抗癌药物白蛋白微球的研究进展
作者：张志清 杨秀岭 樊德厚 崔晓红 周树军
单位：张志清 杨秀岭 樊德厚 崔晓红 (河北医科大学第二医院药剂科 石家庄050000)；周树军 (河北省玉田县医院药剂科)
关键词：抗癌药；白蛋白微球
为提高抗癌药物对癌细胞或组织的靶向性 为提高抗癌药物对癌细胞或组织的靶向性，增强疗效，降低其全身毒副作用，以不同材料作载体的抗癌药物微球相继研制成功：不可生物降解的乙基纤维素微球，可生物降解的白蛋白微球、淀粉微球、明胶微球、聚乳酸微球，以及近年来问世的磁性微球、毫微球等。白蛋白微球以其良好的生物相容性和可降解性被广泛用于抗癌药靶向给药系统。
白蛋白微球最初用于动物及人的肺部扫描和循环系统研究，自1974年首次作为抗癌药物载体以来，相继用作诊断试剂及靶向给药、化学栓塞治疗的载体。
, 百拇医药
1 抗癌药物动脉栓塞白蛋白微球
肿瘤动脉栓塞疗法是将抗癌药物制剂选择性注入支配癌组织的微动脉内，使微动脉发生机械性栓塞，以阻断癌细胞增殖所需营养来源，并定向释出药物，杀伤癌细胞。动脉栓塞制剂要求具有一定机械强度和理化稳定性，具有缓释性，释出药物能在靶区维持治疗浓度，且具有良好的生物相容性，较长时间滞留于栓塞部位无抗原性和毒副反应等。
1.1 肝动脉栓塞白蛋白微球
肝动脉栓塞疗法是目前治疗无法手术的中晚期肝癌的有效方法。钟延强等[1，2]选用乳化热固化法制备顺铂白蛋白微球：将牛血清白蛋白溶于0.15mol.L-1NaCl溶液中，匀速加至恒速搅拌的棉子油中乳化一定时间，迅速加热至105℃固化，冷却至室温，分离，乙醚洗涤即得白色流动性微球。微球平均粒径148.46μm，药物含量为51.16%，兔肝动脉栓塞后与对照组相比，铂的分布半衰期延长336%，消除半衰期延长123%，体内最高血药浓度仅为对照组的30%，而肝组织顺铂量显著增加(P<0.01)。肝动脉栓塞后体内药代动力学显示，顺铂能在肝脏部位长时间维持较高的药物浓度，减少肾脏及外周血液中的分布，既降低了药物全身毒性，也可减缓因肾脏蓄积造成的肾损伤。
, 百拇医药
Nishioka等[3]将顺铂白蛋白微球作为化学栓塞剂用于治疗肝癌，动物实验结果与此相同。
何伟等[4]以牛血清白蛋白为载体，制备了含多柔比星的微球，粒径15～100μm，含药量为9.48%，微球释药曲线符合长效制剂特征。犬肝动脉栓塞实验可见肝脏毛细血管前微动脉和小动脉内栓塞物，肝脏呈小片状缺血梗死表现。用于临床，经栓塞治疗的肝癌患者生存期明显延长。
魏树礼等[5]用乳化热固化法制备的丝裂霉素白蛋白微球，平均粒径为65±6.9μm，含药量为4.74%±0.79%，包封率为66.12%±10.74%。微球体外释药符合一级过程，12h内释放药物84.0%，药物体内栓塞实验提示，微球对兔肾末稍微动脉有较好的栓塞作用，对犬肝动脉栓塞造影结果，栓塞后肝动脉分支减少，动脉期延长。
1988年首次在国内用于临床，对19例肝癌患者实施选择性肝动脉插管术，注入丝裂霉素白蛋白微球200～800mg(相当于10～40mg丝裂霉素)，随访16例，其中6例肝癌缩小50%以上，7例缩小25%～50%，患者一般状况改善。
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1.2 肾动脉栓塞白蛋白微球
Kerr等[6]研究了多柔比星白蛋白微球肾动脉给药后体内分布情况和药代动力学。粒径15～20μm的微球以99mTC标记后肾动脉给药，与注射丝裂霉素溶液相比，注射微球后血峰浓度从135ng.ml-1降至16ng.ml-1，组织学研究显示：微球主要分布在肾内毛细血管和小动脉血管，证明多柔比星白蛋白微球降低了抗癌药物的全身毒性，保持肾内药物浓度。
1.3 颈外动脉栓塞白蛋白微球
头颈部肿瘤的发病率占全身恶性肿瘤发病率的19.9%，颈外动脉栓塞用白蛋白微球，经颈外动脉插管灌注后，既可在肿瘤局部释放药物，又可阻断肿瘤的血液供应，起到局部治疗和阻断的双重作用。已有颈外动脉栓塞用顺铂和氟尿嘧啶白蛋白微球的报道。
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程宇慧等[7]采用Zolle等的制备方法制得的氟尿嘧啶白蛋白微球，呈圆球体，质地紧密，平均粒径54.0μm，药物含量11.2%，包封率86.0%。药物体外释放符合Higuchi方程。以pH7.4的磷酸缓冲液作释放介质，微球释药2周后球形完好未变，预示血管内能较长时间起栓塞作用。家兔颈外动脉插管注入氟尿嘧啶微球混悬液，可见颈外动脉分支组织中药物浓度大大提高，血液循环中药物浓度降低。作者认为：头颈部肿瘤的血液供应主要来自颈外动脉，颈外动脉的末端分支动脉的管径为50～60μm，将药物作为粒径50～60μm的微球，既可切断肿瘤的血液供应，又能在肿瘤局部释放和维持较高的药物浓度。
2 抗癌药物靶向白蛋白微球
抗癌药物靶向给药系统是继动脉栓塞白蛋白制剂后的又一研究热点。动脉栓塞疗法是将微球直接注入病灶部位的小动脉，将其栓塞，以阻断肿瘤细胞的营养供给，因此，动脉栓塞白蛋白微球的粒径必须与病灶部位微动脉管径相符，一般为50～250μm[8]，并且微球要具有一定的机械强度和理化稳定性。而靶向给药系统是将药物通过局部或全身血液循环浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞，因而要求微球定位蓄积、控制释药。白蛋白微球的靶向部位主要取决于粒径大小，还受微球表面荷电情况、表面亲和力、蛋白及药物浓度等因素的影响。
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2.1 肺靶向白蛋白微球
用于肺部疾患的治疗，各种肺靶向制剂已受到广泛关注。肺癌是当今主要恶性肿瘤之一，发病率高且在急剧上升，严重威胁人类健康和生命。将抗癌药物制成肺靶向白蛋白微球，可大大提高肺癌的治疗效果。张明等[9]用乳化-化学交联法制备顺铂白蛋白微球：取顺铂适量，加入25%的白蛋白微球1ml研磨后滴加至100ml精制菜油中，以600r.min-1的速度搅拌20min。加入乙醚150ml，甲醛0.2ml，搅拌固化30min，乙醚洗涤微球。微球呈浅黄色，表面圆整，平均粒径为13.13±3.55μm，药物包裹率为21.62%，释药符合双相动力学方程。以125I标注的微球配成2.5mg.ml-1，小鼠尾静脉注射0.2ml，通过γ-计数器测定其放射性，检测不同组织微球分布：微球大部分分布至肺，注射后15min肺中药量达注入量的97.52%，血液和其它组织器官中的量很少。
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白蛋白微球在体内的分布很大程度上取决于微球的形态学特征。静注直径为7～15μm的微球，首先被遇到的毛细血管床捕获，因此具有此结构的肺部就成为该微球的靶向部位[10]。微球的表面性质即表面所带电荷及表面亲和力也影响微球的分布[11]，微球表面荷负电较易到肝脏，荷正电易到肺部，疏水性粒子易沉积在肺部[12]。
2.2 肝靶向白蛋白微球
抗癌药物肝靶向白蛋白微球的研究因其技术要求高、涉及面广，尚处于实验摸索阶段。微球的靶向原理是基于微球的大小和给药途径不同，与机体的物理和生物物理作用不同。已知肝脏大量存在的网状内皮细胞能对血液循环中0.1～2μm的颗粒产生内吞和融合作用。若通过药剂学的技术和手段将白蛋白荷载抗癌药物制成0.1～2μm大小的微球，iv后就能大部分浓集在肝脏，荷载药物释放而起效。
程宇慧等[13]用均匀设计方法和计算机技术筛选了乳化化学交联法制备白蛋白微球的6个因素12个水平，优化出最佳制备工艺，制备了平均粒径0.41～0.47μm的白蛋白微球，以125I标注后作动物体内研究：小鼠尾静脉iv2.5mg.ml-1的125I白蛋白微球0.2ml，定期取脾、肝、胃、肾、心、肺、甲状腺和脑及血样，测各组织器官中微球占总注入量的百分比。结果显示：微球大部分浓集肝脏，iv后15min约占注入量的68%，肺部占12.63%，其它组织器官中和血中很少。随着时间延长，肝中微球量降低，24h仍有20%聚留肝脏。
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Nishioka等[14]将顺铂白蛋白微球注入犬体内，测得血液中顺铂浓度比注射顺铂注射液后要低，而在肝浓集形成局部高浓度，从而降低了顺铂的全身毒副作用。张志荣等[15]用乳化-热固化法制备的肝靶向米托蒽醌白蛋白微球，平均表面径1.24μm，有效载药量为1.503%±0.127%，包封率92.82%±4.60%，体外释药符合双相动力学规律。小鼠尾iv该微球混悬液及米托蒽醌注射液后，20min计算各脏器中药量占总给药量百分比为：微球组有77.6%±1.38%集中于肝，而对照组有85.14%±2.72%分布在血液中，只有2.82%±0.43%分布到肝脏。
白蛋白微球作为抗癌药物载体，其体内分布和作用主要取决于微球粒径的大小。在白蛋白微球制备过程中，影响微球粒径及粒度分布的因素主要有：药物浓度、白蛋白浓度、表面活性剂浓度、乳化超声功率、载体固化程度等[16]。选择合适的制备条件，可望制得符合要求的抗癌药物白蛋白微球，用于动脉栓塞及靶向给药系统。
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参考文献
1 钟延强，蒋雪涛，孙其荣，等.肝动脉栓塞用顺铂白蛋白微球的研究.药学学报，1995，30(7)：543
2 徐风华，蒋雪涛，钟延强.顺铂白蛋白微球家兔肝动栓塞后体内药物动力学.中国药学杂志，1995，30(3)：144
3 Nishioka Y,Kyotani S,Okamura M， et al. A study of embolizing materials for chemo-embolization therapy of hepatocellular carcinoma: effects of chitin concentration on cis-diamminedichlororoplatinum(Ⅱ) albumin microspheres properties and antitumor effect in VX2 hepatocellular carcinoma model rabbits. Biol Pharm Bull,1993,16(11):1136
, http://www.100md.com
4 何伟，张翊，苏民栋，等.阿霉素白蛋白微球的研制.中国药学杂志，1992，27(11)：656
5 魏树礼，李志芳，高智慧，等.丝裂霉素C白蛋白微球的研究.北京医科大学学报，1990，22(3)：201
6 Kerr DJ,Willmott N,Mckillop JH,et al. Target organ disposition and plasma pharmacokinetics of doxorobicin incorporated into albumin microspheres after intrarenal arterial administration.Cancer 1998,62(5):878
7 程宇慧，廖工铁，侯世祥，等.颈外动脉栓塞化疗用氟脲嘧啶白蛋白微球的研制.中国药学杂志，1993，28(8)：479
, http://www.100md.com
8 Fojjmoto S,Miyazaki M,Endoh F,et al. Biodegradable mitomycin C microspheres given intra-arterially for inoperable hepatic cancer. Cancer,1985,56(15):2404
9 张明，侯世祥，龚涛，等.肺靶向顺铂白蛋白微球的研究.药学学报， 1994， 29(5)：380
10 Gupta PK,Hung CT.Albumin microspheres:I.Physical chemical characteristics. J Microencapsul, 1989,4:427
11 Tabata Y,Ikada Y.Effect of surface wettability of microspheres on phagocytosis. J Colloid Interface Sci,1989,127:132
, 百拇医药
12 Illum L,Davis SS.The targeting of drugs parenterally by use of microspheres. J Parenter Sci Technol, 1986,36:242
13 程宇慧，廖工铁，侯世祥，等.白蛋白微球作为肝靶向给药载体的研究. 药学学报， 1993，28(1)：68
14 Nishioka Y,Kyotani S,Okamura M, et al. Preparation and evaluation of albumin microspheres and microcapsules containing cisplatin. Chem Pharm Bull Tokyo, 1989,37(5):1399
15 张志荣，钱文景. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究. 药学学报， 1997， 32(1)：72
16 钟延强，蒋雪涛，孙其荣.白蛋白微球制剂. 药学实践杂志， 1995， 13(4)：208
(1999-02-08收稿 1999-05-18修回), http://www.100md.com
单位：张志清 杨秀岭 樊德厚 崔晓红 (河北医科大学第二医院药剂科 石家庄050000)；周树军 (河北省玉田县医院药剂科)
关键词：抗癌药；白蛋白微球
为提高抗癌药物对癌细胞或组织的靶向性 为提高抗癌药物对癌细胞或组织的靶向性，增强疗效，降低其全身毒副作用，以不同材料作载体的抗癌药物微球相继研制成功：不可生物降解的乙基纤维素微球，可生物降解的白蛋白微球、淀粉微球、明胶微球、聚乳酸微球，以及近年来问世的磁性微球、毫微球等。白蛋白微球以其良好的生物相容性和可降解性被广泛用于抗癌药靶向给药系统。
白蛋白微球最初用于动物及人的肺部扫描和循环系统研究，自1974年首次作为抗癌药物载体以来，相继用作诊断试剂及靶向给药、化学栓塞治疗的载体。
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1 抗癌药物动脉栓塞白蛋白微球
肿瘤动脉栓塞疗法是将抗癌药物制剂选择性注入支配癌组织的微动脉内，使微动脉发生机械性栓塞，以阻断癌细胞增殖所需营养来源，并定向释出药物，杀伤癌细胞。动脉栓塞制剂要求具有一定机械强度和理化稳定性，具有缓释性，释出药物能在靶区维持治疗浓度，且具有良好的生物相容性，较长时间滞留于栓塞部位无抗原性和毒副反应等。
1.1 肝动脉栓塞白蛋白微球
肝动脉栓塞疗法是目前治疗无法手术的中晚期肝癌的有效方法。钟延强等[1，2]选用乳化热固化法制备顺铂白蛋白微球：将牛血清白蛋白溶于0.15mol.L-1NaCl溶液中，匀速加至恒速搅拌的棉子油中乳化一定时间，迅速加热至105℃固化，冷却至室温，分离，乙醚洗涤即得白色流动性微球。微球平均粒径148.46μm，药物含量为51.16%，兔肝动脉栓塞后与对照组相比，铂的分布半衰期延长336%，消除半衰期延长123%，体内最高血药浓度仅为对照组的30%，而肝组织顺铂量显著增加(P<0.01)。肝动脉栓塞后体内药代动力学显示，顺铂能在肝脏部位长时间维持较高的药物浓度，减少肾脏及外周血液中的分布，既降低了药物全身毒性，也可减缓因肾脏蓄积造成的肾损伤。
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Nishioka等[3]将顺铂白蛋白微球作为化学栓塞剂用于治疗肝癌，动物实验结果与此相同。
何伟等[4]以牛血清白蛋白为载体，制备了含多柔比星的微球，粒径15～100μm，含药量为9.48%，微球释药曲线符合长效制剂特征。犬肝动脉栓塞实验可见肝脏毛细血管前微动脉和小动脉内栓塞物，肝脏呈小片状缺血梗死表现。用于临床，经栓塞治疗的肝癌患者生存期明显延长。
魏树礼等[5]用乳化热固化法制备的丝裂霉素白蛋白微球，平均粒径为65±6.9μm，含药量为4.74%±0.79%，包封率为66.12%±10.74%。微球体外释药符合一级过程，12h内释放药物84.0%，药物体内栓塞实验提示，微球对兔肾末稍微动脉有较好的栓塞作用，对犬肝动脉栓塞造影结果，栓塞后肝动脉分支减少，动脉期延长。
1988年首次在国内用于临床，对19例肝癌患者实施选择性肝动脉插管术，注入丝裂霉素白蛋白微球200～800mg(相当于10～40mg丝裂霉素)，随访16例，其中6例肝癌缩小50%以上，7例缩小25%～50%，患者一般状况改善。
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1.2 肾动脉栓塞白蛋白微球
Kerr等[6]研究了多柔比星白蛋白微球肾动脉给药后体内分布情况和药代动力学。粒径15～20μm的微球以99mTC标记后肾动脉给药，与注射丝裂霉素溶液相比，注射微球后血峰浓度从135ng.ml-1降至16ng.ml-1，组织学研究显示：微球主要分布在肾内毛细血管和小动脉血管，证明多柔比星白蛋白微球降低了抗癌药物的全身毒性，保持肾内药物浓度。
1.3 颈外动脉栓塞白蛋白微球
头颈部肿瘤的发病率占全身恶性肿瘤发病率的19.9%，颈外动脉栓塞用白蛋白微球，经颈外动脉插管灌注后，既可在肿瘤局部释放药物，又可阻断肿瘤的血液供应，起到局部治疗和阻断的双重作用。已有颈外动脉栓塞用顺铂和氟尿嘧啶白蛋白微球的报道。
, http://www.100md.com
程宇慧等[7]采用Zolle等的制备方法制得的氟尿嘧啶白蛋白微球，呈圆球体，质地紧密，平均粒径54.0μm，药物含量11.2%，包封率86.0%。药物体外释放符合Higuchi方程。以pH7.4的磷酸缓冲液作释放介质，微球释药2周后球形完好未变，预示血管内能较长时间起栓塞作用。家兔颈外动脉插管注入氟尿嘧啶微球混悬液，可见颈外动脉分支组织中药物浓度大大提高，血液循环中药物浓度降低。作者认为：头颈部肿瘤的血液供应主要来自颈外动脉，颈外动脉的末端分支动脉的管径为50～60μm，将药物作为粒径50～60μm的微球，既可切断肿瘤的血液供应，又能在肿瘤局部释放和维持较高的药物浓度。
2 抗癌药物靶向白蛋白微球
抗癌药物靶向给药系统是继动脉栓塞白蛋白制剂后的又一研究热点。动脉栓塞疗法是将微球直接注入病灶部位的小动脉，将其栓塞，以阻断肿瘤细胞的营养供给，因此，动脉栓塞白蛋白微球的粒径必须与病灶部位微动脉管径相符，一般为50～250μm[8]，并且微球要具有一定的机械强度和理化稳定性。而靶向给药系统是将药物通过局部或全身血液循环浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞，因而要求微球定位蓄积、控制释药。白蛋白微球的靶向部位主要取决于粒径大小，还受微球表面荷电情况、表面亲和力、蛋白及药物浓度等因素的影响。
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2.1 肺靶向白蛋白微球
用于肺部疾患的治疗，各种肺靶向制剂已受到广泛关注。肺癌是当今主要恶性肿瘤之一，发病率高且在急剧上升，严重威胁人类健康和生命。将抗癌药物制成肺靶向白蛋白微球，可大大提高肺癌的治疗效果。张明等[9]用乳化-化学交联法制备顺铂白蛋白微球：取顺铂适量，加入25%的白蛋白微球1ml研磨后滴加至100ml精制菜油中，以600r.min-1的速度搅拌20min。加入乙醚150ml，甲醛0.2ml，搅拌固化30min，乙醚洗涤微球。微球呈浅黄色，表面圆整，平均粒径为13.13±3.55μm，药物包裹率为21.62%，释药符合双相动力学方程。以125I标注的微球配成2.5mg.ml-1，小鼠尾静脉注射0.2ml，通过γ-计数器测定其放射性，检测不同组织微球分布：微球大部分分布至肺，注射后15min肺中药量达注入量的97.52%，血液和其它组织器官中的量很少。
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白蛋白微球在体内的分布很大程度上取决于微球的形态学特征。静注直径为7～15μm的微球，首先被遇到的毛细血管床捕获，因此具有此结构的肺部就成为该微球的靶向部位[10]。微球的表面性质即表面所带电荷及表面亲和力也影响微球的分布[11]，微球表面荷负电较易到肝脏，荷正电易到肺部，疏水性粒子易沉积在肺部[12]。
2.2 肝靶向白蛋白微球
抗癌药物肝靶向白蛋白微球的研究因其技术要求高、涉及面广，尚处于实验摸索阶段。微球的靶向原理是基于微球的大小和给药途径不同，与机体的物理和生物物理作用不同。已知肝脏大量存在的网状内皮细胞能对血液循环中0.1～2μm的颗粒产生内吞和融合作用。若通过药剂学的技术和手段将白蛋白荷载抗癌药物制成0.1～2μm大小的微球，iv后就能大部分浓集在肝脏，荷载药物释放而起效。
程宇慧等[13]用均匀设计方法和计算机技术筛选了乳化化学交联法制备白蛋白微球的6个因素12个水平，优化出最佳制备工艺，制备了平均粒径0.41～0.47μm的白蛋白微球，以125I标注后作动物体内研究：小鼠尾静脉iv2.5mg.ml-1的125I白蛋白微球0.2ml，定期取脾、肝、胃、肾、心、肺、甲状腺和脑及血样，测各组织器官中微球占总注入量的百分比。结果显示：微球大部分浓集肝脏，iv后15min约占注入量的68%，肺部占12.63%，其它组织器官中和血中很少。随着时间延长，肝中微球量降低，24h仍有20%聚留肝脏。
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Nishioka等[14]将顺铂白蛋白微球注入犬体内，测得血液中顺铂浓度比注射顺铂注射液后要低，而在肝浓集形成局部高浓度，从而降低了顺铂的全身毒副作用。张志荣等[15]用乳化-热固化法制备的肝靶向米托蒽醌白蛋白微球，平均表面径1.24μm，有效载药量为1.503%±0.127%，包封率92.82%±4.60%，体外释药符合双相动力学规律。小鼠尾iv该微球混悬液及米托蒽醌注射液后，20min计算各脏器中药量占总给药量百分比为：微球组有77.6%±1.38%集中于肝，而对照组有85.14%±2.72%分布在血液中，只有2.82%±0.43%分布到肝脏。
白蛋白微球作为抗癌药物载体，其体内分布和作用主要取决于微球粒径的大小。在白蛋白微球制备过程中，影响微球粒径及粒度分布的因素主要有：药物浓度、白蛋白浓度、表面活性剂浓度、乳化超声功率、载体固化程度等[16]。选择合适的制备条件，可望制得符合要求的抗癌药物白蛋白微球，用于动脉栓塞及靶向给药系统。
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参考文献
1 钟延强，蒋雪涛，孙其荣，等.肝动脉栓塞用顺铂白蛋白微球的研究.药学学报，1995，30(7)：543
2 徐风华，蒋雪涛，钟延强.顺铂白蛋白微球家兔肝动栓塞后体内药物动力学.中国药学杂志，1995，30(3)：144
3 Nishioka Y,Kyotani S,Okamura M， et al. A study of embolizing materials for chemo-embolization therapy of hepatocellular carcinoma: effects of chitin concentration on cis-diamminedichlororoplatinum(Ⅱ) albumin microspheres properties and antitumor effect in VX2 hepatocellular carcinoma model rabbits. Biol Pharm Bull,1993,16(11):1136
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5 魏树礼，李志芳，高智慧，等.丝裂霉素C白蛋白微球的研究.北京医科大学学报，1990，22(3)：201
6 Kerr DJ,Willmott N,Mckillop JH,et al. Target organ disposition and plasma pharmacokinetics of doxorobicin incorporated into albumin microspheres after intrarenal arterial administration.Cancer 1998,62(5):878
7 程宇慧，廖工铁，侯世祥，等.颈外动脉栓塞化疗用氟脲嘧啶白蛋白微球的研制.中国药学杂志，1993，28(8)：479
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9 张明，侯世祥，龚涛，等.肺靶向顺铂白蛋白微球的研究.药学学报， 1994， 29(5)：380
10 Gupta PK,Hung CT.Albumin microspheres:I.Physical chemical characteristics. J Microencapsul, 1989,4:427
11 Tabata Y,Ikada Y.Effect of surface wettability of microspheres on phagocytosis. J Colloid Interface Sci,1989,127:132
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12 Illum L,Davis SS.The targeting of drugs parenterally by use of microspheres. J Parenter Sci Technol, 1986,36:242
13 程宇慧，廖工铁，侯世祥，等.白蛋白微球作为肝靶向给药载体的研究. 药学学报， 1993，28(1)：68
14 Nishioka Y,Kyotani S,Okamura M, et al. Preparation and evaluation of albumin microspheres and microcapsules containing cisplatin. Chem Pharm Bull Tokyo, 1989,37(5):1399
15 张志荣，钱文景. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究. 药学学报， 1997， 32(1)：72
16 钟延强，蒋雪涛，孙其荣.白蛋白微球制剂. 药学实践杂志， 1995， 13(4)：208
(1999-02-08收稿 1999-05-18修回), http://www.100md.com