抗癌药物双呋喃氟尿嘧啶固体热分解动力学
作者：王晶 郑俊民 苏德森
单位：沈阳药科大学基础部(王 晶)；药学系(郑俊民 苏德森)
关键词：双呋喃氟尿嘧啶；差热分析法；经典恒温法；分解动力学
沈阳药科大学学报990403 摘 要 采用差热分析法与经典恒温方法相结合考察了双呋喃氟尿嘧啶(FD-1)固体的分解动力学.实验结果表明，双呋喃氟尿嘧啶固体状态下很稳定，其在25℃条件下的降解速度常数及有效期分别为：4.00×10-7 h-1、30年.
分类号 R912
A Study on Thermolytic Kinetics of FD-1 in the Solid State
Wang Jing,Zheng Junmin,Su Desen
, http://www.100md.com
Department of Basic Courses,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract Differential thermal analyses and the conventional isothermal method were used to study the chemical stability of FD-1 in the solid state.The activation energy determined by the two methods were 164.1 kJ/mol(α=0.3)，161.7 kJ/mol respectively.The result showed that the degradation of FD-1 in the solid state was pseudo first order reaction.The rate constant and the shelf-life at 25℃ were 4.00×10-7 h-1，30 years individually.After FD-1 degraded to FT-207 almost completely,FT-207 degraded to 5-Fu then.
, 百拇医药
Key words FD-1；differential thermal analyses;the conventional isothermal method;decomposition kinetics
固相反应不同于液相反应.由于常常伴有气态、液态参与，反应体系复杂，使得固相反应动力学的研究受到一定限制.近年来，一些新技术、新设备的出现，给这方面的工作带来不少方便〔1～5〕.差热分析仪的广泛应用就是其中的一例.作者用差热分析法和经典恒温方法相结合对双呋喃氟尿嘧啶在固体状态下的分解动力学进行研究.
1 仪器与药品
ZRY-1型综合热分析仪(上海天平仪器厂)；CDR-1型差动热分析仪(上海)；UV-260分光光度仪(日本)；超级恒温器(上海).双呋喃氟尿嘧啶；呋喃氟尿嘧啶(FT-207)；5-氟尿嘧啶(5-Fu)精制品(自制).
, 百拇医药
2 实验条件
2.1 ZRY-1型综合热分析仪工作条件
DTA范围：100 μV；TG范围：10 mg；DTG范围：5；升温速度：5 ℃/min、10℃/min、20℃/min；升温范围：50～450℃；气氛：压缩空气；流量：40 mL/min.
2.2 CDR-1型差动热分析仪工作条件
升温速度：10℃/min;纸速：5 mm/min;气氛：空气；温度范围：室温～450℃.
3 方法与结果
3.1 热分析实验
将双呋喃氟尿嘧啶固体粉末过80目筛，取(4.00±0.10) mg放在干净的铝钳锅中，小心墩实、墩平后，放在仪器的固定位置上.样品在ZRY-1型及CDR-1型热分析仪上绘制的热曲线见图1、2(升温速度均为10℃/min).
, 百拇医药
3.2 经典恒温实验
取过80目筛的双呋喃氟尿嘧啶适量，放于干净的2 mL安瓿中，封口，每3只安瓿为一组.将封好的安瓿放在不同温度的恒温槽中加热，间隔一定时间(t)取样(每次取1组).将同时取出的3个安瓿中的药物合并后准确称重，用甲醇配成3.70 mmol/L的溶液，取该液100 μL点于薄层板上，按薄层层析-紫外分光光度法〔6〕操作，并按标准曲线计算溶液浓度.
Fig.1 The DTA curve of FD-1(ZRY-1)
3.3 数据处理及结果
固相反应动力学方程通常可表示为：
dα/dt=Ze-E/RT.f(α).
, 百拇医药
(1)
在线性升温条件下，(1)式可以写成：
dα/dT=(Z/β)e-E/RT.f(α).
(2)
其中E为表观活化能，Z为频率因子，α为反应度，即反应进行的程度，f(α)为α的函数，它反映了反应的机理，β为升温速度.根据(2)式：固相反应动力学方程的求解包括求活化能E，频率因子Z及反应机理f(α)形式的推断.
对(2)式两边进行积分
(3)
令
, 百拇医药
则：
将上式代入(3)式得：
g(α)=(ZE/βR)P(x).
对P(x)采用Doyle近似〔7〕：lgP(x)=-2.315-0.4567x，则：
lgg(α)=lg(ZE/βR)+lgP(x)
=[lg(ZE/βR)-2.315]-0.4567(E/RT).
将上式变形得：
lgβ=[lg(ZE/R)-lgg(α)-2.315]-0.4567(E/RT).
, http://www.100md.com
对不同升温速度β(5℃/min、10℃/min、20℃/min)的热分析曲线，若保持α恒定，lgg(α)就是一定值，作3条不同升温速度曲线，采用Ozawa方法即可求反应活化能E.
实验求得α为0.3、0.5、0.7时，反应的活化能分别为164.1、138.5和133.2 kJ/mol.
经典恒温法测定不同温度、不同时间的浓度(C)，以lnC对t(h)回归，并由回归方程求得速度常数(k)，见表1.
Tab.1 Results of the conventional isothermal method t/℃
Regressional formula
k×103/h-1
, http://www.100md.com
78.0
lnC=-7.842×10-3t+2.467(r=-0.997 2)
7.842
85.0
lnC=-2.210×10-2t+2.400(r=-0.995 6)
22.10
92.0
lnC=-6.140×10-2t+2.479(r=-0.990 4)
61.40
100.0
, 百拇医药
lnC=-2.063×10-1t+2.682(r=-0.999 2)
206.3
可见，双呋喃氟尿嘧啶固体的降解属于表观一级反应. 以lnk对1/T线性回归得：
lnk=-19 453.56/T+50.55，r=-0.999 7.
由此求得双呋喃氟尿嘧啶固体降解活化能为161.7 kJ/mol，k25℃=4.00×10-7h-1，t25℃0.9=30年.
4 讨论
a.在图2中出现放热峰前、后分别停止反应，取少量样品定性分析后，发现出现放热峰前、后样品中分别为双呋喃氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，证实该放热峰是由双呋喃氟尿嘧啶降解成呋喃氟尿嘧啶形成的，系统中并非发生呋喃氟尿嘧啶进一步降解成5-氟尿嘧啶等的连串反应.
, http://www.100md.com
Fig.2 The DTA curve of FD-1(CDR-1)
b.由实验数据知：当反应进行到不同程度时，差热方法求出的反应活化能数值不同，重复几次实验都表明：随着反应度的增大，活化能有减小的趋势.这可能是由于随着反应的进行，由于反应是放热的，不断有热量供给反应体系，使体系的能量增高，活化能减小.
c.差热分析方法与经典恒温实验方法测得双呋喃氟尿嘧啶固体药物降解活化能数值较接近，分别为164.1 kJ/mol(α=0.3)和161.7 kJ/mol.可见差热分析在固体药物稳定性方面的应用有可能得到推广.
参考文献
1 甘礼华，陈龙武，李天昊.差热分析法测定分解反应活化能.大学化学，1996，11(3)：38～39
2 Dorendrajit Singh S,Devi WG,Manihar Singh AK,et al.On the determination of kinetic parameters by using points of inflection of a DTA curve.Thermochimca Acta,1997，298(1～2)：149：153
, 百拇医药
3 Barbieri RS,Belatto CR,Massbni AC,et al.Thermal analysis of coordination compounds Ⅱ Thermal decomposition of palladium complexes with triphenyphosphine,triphenylarsine and triphenylstibine.J Therm Anal,1995，44(4)：903～909
4 Robbins SA,Rupard RG，Weddle BJ.Some observations on the use of strontium carbonate as a temperature stardard for DTA.Thermochim Acta，1995，269/270：43～49
5 刘有红.石墨热稳定性测定.岩矿测试，1995，4(3)：220～223
6 王晶.抗癌药物双呋喃氟尿嘧啶分解动力学研究【学位论文】.沈阳：沈阳药科大学，1989
7 Durairaj B,Venkatarao K.The kinetics and mechanisms of thermal degradation of some divalent methal salts of mono(hydroxyethyl)phthalate.Thermochim Acta,1981，43(2)：125～133
收稿日期:1998-10-13, 百拇医药
单位：沈阳药科大学基础部(王 晶)；药学系(郑俊民 苏德森)
关键词：双呋喃氟尿嘧啶；差热分析法；经典恒温法；分解动力学
沈阳药科大学学报990403 摘 要 采用差热分析法与经典恒温方法相结合考察了双呋喃氟尿嘧啶(FD-1)固体的分解动力学.实验结果表明，双呋喃氟尿嘧啶固体状态下很稳定，其在25℃条件下的降解速度常数及有效期分别为：4.00×10-7 h-1、30年.
分类号 R912
A Study on Thermolytic Kinetics of FD-1 in the Solid State
Wang Jing,Zheng Junmin,Su Desen
, http://www.100md.com
Department of Basic Courses,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract Differential thermal analyses and the conventional isothermal method were used to study the chemical stability of FD-1 in the solid state.The activation energy determined by the two methods were 164.1 kJ/mol(α=0.3)，161.7 kJ/mol respectively.The result showed that the degradation of FD-1 in the solid state was pseudo first order reaction.The rate constant and the shelf-life at 25℃ were 4.00×10-7 h-1，30 years individually.After FD-1 degraded to FT-207 almost completely,FT-207 degraded to 5-Fu then.
, 百拇医药
Key words FD-1；differential thermal analyses;the conventional isothermal method;decomposition kinetics
固相反应不同于液相反应.由于常常伴有气态、液态参与，反应体系复杂，使得固相反应动力学的研究受到一定限制.近年来，一些新技术、新设备的出现，给这方面的工作带来不少方便〔1～5〕.差热分析仪的广泛应用就是其中的一例.作者用差热分析法和经典恒温方法相结合对双呋喃氟尿嘧啶在固体状态下的分解动力学进行研究.
1 仪器与药品
ZRY-1型综合热分析仪(上海天平仪器厂)；CDR-1型差动热分析仪(上海)；UV-260分光光度仪(日本)；超级恒温器(上海).双呋喃氟尿嘧啶；呋喃氟尿嘧啶(FT-207)；5-氟尿嘧啶(5-Fu)精制品(自制).
, 百拇医药
2 实验条件
2.1 ZRY-1型综合热分析仪工作条件
DTA范围：100 μV；TG范围：10 mg；DTG范围：5；升温速度：5 ℃/min、10℃/min、20℃/min；升温范围：50～450℃；气氛：压缩空气；流量：40 mL/min.
2.2 CDR-1型差动热分析仪工作条件
升温速度：10℃/min;纸速：5 mm/min;气氛：空气；温度范围：室温～450℃.
3 方法与结果
3.1 热分析实验
将双呋喃氟尿嘧啶固体粉末过80目筛，取(4.00±0.10) mg放在干净的铝钳锅中，小心墩实、墩平后，放在仪器的固定位置上.样品在ZRY-1型及CDR-1型热分析仪上绘制的热曲线见图1、2(升温速度均为10℃/min).
, 百拇医药
3.2 经典恒温实验
取过80目筛的双呋喃氟尿嘧啶适量，放于干净的2 mL安瓿中，封口，每3只安瓿为一组.将封好的安瓿放在不同温度的恒温槽中加热，间隔一定时间(t)取样(每次取1组).将同时取出的3个安瓿中的药物合并后准确称重，用甲醇配成3.70 mmol/L的溶液，取该液100 μL点于薄层板上，按薄层层析-紫外分光光度法〔6〕操作，并按标准曲线计算溶液浓度.
Fig.1 The DTA curve of FD-1(ZRY-1)
3.3 数据处理及结果
固相反应动力学方程通常可表示为：
dα/dt=Ze-E/RT.f(α).
, 百拇医药
(1)
在线性升温条件下，(1)式可以写成：
dα/dT=(Z/β)e-E/RT.f(α).
(2)
其中E为表观活化能，Z为频率因子，α为反应度，即反应进行的程度，f(α)为α的函数，它反映了反应的机理，β为升温速度.根据(2)式：固相反应动力学方程的求解包括求活化能E，频率因子Z及反应机理f(α)形式的推断.
对(2)式两边进行积分
(3)
令
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则：
将上式代入(3)式得：
g(α)=(ZE/βR)P(x).
对P(x)采用Doyle近似〔7〕：lgP(x)=-2.315-0.4567x，则：
lgg(α)=lg(ZE/βR)+lgP(x)
=[lg(ZE/βR)-2.315]-0.4567(E/RT).
将上式变形得：
lgβ=[lg(ZE/R)-lgg(α)-2.315]-0.4567(E/RT).
, http://www.100md.com
对不同升温速度β(5℃/min、10℃/min、20℃/min)的热分析曲线，若保持α恒定，lgg(α)就是一定值，作3条不同升温速度曲线，采用Ozawa方法即可求反应活化能E.
实验求得α为0.3、0.5、0.7时，反应的活化能分别为164.1、138.5和133.2 kJ/mol.
经典恒温法测定不同温度、不同时间的浓度(C)，以lnC对t(h)回归，并由回归方程求得速度常数(k)，见表1.
Tab.1 Results of the conventional isothermal method t/℃
Regressional formula
k×103/h-1
, http://www.100md.com
78.0
lnC=-7.842×10-3t+2.467(r=-0.997 2)
7.842
85.0
lnC=-2.210×10-2t+2.400(r=-0.995 6)
22.10
92.0
lnC=-6.140×10-2t+2.479(r=-0.990 4)
61.40
100.0
, 百拇医药
lnC=-2.063×10-1t+2.682(r=-0.999 2)
206.3
可见，双呋喃氟尿嘧啶固体的降解属于表观一级反应. 以lnk对1/T线性回归得：
lnk=-19 453.56/T+50.55，r=-0.999 7.
由此求得双呋喃氟尿嘧啶固体降解活化能为161.7 kJ/mol，k25℃=4.00×10-7h-1，t25℃0.9=30年.
4 讨论
a.在图2中出现放热峰前、后分别停止反应，取少量样品定性分析后，发现出现放热峰前、后样品中分别为双呋喃氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶，证实该放热峰是由双呋喃氟尿嘧啶降解成呋喃氟尿嘧啶形成的，系统中并非发生呋喃氟尿嘧啶进一步降解成5-氟尿嘧啶等的连串反应.
, http://www.100md.com
Fig.2 The DTA curve of FD-1(CDR-1)
b.由实验数据知：当反应进行到不同程度时，差热方法求出的反应活化能数值不同，重复几次实验都表明：随着反应度的增大，活化能有减小的趋势.这可能是由于随着反应的进行，由于反应是放热的，不断有热量供给反应体系，使体系的能量增高，活化能减小.
c.差热分析方法与经典恒温实验方法测得双呋喃氟尿嘧啶固体药物降解活化能数值较接近，分别为164.1 kJ/mol(α=0.3)和161.7 kJ/mol.可见差热分析在固体药物稳定性方面的应用有可能得到推广.
参考文献
1 甘礼华，陈龙武，李天昊.差热分析法测定分解反应活化能.大学化学，1996，11(3)：38～39
2 Dorendrajit Singh S,Devi WG,Manihar Singh AK,et al.On the determination of kinetic parameters by using points of inflection of a DTA curve.Thermochimca Acta,1997，298(1～2)：149：153
, 百拇医药
3 Barbieri RS,Belatto CR,Massbni AC,et al.Thermal analysis of coordination compounds Ⅱ Thermal decomposition of palladium complexes with triphenyphosphine,triphenylarsine and triphenylstibine.J Therm Anal,1995，44(4)：903～909
4 Robbins SA,Rupard RG，Weddle BJ.Some observations on the use of strontium carbonate as a temperature stardard for DTA.Thermochim Acta，1995，269/270：43～49
5 刘有红.石墨热稳定性测定.岩矿测试，1995，4(3)：220～223
6 王晶.抗癌药物双呋喃氟尿嘧啶分解动力学研究【学位论文】.沈阳：沈阳药科大学，1989
7 Durairaj B,Venkatarao K.The kinetics and mechanisms of thermal degradation of some divalent methal salts of mono(hydroxyethyl)phthalate.Thermochim Acta,1981，43(2)：125～133
收稿日期:1998-10-13, 百拇医药