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编号:10228730
新型肿瘤生物标记端粒酶研究进展
http://www.100md.com 《癌症》1999年第4期
端粒酶|肿瘤|生物标记
     作者:赵万洲 韩锐

    单位:中国协和医科大学中国医学科学院药物研究所(北京,100050)

    关键词:端粒酶;肿瘤;生物标记

    癌症990442

    中图分类号:R73-3

    文献标识码:A 文章编号:1000-467X(1999)04-0475-03

    端粒酶是一种能延长端粒末端的核糖核蛋白酶,主要成分是RNA和蛋白质,含有引物特异识别位点,能以自身RNA为模板,合成端粒DNA并加到染色体末端,使端粒延长,从而延长细胞的寿命甚至使其永生化。自从1989年Morin[1]首次在人的癌细胞系中发现端粒酶以来,肿瘤细胞永生化的“端粒-端粒酶”假说已为越来越多的研究结果所证实。以端粒酶为靶点研究开发新的抗肿瘤药,以端粒酶活性水平作为肿瘤诊断的生物标记和愈后指标,越来越受到人们的关注。

    1 端粒酶与肿瘤的发生、发展

    越来越多的资料表明,端粒酶的激活虽然不是引起细胞癌变的最早因素,但确实是一个维持肿瘤生长的继发性改变。Counter[2]认为端粒酶的表达是肿瘤发生的后续事件,而不是肿瘤发生的病因。Harley等[3]人提出了“端粒-端粒酶”假说。在细胞有丝分裂过程中,伴随部分端粒序列的丢失,端粒长度缩短。当端粒缩短到一定长度,可能触发某种信号,使细胞进入第一致死期M1,此时细胞不再分裂,退出细胞周期而死亡。如果细胞被病毒转染,或者某些抑癌基因如p53、RB等的突变,细胞可越过M1期而继续分裂,端粒继续缩短,最终达到一个关键阈值,细胞进入第二致死期M2,这时染色体可能出现形态异常,某些细胞由于端粒太短而失去功能,导致细胞死亡。但极少数细胞在此阶段进一步激活端粒酶,使端粒功能得以恢复,维持了染色体的稳定,从而避免死亡,具有无限增殖的能力。尽管迄今还不知道端粒酶激活的具体过程,但这一假说已被一些研究证实,提示端粒酶再激活可能参与细胞的癌变过程,可能是肿瘤发生过程中多步基因改变中的至关重要的一步。

    Kido[4]以化学致癌剂4-HAQQ诱发出大鼠骨肉瘤的同时,发现端粒酶的活性提高了18.4~19.1倍。在许多良性肿瘤及良性病变,如肠腺瘤、前列腺增生、子宫肌瘤中,均未检出端粒酶活性,但在癌前病变中则有低水平的端粒酶,如胃和肠的不典型增生[5],提示端粒酶的激活在肿瘤的发生中起着一定作用。

    1993年Shay等[6,7]就提出端粒酶的再激活是正常乳腺上皮组织发展到乳腺癌过程中的重要一步 ......

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