硝苯地平控释片与普通制剂治疗原发性高血压的疗效比较
作者：吴 琼王钟林
单位：吴琼：湖南医科大学附属湘雅医院(长沙 410008)；王钟林： 湖南医科大学附属第二医院(长沙 410011)
关键词：高血压；药物疗法；硝苯地平
湖南医学/990415
二氢吡啶类药物是钙拮抗剂中的重要类型，硝苯地平普通制剂心痛定具有吸收快、代谢快、降压作用强烈而短暂的特点；长效制剂拜新同采用推-拉渗透泵工艺，可使药物的有效血药浓度恒定16 h以上，保持较稳定的血药浓度[1]。本研究通过观测服药前后偶测血压和动态血压的变化，探讨拜新同和心痛定的降压谷峰比(T/P)值及其对心率的影响。
1 对象与方法
1.1 对象 本院门诊确诊为原发性高血压患者30人，男女各半 ，平均年龄58.3±2.8(18～70)岁，其坐位舒张压95～114 mmHg，按WHO分组属轻至中度高血 压。全部患者于服药前作心电图、胸部X线片及肝肾功能检查，均不伴严重靶器官损害，排 除近6个月内新发生过心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭以及肝肾功能损害。
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1.2 分组及给药方法 给药前停用一切影响血压的药物5个半衰期以上。全 部受试者均先服安慰剂每日一片，连续2周。2周末血压仍符合入选标准者随机分入拜新同(A)组和心痛定(B)组。A组每日上午8：00服拜新同30 mg一次，一周后血压下降未达到有效标准者 增至60 mg一次，继续3周；B组每日上午8：00，12：00，下午20：00各服心痛定10 mg， 一周后血压下降未达到有效标准者增至20 mg一次，继续3周。试验期间不用其它影响 血压的药物。两组的性别、年龄、高血压分期、心率基础值差异及治疗前的收缩压和舒 张压差异均无显著性(P> 0.05)。
1.3 观测指标与方法 受试者于第1，4周末服药前偶测血压及心率，于给予安慰剂末期和第4周末行24 h动态血压、心率监测(ABPM)(机型MDEL941，美国产)，上午8：00开始，日间(6：30～22：30)每30 min，夜间(22：30～6：30)每60 min测血压及心率一次。拜新同组 载机后即服药一片，至第2天取机前不再服药；心痛定组载机后即服药一片，并于当日12：00，20：00各服药一次，至第2天取机前不再服药。要求患者在测压时停止活动，并保持肘部处于静止状态，作好ABPM日记，尽量保持二次ABPM条件一致。
, 百拇医药
观测指标：偶测收缩压及舒张压；24 h日间及夜间收缩压和舒张压均值，心率均值；血压负荷(以所测血压值中日间≥140/90 mmHg，夜间≥120/80 mmHg者总测数的百分数计算)；降压效应谷峰比值(T/P值)，将服药后血压减去相应时间的服安慰剂后的血压下降值，计算每小时血压平均下降值，将最大下降值与它前后各1 h血压下降值平均后所得值为峰效应 值(P值)；取下次服药前3 h(此时的血药浓度最低)血压平均下降值为谷效应值(T值)，T /P值以百分率表示。
1.4 疗效判断 降压疗效依据卫生部《药物临床研究指导原则》规定进行评价。①显效：舒张压下降≥10 m mHg，并降至正常或下降≥20 mmHg以上；②有效：舒张压下降虽未达到10 mmHg，但降至正 常，或下降10～19 mmHg；③无效：未达到以上两项标准。
1.5 数据处理 组间、组内各数据采用t检验法，有效率以确切概率法进行统计学处理。
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2 结果
2.1 偶测血压的变化
2.1.1 降压有效率 服药1周后A组4例无效，故第2周起增至60 mg每日一次。第4周末 全组中显效9例(60%)，有效6例(40%)，总有效率达100%。B组第1周后有7人由于无效而加量 ， 4周后，显效与有效者分别为3例(20%)和7例(47%)，总有效率为67%，A组疗效显著高于B组(P<0.05)
2.2.2 血压下降程度 两组服药4周后，收缩压、舒张压均明显下降(P<0.05)。两组相比 ，A组收缩压下降较B组为明显(P<0.05)。但舒张压两组间差异无显著性(P>0.05) 。见表1。
表1 两组治疗前后偶测血压变化(mmHg,n=15)
组别
, 百拇医药
时相
收缩压
舒张压
A
治疗前
154.2±7.2
96.4±8.3
治疗后
136.1±8.3
86.1±9.0
B
治疗前
152.7±7.4
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95.4± 7.4
治疗后
141.3±7.5
88.8±8.3
2.3动态血压的变化
2.3.1 血压负荷 A组服药后日夜收缩压、舒张压负荷均较服药前有所下降(P<0.01) ；B组日夜收缩压负荷均下降(P<0.05)，而舒张压负荷在夜间不降低(P>0.05)。组间比较 ，A组日间收缩压及夜间收缩压、舒张压负荷下降幅度均显著高于B组(P<0.05)。
2.3.2 动态血压降低值及心率变化 两组病人服药4周后，24 h及日间、夜间血压均值与用药前比均有显著下降(P<0.05)；组间比可见A组24 h及日间收缩压、夜间舒张压比 B组下降更为显著(P<0.05)。服药后，两组24 h及日间心率均较前增加(P<0.05) ；组间比，B组较A组增加更明显，见表2。
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表2 两组治疗前后动态血压降低值和心率增加值比较(
±s)
组别
时相
收缩压(mmHg)
舒张压
心率(次/min)
A组
24 h
18.0±8.3
9.8±6.8
5.2±2.0
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日间
17.3±9.8
9.0±6.0
5.7±1.4
夜间
18.8±1 0.5
13.5±3.8
1.7±1.2
B组
24 h
9.0±7.5
8.3± 6.0
, http://www.100md.com 9.0±1.8
日间
8.3±9.0
7.5±5.3
11.0±1.5
夜间
9.0±9.0
6.0±4.5
2.5±1.6
组间 比较P<0.05
2.3.3 降压效应T/P值 A组SBP，DBP的T/P值分别为82.2%，88.4%，B组SPB，DBP的T/P值分 别为31.4%，33.3%，均显著低于A组(P<0.05)。
, 百拇医药
2.1 不良反应〖HT〗 两组均无严重不良反应。无一例因不良反应停药。A组2例于 增量时出现头 昏，B组7例于服药后出现头昏、2例出现心悸。踝部水肿的发生率A，B组分别为20%和30% 。
3 讨论
近年，对钙离子拮抗剂治疗高血压有争议。有作者认为，用钙拮抗剂降压 后发生心肌梗死的相对危险性较利尿剂、β受体阻滞剂、转换酶抑制剂(ACEI)大[2]。而另一些作者则强调用长效的钙拮抗剂治疗能平稳降压、减少交感神经系统活性的波动，故长效钙拮剂不会增加心梗的发病率[3]。本资料表明：拜新同降压有效率明显高于心痛定。拜新同组收缩压下降显著高于心痛定组，舒张压下降幅度虽也大于后者，但两组差异无显著性， 说明在等剂量下，拜新同较心痛定降低血压更明显，且对收缩压尤为显著。另一方面，由于拜新同一日只需服用一次，增加了病人依从性，故可减少因漏服而使血压得不到控制的危险性。
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过高的血压负荷是靶器官损害的主要因素之一[5]。动态血压监测结果表明 ，拜新同与心痛定均可降低血压负荷。但两者相比，前者对全天收缩压和夜间舒张压的负荷降低更多(P<0.05)，这意味着拜新同降压平稳而持久，少有血压波动，能在更大程度上降低 血压负荷，对靶器官具有保护作用。
血压和其它一些生理参数一样，并非固定不变，而是具有波动性的。一般说来，血压在凌晨 2～3时处于最低谷，以后呈上升趋势，晨起迅速上升，上午8～9时达第一高峰。白天基本上处于较高水平，下午17～18时可略高，为第二高峰。因此动态血压曲线呈两峰一谷，夜间血压(主要是收缩压)均值与白天血压均值之比下降大于10%或大于10 mmHg者，为夜间血压下降成“杓型者”(Dipper)，反之则为“非杓型者”(Non-Dipper)。杓型者夜间较低的血压负荷有利于靶器官的保护。有报道高血压患者昼夜节律消失，夜间血压过高者，左心室肥厚检出率高。这也说明夜间较低的血压对靶器官有保护作用[6～8]。
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观察两组降压作用，可见拜新同24 h内稳定降压，维持正常的血压波动，有利于靶器官的保护。而心痛定降压波动大，夜间血压下降小，不利于靶器官的保护。美国食品药品管理局 (FDA)规定：T/P比值是测量药物降压作用的一项指标。T/P值高，降压平稳；T/P值低，则降压波动大[6，7]。一般认为，此值>70%，提示在整个剂量间歇期产生持久的降压效果。本研究结果显示：拜新同的T/P值显著高于心痛定组，也就是说降压的稳定性高于心痛定。
本研究可见，拜新同和心痛定均使24 h、白天心率加快，且心痛定组心率加快明显高于拜新 同组。心率加快是血压下降而反射性兴奋交感神经系统及儿茶酚胺分泌增多引起，而交感兴奋与冠心病发病率增加有关。在1995年钙拮抗剂的争议中，Epstein M等[3]人特别强调了这一点。这也是长效比短效钙拮抗剂优越之处。
参考文献
1 Swanson DR,Barclay BL,Wong PSL,et al.Nifedipine gastroint estinal therapeutic
, 百拇医药
system.Am J Med,1987,83(supp16B):3～9
2 Feberg CD,Psaty BM.Should dihydropyridines be used as first l ine drug in th e
treatment of hypertension?Arch Intern Med,1995,155(20):2157～2161
3 Epstein M.Calcium antagonists should continue to be used for first lin e treatment
of hypertension.Arch Intern Med,1995,155(20):2150～2156
, 百拇医药 4 纪宝华.动态血压监测在临床上的运用.中华内科杂志，1995，34(5)：294～295
5 White WB,Dey HM,Schulman P.Assessment of the daily blood pres sure load as a
determinant of cardiac function in patients with mild to moderate hypertention.Am
Heart J,1989,118:782～795
6 Pickering TG.The clinical significance of diurnal blood press ure variation:
dippers and nondippers.Circulation,1990,81:700～702
7 诸骏仁.降压谷峰值比率及对药物评价的作用.中华心血管杂志，1994，22(5)：324～325
8 Mancia.G.Ambulatory blood pressure monitoring.Drugs,1992, 44(suppl):17～22
19990108 收稿, 百拇医药
单位：吴琼：湖南医科大学附属湘雅医院(长沙 410008)；王钟林： 湖南医科大学附属第二医院(长沙 410011)
关键词：高血压；药物疗法；硝苯地平
湖南医学/990415
二氢吡啶类药物是钙拮抗剂中的重要类型，硝苯地平普通制剂心痛定具有吸收快、代谢快、降压作用强烈而短暂的特点；长效制剂拜新同采用推-拉渗透泵工艺，可使药物的有效血药浓度恒定16 h以上，保持较稳定的血药浓度[1]。本研究通过观测服药前后偶测血压和动态血压的变化，探讨拜新同和心痛定的降压谷峰比(T/P)值及其对心率的影响。
1 对象与方法
1.1 对象 本院门诊确诊为原发性高血压患者30人，男女各半 ，平均年龄58.3±2.8(18～70)岁，其坐位舒张压95～114 mmHg，按WHO分组属轻至中度高血 压。全部患者于服药前作心电图、胸部X线片及肝肾功能检查，均不伴严重靶器官损害，排 除近6个月内新发生过心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭以及肝肾功能损害。
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1.2 分组及给药方法 给药前停用一切影响血压的药物5个半衰期以上。全 部受试者均先服安慰剂每日一片，连续2周。2周末血压仍符合入选标准者随机分入拜新同(A)组和心痛定(B)组。A组每日上午8：00服拜新同30 mg一次，一周后血压下降未达到有效标准者 增至60 mg一次，继续3周；B组每日上午8：00，12：00，下午20：00各服心痛定10 mg， 一周后血压下降未达到有效标准者增至20 mg一次，继续3周。试验期间不用其它影响 血压的药物。两组的性别、年龄、高血压分期、心率基础值差异及治疗前的收缩压和舒 张压差异均无显著性(P> 0.05)。
1.3 观测指标与方法 受试者于第1，4周末服药前偶测血压及心率，于给予安慰剂末期和第4周末行24 h动态血压、心率监测(ABPM)(机型MDEL941，美国产)，上午8：00开始，日间(6：30～22：30)每30 min，夜间(22：30～6：30)每60 min测血压及心率一次。拜新同组 载机后即服药一片，至第2天取机前不再服药；心痛定组载机后即服药一片，并于当日12：00，20：00各服药一次，至第2天取机前不再服药。要求患者在测压时停止活动，并保持肘部处于静止状态，作好ABPM日记，尽量保持二次ABPM条件一致。
, 百拇医药
观测指标：偶测收缩压及舒张压；24 h日间及夜间收缩压和舒张压均值，心率均值；血压负荷(以所测血压值中日间≥140/90 mmHg，夜间≥120/80 mmHg者总测数的百分数计算)；降压效应谷峰比值(T/P值)，将服药后血压减去相应时间的服安慰剂后的血压下降值，计算每小时血压平均下降值，将最大下降值与它前后各1 h血压下降值平均后所得值为峰效应 值(P值)；取下次服药前3 h(此时的血药浓度最低)血压平均下降值为谷效应值(T值)，T /P值以百分率表示。
1.4 疗效判断 降压疗效依据卫生部《药物临床研究指导原则》规定进行评价。①显效：舒张压下降≥10 m mHg，并降至正常或下降≥20 mmHg以上；②有效：舒张压下降虽未达到10 mmHg，但降至正 常，或下降10～19 mmHg；③无效：未达到以上两项标准。
1.5 数据处理 组间、组内各数据采用t检验法，有效率以确切概率法进行统计学处理。
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2 结果
2.1 偶测血压的变化
2.1.1 降压有效率 服药1周后A组4例无效，故第2周起增至60 mg每日一次。第4周末 全组中显效9例(60%)，有效6例(40%)，总有效率达100%。B组第1周后有7人由于无效而加量 ， 4周后，显效与有效者分别为3例(20%)和7例(47%)，总有效率为67%，A组疗效显著高于B组(P<0.05)
2.2.2 血压下降程度 两组服药4周后，收缩压、舒张压均明显下降(P<0.05)。两组相比 ，A组收缩压下降较B组为明显(P<0.05)。但舒张压两组间差异无显著性(P>0.05) 。见表1。
表1 两组治疗前后偶测血压变化(mmHg,n=15)
组别
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时相
收缩压
舒张压
A
治疗前
154.2±7.2
96.4±8.3
治疗后
136.1±8.3
86.1±9.0
B
治疗前
152.7±7.4
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95.4± 7.4
治疗后
141.3±7.5
88.8±8.3
2.3动态血压的变化
2.3.1 血压负荷 A组服药后日夜收缩压、舒张压负荷均较服药前有所下降(P<0.01) ；B组日夜收缩压负荷均下降(P<0.05)，而舒张压负荷在夜间不降低(P>0.05)。组间比较 ，A组日间收缩压及夜间收缩压、舒张压负荷下降幅度均显著高于B组(P<0.05)。
2.3.2 动态血压降低值及心率变化 两组病人服药4周后，24 h及日间、夜间血压均值与用药前比均有显著下降(P<0.05)；组间比可见A组24 h及日间收缩压、夜间舒张压比 B组下降更为显著(P<0.05)。服药后，两组24 h及日间心率均较前增加(P<0.05) ；组间比，B组较A组增加更明显，见表2。
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表2 两组治疗前后动态血压降低值和心率增加值比较(
±s)组别
时相
收缩压(mmHg)
舒张压
心率(次/min)
A组
24 h
18.0±8.3
9.8±6.8
5.2±2.0
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日间
17.3±9.8
9.0±6.0
5.7±1.4
夜间
18.8±1 0.5
13.5±3.8
1.7±1.2
B组
24 h
9.0±7.5
8.3± 6.0
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日间
8.3±9.0
7.5±5.3
11.0±1.5
夜间
9.0±9.0
6.0±4.5
2.5±1.6
组间 比较P<0.05
2.3.3 降压效应T/P值 A组SBP，DBP的T/P值分别为82.2%，88.4%，B组SPB，DBP的T/P值分 别为31.4%，33.3%，均显著低于A组(P<0.05)。
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2.1 不良反应〖HT〗 两组均无严重不良反应。无一例因不良反应停药。A组2例于 增量时出现头 昏，B组7例于服药后出现头昏、2例出现心悸。踝部水肿的发生率A，B组分别为20%和30% 。
3 讨论
近年，对钙离子拮抗剂治疗高血压有争议。有作者认为，用钙拮抗剂降压 后发生心肌梗死的相对危险性较利尿剂、β受体阻滞剂、转换酶抑制剂(ACEI)大[2]。而另一些作者则强调用长效的钙拮抗剂治疗能平稳降压、减少交感神经系统活性的波动，故长效钙拮剂不会增加心梗的发病率[3]。本资料表明：拜新同降压有效率明显高于心痛定。拜新同组收缩压下降显著高于心痛定组，舒张压下降幅度虽也大于后者，但两组差异无显著性， 说明在等剂量下，拜新同较心痛定降低血压更明显，且对收缩压尤为显著。另一方面，由于拜新同一日只需服用一次，增加了病人依从性，故可减少因漏服而使血压得不到控制的危险性。
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过高的血压负荷是靶器官损害的主要因素之一[5]。动态血压监测结果表明 ，拜新同与心痛定均可降低血压负荷。但两者相比，前者对全天收缩压和夜间舒张压的负荷降低更多(P<0.05)，这意味着拜新同降压平稳而持久，少有血压波动，能在更大程度上降低 血压负荷，对靶器官具有保护作用。
血压和其它一些生理参数一样，并非固定不变，而是具有波动性的。一般说来，血压在凌晨 2～3时处于最低谷，以后呈上升趋势，晨起迅速上升，上午8～9时达第一高峰。白天基本上处于较高水平，下午17～18时可略高，为第二高峰。因此动态血压曲线呈两峰一谷，夜间血压(主要是收缩压)均值与白天血压均值之比下降大于10%或大于10 mmHg者，为夜间血压下降成“杓型者”(Dipper)，反之则为“非杓型者”(Non-Dipper)。杓型者夜间较低的血压负荷有利于靶器官的保护。有报道高血压患者昼夜节律消失，夜间血压过高者，左心室肥厚检出率高。这也说明夜间较低的血压对靶器官有保护作用[6～8]。
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观察两组降压作用，可见拜新同24 h内稳定降压，维持正常的血压波动，有利于靶器官的保护。而心痛定降压波动大，夜间血压下降小，不利于靶器官的保护。美国食品药品管理局 (FDA)规定：T/P比值是测量药物降压作用的一项指标。T/P值高，降压平稳；T/P值低，则降压波动大[6，7]。一般认为，此值>70%，提示在整个剂量间歇期产生持久的降压效果。本研究结果显示：拜新同的T/P值显著高于心痛定组，也就是说降压的稳定性高于心痛定。
本研究可见，拜新同和心痛定均使24 h、白天心率加快，且心痛定组心率加快明显高于拜新 同组。心率加快是血压下降而反射性兴奋交感神经系统及儿茶酚胺分泌增多引起，而交感兴奋与冠心病发病率增加有关。在1995年钙拮抗剂的争议中，Epstein M等[3]人特别强调了这一点。这也是长效比短效钙拮抗剂优越之处。
参考文献
1 Swanson DR,Barclay BL,Wong PSL,et al.Nifedipine gastroint estinal therapeutic
, 百拇医药
system.Am J Med,1987,83(supp16B):3～9
2 Feberg CD,Psaty BM.Should dihydropyridines be used as first l ine drug in th e
treatment of hypertension?Arch Intern Med,1995,155(20):2157～2161
3 Epstein M.Calcium antagonists should continue to be used for first lin e treatment
of hypertension.Arch Intern Med,1995,155(20):2150～2156
, 百拇医药 4 纪宝华.动态血压监测在临床上的运用.中华内科杂志，1995，34(5)：294～295
5 White WB,Dey HM,Schulman P.Assessment of the daily blood pres sure load as a
determinant of cardiac function in patients with mild to moderate hypertention.Am
Heart J,1989,118:782～795
6 Pickering TG.The clinical significance of diurnal blood press ure variation:
dippers and nondippers.Circulation,1990,81:700～702
7 诸骏仁.降压谷峰值比率及对药物评价的作用.中华心血管杂志，1994，22(5)：324～325
8 Mancia.G.Ambulatory blood pressure monitoring.Drugs,1992, 44(suppl):17～22
19990108 收稿, 百拇医药