肝瘀热互结与肝纤维化关系的临床研究
作者：霍清萍张延超
单位：霍清萍徐州医学院附属医院中医科，徐州市淮海西路99号；张延超 徐州医学院传染病教研室
关键词：肝病；病理生理学；＠肝瘀热互结；病理生理学；肝硬化；肝炎；乙型
新中医990419提 要 探讨肝瘀热互结与肝纤维化之间的关系，为临床清热化瘀抗肝纤维化提供合理用药依据，选择肝病瘀热互结与非瘀热互结患者各20例，分别给予清热化瘀方和辨证方药治疗，并于治疗前后分别以放射免疫法(RIA)测定血清Ⅳ型胶原(CⅣ)和透明质酸(HA)，以生化比色法测定脯氨酸肽酶(PLD)，并作相关分析。结果表明肝瘀热互结患者血清CⅣ、HA水平明显高于非瘀热互结患者；瘀热互结程度与肝纤维化指标水平呈正相关；清热化瘀方不单缓解瘀热互结程度，且使血清肝纤维化指标明显同时下降。初步认为：肝瘀热互结是肝纤维化的重要病理基础，与肝纤维化程度一致。
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肝纤维化是多种慢性肝病发展为肝硬化的必经阶段，积极阻断和减缓肝纤维化的进展，对肝病患者的治疗和预后都有着重要意义。瘀热互结是慢性肝病患者临床常见证型，我们对20例瘀热互结肝病患者进行了血清肝纤维化指标测定，旨在探讨两者间的关系，为临床用药提供客观依据。
1 临床资料
1.1 研究对象 共观察慢性乙型肝炎患者40例，其中5例为肝炎后肝硬化，均符合1995年修订的病毒性肝炎诊断标准〔1〕。肝瘀热互结的诊断标准参照“病毒性肝炎中医辨证标准”〔2〕。
1.2 病例选择 将肝瘀热互结有关临床表现列为10项：①肝区疼痛或两胁疼痛；②肝脾肿大或缩小，彩色多普勒示肝血流量异常，门静脉直径≥1.3 cm，肝区压痛或叩击痛；③毛细血管扩张症，肝掌、蜘蛛痣；④牙龈出血或衄血；⑤肝病面容；⑥舌暗红、苔黄腻；⑦口干口苦，尿黄赤，便秘或溏而不爽；⑧脐周腹壁静脉曲张、食管胃底静脉曲张；⑨消化道出血、腹水；B10皮下出血(粘膜瘀点、瘀斑)。每项分值为1分，其中第6、7项为必备分值，积分≥5分者诊断为瘀热互结型。并依此诊断20例肝瘀热互结和20例非肝瘀热互结。
, 百拇医药
1.3 一般资料 肝瘀热互结组男18例，女2例，平均年龄34.5±8.4岁。其中慢性肝炎17例，肝炎后肝硬化3例。非瘀热互结组男17例，女3例，平均年龄35.4±9.2岁。其中慢性肝炎18例，肝炎后肝硬化2例。2组在病种、性别、年龄方面经t检验P>0.05，差异无显著性意义，具有均衡可比性。
2 研究方法
2.1 标本采集 所有观察对象均清晨空腹采取静脉血，常规分离血清，-20℃冻存，集中测定。
2.2 血清肝纤维化指标的测定 以放射免疫法测定血清Ⅳ型胶原(CⅣ)和透明质酸(HA)，以生化比色法测定脯氨酸肽酶(PLD)。试剂盒均由上海海军医学研究所提供。3个指标的测定方法均严格按照试剂盒说明书操作。
2.3 治疗方法 给予20例肝瘀热互结患者清热化瘀治疗。清热化瘀方由茵陈、黄芩、丹参、桃仁等组成。20例非瘀热互结患者给予辨证方药治疗。2组均每日1剂，每剂2煎，每煎150 ml，饭后温服。服药3个月后复查血清肝纤维化指标及相关项目。
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2.4 统计学方法 采用配对t检验和等级相关分析。
3 结果
3.1 肝瘀热互结与非肝瘀热互结血清肝纤维化指标测定的比较，见表1。
3.2 清热化瘀方对瘀热互结肝病患者治疗3个月后血清肝纤维化指标的变化，见表2。
3.3 瘀热互结程度积分与CⅣ、HA、PLD呈相关。(r1＝0.86 P<0.05；r2＝0.88 P<0.05；r3＝0.84 P<0.05)表1 2组肝纤维化指标测定比较(
±s μg/L) 组别
n
, 百拇医药 CⅣ
t
P
HA
t
P
PLD
t
P
瘀热互结组
20
99.31±42.9
265.56±242.34
, http://www.100md.com
1573.91±625.11
2.81
<0.05
2.97
<0.05
1.62
>0.05
非瘀热互结组
20
50.31±39.53
72.90±50.75
1067±525.11
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表2 治疗前后血清肝纤维化指标测定结果比较(±s μg/L) 治疗情况
CⅣ
t
P
HA
t
P
PLD
t
P
治疗前
99.31±42.92
, 百拇医药
265.56±242.34
1573.91±625.11
2.05
<0.05
2.46
<0.01
2.18
<0.05
治疗后
58.22±45.44
147.87±190.16
813.75±494.23
, 百拇医药
4 讨论
通常肝纤维化是个缓慢而长期的过程，与中医学“久病入络”的观点颇为吻合。近年来，通过对肝纤维化与血瘀证的研究，认为肝纤维化的实质是肝血瘀阻，倡导活血化瘀抗肝纤维化，收到一定效果〔3〕。但临床工作中单纯肝血瘀阻的慢性肝病患者相对少些，而瘀热互结，邪恋正虚型患者相对多见，且瘀热互结的肝病患者的肝纤维化进程一般相对迅速，期限缩短。病人除表现为突出的瘀热互结症状和体征外，还表现出病情反复波动，病毒复制活跃，肝脏损害明显的特点。提示瘀热互结与肝细胞反复炎性改变、坏死、再生、纤维化有着必然的密切关系。
CⅣ是基底膜的核心胶原成份。在肝脏中主要分布于胆管、血管、淋巴管和肝状窦隙周围，肝纤维化时，CⅣ分布紊乱，合成增加，是肝纤维化时早期增生的胶原成分，可反映胶原降解，是近年来临床较为看好的反映胶原降解的指标〔4〕。
HA是结缔组织中基质的主要成份。由肝内贮脂细胞合成，并由肝脏清除。肝病时合成增加，摄取和分解功能受损，且清除血中HA能力下降，故HA可较好反映肝纤维程度〔5〕。
, 百拇医药
PLD是一种与胶原蛋白代谢相关的生物酶，其活性变化在一定程度上反映肝脏胶原蛋白的代谢情况〔4〕。
本研究对慢性肝病患者进行了上述3项指标的测定，结果表明，瘀热互结较非瘀热互结的CⅣ、HA水平均明显升高，经统计学处理差异有显著性意义(P<0.05)。且CⅣ、HA水平的高低与瘀热互结程度积分一致，呈正相分布。瘀热互结与肝纤维化关系密切，由此我们认为瘀热互结程度与肝纤维化程度一致。瘀热互结是此类型慢性肝病患者肝纤维化的最直接、主要因素。瘀热互结致使肝脏反复炎性改变、坏死、再生，且病毒复制活跃，肝脏受损明显，从而肝纤维化进程迅速，期限缩短。因而缓解瘀热互结，是治疗慢性肝病并抗肝纤维化的一条重要途径。
据此，我们对瘀热互结患者进行了为期3个月的清热化瘀治疗，结果随着患者瘀热互结程度的缓解，血清CⅣ、HA水平均明显下降。表明清热化瘀不失为治疗瘀热互结肝纤维化的有力手段。
, 百拇医药 本研究中我们亦发现瘀热互结与非瘀热互结患者之间血清PLD水平，经统计学处理差异无显著性意义(P>0.05)，但PLD水平高低与瘀热互结程度一致。在对瘀热互结患者给予清热化瘀治疗，非瘀热互结患者辨证治疗后，随着各自病情好转，肝功能的逐步改善，PLD水平均有所下降。提示瘀热互结不是PLD升高的主要原因。在某种意义上讲，PLD水平与肝脏损害程度一致。因而无论是瘀热互结或非瘀热互结患者，只要肝损害存在，就可有PLD水平升高。而对瘀热互结肝病患者而言，瘀热互结程度积分愈高，肝损害就愈明显，因而其PLD水平与瘀热互结程度积分一致。在给予清热化瘀治疗后，随着瘀热互结程度的改善，PLD水平亦明显下降。这亦从侧面说明，清热化瘀抗肝纤维化的作用机理，是与清热化瘀积极控制肝脏炎性改变，修复肝细胞，防治肝损害，阻断结缔组织增生、变化，抗纤维化分不开的。
参考文献
1 病毒性肝炎防治方案(试行).中华内科杂志，1995，34(11)∶788～780
, 百拇医药
2 中国中医药学会内科肝病专业委员会.病毒性肝炎中医辨证标准(试行).中医杂志，1992，33(5)∶295～296
3 唐智敏，茹清静，张振鄂，等.肝血瘀阻与肝纤维化关系的临床研究.中国中西医结合杂志，1997，17(2)∶81～89
4 陈 峰，蔡卫民.近3年来肝纤维化血清学诊断与治疗，新消化病学杂志，1997，5(2)∶69～71
5 刘 成，刘 平，胡义扬，等.扶正祛瘀方抗肝纤维化的研究，中医杂志，1994，35(10)∶602～604
收稿日期：1998-06-29, 百拇医药
单位：霍清萍徐州医学院附属医院中医科，徐州市淮海西路99号；张延超 徐州医学院传染病教研室
关键词：肝病；病理生理学；＠肝瘀热互结；病理生理学；肝硬化；肝炎；乙型
新中医990419提 要 探讨肝瘀热互结与肝纤维化之间的关系，为临床清热化瘀抗肝纤维化提供合理用药依据，选择肝病瘀热互结与非瘀热互结患者各20例，分别给予清热化瘀方和辨证方药治疗，并于治疗前后分别以放射免疫法(RIA)测定血清Ⅳ型胶原(CⅣ)和透明质酸(HA)，以生化比色法测定脯氨酸肽酶(PLD)，并作相关分析。结果表明肝瘀热互结患者血清CⅣ、HA水平明显高于非瘀热互结患者；瘀热互结程度与肝纤维化指标水平呈正相关；清热化瘀方不单缓解瘀热互结程度，且使血清肝纤维化指标明显同时下降。初步认为：肝瘀热互结是肝纤维化的重要病理基础，与肝纤维化程度一致。
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肝纤维化是多种慢性肝病发展为肝硬化的必经阶段，积极阻断和减缓肝纤维化的进展，对肝病患者的治疗和预后都有着重要意义。瘀热互结是慢性肝病患者临床常见证型，我们对20例瘀热互结肝病患者进行了血清肝纤维化指标测定，旨在探讨两者间的关系，为临床用药提供客观依据。
1 临床资料
1.1 研究对象 共观察慢性乙型肝炎患者40例，其中5例为肝炎后肝硬化，均符合1995年修订的病毒性肝炎诊断标准〔1〕。肝瘀热互结的诊断标准参照“病毒性肝炎中医辨证标准”〔2〕。
1.2 病例选择 将肝瘀热互结有关临床表现列为10项：①肝区疼痛或两胁疼痛；②肝脾肿大或缩小，彩色多普勒示肝血流量异常，门静脉直径≥1.3 cm，肝区压痛或叩击痛；③毛细血管扩张症，肝掌、蜘蛛痣；④牙龈出血或衄血；⑤肝病面容；⑥舌暗红、苔黄腻；⑦口干口苦，尿黄赤，便秘或溏而不爽；⑧脐周腹壁静脉曲张、食管胃底静脉曲张；⑨消化道出血、腹水；B10皮下出血(粘膜瘀点、瘀斑)。每项分值为1分，其中第6、7项为必备分值，积分≥5分者诊断为瘀热互结型。并依此诊断20例肝瘀热互结和20例非肝瘀热互结。
, 百拇医药
1.3 一般资料 肝瘀热互结组男18例，女2例，平均年龄34.5±8.4岁。其中慢性肝炎17例，肝炎后肝硬化3例。非瘀热互结组男17例，女3例，平均年龄35.4±9.2岁。其中慢性肝炎18例，肝炎后肝硬化2例。2组在病种、性别、年龄方面经t检验P>0.05，差异无显著性意义，具有均衡可比性。
2 研究方法
2.1 标本采集 所有观察对象均清晨空腹采取静脉血，常规分离血清，-20℃冻存，集中测定。
2.2 血清肝纤维化指标的测定 以放射免疫法测定血清Ⅳ型胶原(CⅣ)和透明质酸(HA)，以生化比色法测定脯氨酸肽酶(PLD)。试剂盒均由上海海军医学研究所提供。3个指标的测定方法均严格按照试剂盒说明书操作。
2.3 治疗方法 给予20例肝瘀热互结患者清热化瘀治疗。清热化瘀方由茵陈、黄芩、丹参、桃仁等组成。20例非瘀热互结患者给予辨证方药治疗。2组均每日1剂，每剂2煎，每煎150 ml，饭后温服。服药3个月后复查血清肝纤维化指标及相关项目。
, http://www.100md.com
2.4 统计学方法 采用配对t检验和等级相关分析。
3 结果
3.1 肝瘀热互结与非肝瘀热互结血清肝纤维化指标测定的比较，见表1。
3.2 清热化瘀方对瘀热互结肝病患者治疗3个月后血清肝纤维化指标的变化，见表2。
3.3 瘀热互结程度积分与CⅣ、HA、PLD呈相关。(r1＝0.86 P<0.05；r2＝0.88 P<0.05；r3＝0.84 P<0.05)表1 2组肝纤维化指标测定比较(
±s μg/L) 组别n
, 百拇医药 CⅣ
t
P
HA
t
P
PLD
t
P
瘀热互结组
20
99.31±42.9
265.56±242.34
, http://www.100md.com
1573.91±625.11
2.81
<0.05
2.97
<0.05
1.62
>0.05
非瘀热互结组
20
50.31±39.53
72.90±50.75
1067±525.11
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表2 治疗前后血清肝纤维化指标测定结果比较(
±s μg/L) 治疗情况CⅣ
t
P
HA
t
P
PLD
t
P
治疗前
99.31±42.92
, 百拇医药
265.56±242.34
1573.91±625.11
2.05
<0.05
2.46
<0.01
2.18
<0.05
治疗后
58.22±45.44
147.87±190.16
813.75±494.23
, 百拇医药
4 讨论
通常肝纤维化是个缓慢而长期的过程，与中医学“久病入络”的观点颇为吻合。近年来，通过对肝纤维化与血瘀证的研究，认为肝纤维化的实质是肝血瘀阻，倡导活血化瘀抗肝纤维化，收到一定效果〔3〕。但临床工作中单纯肝血瘀阻的慢性肝病患者相对少些，而瘀热互结，邪恋正虚型患者相对多见，且瘀热互结的肝病患者的肝纤维化进程一般相对迅速，期限缩短。病人除表现为突出的瘀热互结症状和体征外，还表现出病情反复波动，病毒复制活跃，肝脏损害明显的特点。提示瘀热互结与肝细胞反复炎性改变、坏死、再生、纤维化有着必然的密切关系。
CⅣ是基底膜的核心胶原成份。在肝脏中主要分布于胆管、血管、淋巴管和肝状窦隙周围，肝纤维化时，CⅣ分布紊乱，合成增加，是肝纤维化时早期增生的胶原成分，可反映胶原降解，是近年来临床较为看好的反映胶原降解的指标〔4〕。
HA是结缔组织中基质的主要成份。由肝内贮脂细胞合成，并由肝脏清除。肝病时合成增加，摄取和分解功能受损，且清除血中HA能力下降，故HA可较好反映肝纤维程度〔5〕。
, 百拇医药
PLD是一种与胶原蛋白代谢相关的生物酶，其活性变化在一定程度上反映肝脏胶原蛋白的代谢情况〔4〕。
本研究对慢性肝病患者进行了上述3项指标的测定，结果表明，瘀热互结较非瘀热互结的CⅣ、HA水平均明显升高，经统计学处理差异有显著性意义(P<0.05)。且CⅣ、HA水平的高低与瘀热互结程度积分一致，呈正相分布。瘀热互结与肝纤维化关系密切，由此我们认为瘀热互结程度与肝纤维化程度一致。瘀热互结是此类型慢性肝病患者肝纤维化的最直接、主要因素。瘀热互结致使肝脏反复炎性改变、坏死、再生，且病毒复制活跃，肝脏受损明显，从而肝纤维化进程迅速，期限缩短。因而缓解瘀热互结，是治疗慢性肝病并抗肝纤维化的一条重要途径。
据此，我们对瘀热互结患者进行了为期3个月的清热化瘀治疗，结果随着患者瘀热互结程度的缓解，血清CⅣ、HA水平均明显下降。表明清热化瘀不失为治疗瘀热互结肝纤维化的有力手段。
, 百拇医药 本研究中我们亦发现瘀热互结与非瘀热互结患者之间血清PLD水平，经统计学处理差异无显著性意义(P>0.05)，但PLD水平高低与瘀热互结程度一致。在对瘀热互结患者给予清热化瘀治疗，非瘀热互结患者辨证治疗后，随着各自病情好转，肝功能的逐步改善，PLD水平均有所下降。提示瘀热互结不是PLD升高的主要原因。在某种意义上讲，PLD水平与肝脏损害程度一致。因而无论是瘀热互结或非瘀热互结患者，只要肝损害存在，就可有PLD水平升高。而对瘀热互结肝病患者而言，瘀热互结程度积分愈高，肝损害就愈明显，因而其PLD水平与瘀热互结程度积分一致。在给予清热化瘀治疗后，随着瘀热互结程度的改善，PLD水平亦明显下降。这亦从侧面说明，清热化瘀抗肝纤维化的作用机理，是与清热化瘀积极控制肝脏炎性改变，修复肝细胞，防治肝损害，阻断结缔组织增生、变化，抗纤维化分不开的。
参考文献
1 病毒性肝炎防治方案(试行).中华内科杂志，1995，34(11)∶788～780
, 百拇医药
2 中国中医药学会内科肝病专业委员会.病毒性肝炎中医辨证标准(试行).中医杂志，1992，33(5)∶295～296
3 唐智敏，茹清静，张振鄂，等.肝血瘀阻与肝纤维化关系的临床研究.中国中西医结合杂志，1997，17(2)∶81～89
4 陈 峰，蔡卫民.近3年来肝纤维化血清学诊断与治疗，新消化病学杂志，1997，5(2)∶69～71
5 刘 成，刘 平，胡义扬，等.扶正祛瘀方抗肝纤维化的研究，中医杂志，1994，35(10)∶602～604
收稿日期：1998-06-29, 百拇医药