Orlistat治疗2年的肥胖者的体重控制及危险因素降低：随机对照试验
作者：Michael H. Davidson, MD; Jonathan Hauptman,MD; Mario DiGirolamo, MD; John P. Foreyt, phD. Charles H, Halsted MD; David Heber,MD; Douglas C. Heimburger, MD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990403 Weight Control and Risk Factor Reduction in Obese
Subjects Treated for 2 Years With Orlistat
A Randomized Controlled Trial
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Charles P. Lu cas, MD; David C, Robbins, MD; Jain Chung, PhD; Steven B. Heymsfield,MD.
背景——Orlistat是一种降低饮食脂肪吸收约30%的胃肠道脂酶抑制剂,可促进减肥并降低心血管危险因素。
目的——验证orlistat 联合饮食干预在减轻并保持体重减轻方面比安慰剂合并饮食控制更为有效的假设。
设计——1992年10月至1995年10月期间进行的随机、双盲、 安慰剂对照 研究。
地点和参加者—— 在18个美国研究中心对肥胖成人进行了评价(体重指数[BMI]为30～43kg/m2)。
干预——在开始正式试验前4周(诱导期), 患者接受安慰剂及能量控制饮食。研究的第一天继续该饮食，患者随机接受安慰剂每日3 次或orlisat 120mg每日3次，为时52周。52周后，患者开始体重维持饮食， 安慰剂组(n=133)继续接受安慰剂，orlistat治疗组随机接受安慰剂每日3次(n=138)、orlistat 60mg(n=152)或120mg(n=153)每日3次, 历时52周。
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主要观察指标——体重变化以及血压、血清脂质、 葡萄糖和胰岛素水平的变化。
结果——共有1 187例患者入选该研究,892例在研究第一天随机接受双盲治疗。对安慰剂组223例和orlistat组657例通过意向-治疗(intent-to-treat)分析予以评估。第一年，orlistat治疗者体重减轻(均值±SEM.876±0.37kg)多于安慰剂治疗者(5.81± 0. 67kg)(P<0.001)。第1年和第2年采用orlistat 120mg每日3次治疗者， 第2年体重回复(3.2±0.45kg,回复35.2%)少于第 2 年接受orlistat 60mg每日3次者(4.26±0.57Kg,回复51.3% )或安慰剂治疗者(P<0.001)。使用orlistat 120mg每日3 次加饮食控制治疗者还伴有空腹低密度脂蛋白胆固醇和胰岛素水平的改善。
结论——Orlistat加饮食控制治疗可显著促进减轻体重、 减少体重回复，并改善某些肥胖相关疾病的危险因素。
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越来越多美国人罹患肥胖，这是临床医生面临的严重挑战1。以 饮食控制及运动为基础的常规非药物干预，对长期持久体重减轻的效果有限2,3。肥胖能诱发多种可导致糖尿病及心血管疾病的代谢异常4，5,并与并发症和死亡风险增加相关6,7。 因此需要新的有效的治疗手段。
通过药物抑制营养吸收诱导能量负平衡及减轻体重是一潜在的有前景的方法。Orlistat (Xenical, Hoffman La Roche Lnc. Nutley, NJ)为一种抑制胰和胃脂酶活性而本身很少吸收(<1%)的药物，该药可阻止30%的已消化脂肪的吸收8。假如能量补偿是不完全,那么消耗一般美国饮食的患者应逐渐减轻并维持体重的丢失。 本研究的主要目的是，在2年的大规模随机、双盲、安慰剂对照研究中，验证这一假设。
尽管减轻体重是肥胖治疗的重要终点， 但是肥胖药物治疗关心的主要问题是通过改善基础心血管和代谢危险因素(高血压、 动脉粥样硬化、脂质代谢异常及胰岛素拮抗)，降低并发症和死亡的风险。虽然人们普遍认为中度(约5%～10% )减轻 体重与肥胖相关性心血管及代谢异常的显著改善有关，但是该观点并未经过大规模前瞻性研究的证实9，10。本研究的另一目的是检验orlistat 治疗在改善肥胖患者血压、 血脂及碳水化合物代谢异常方面的效果。
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方法
研究对象
研究对象在美国18个临床中心进行登记、评估和监测。 入选标准包括年龄大于18岁， 身重指数为 30～43kg/m2，育龄妇女充分避孕，此前3个月无体重减轻(>4kg)。 如果患者频繁改变吸烟习惯或在近6个月内戒烟，既往或目前毒品成瘾，过度饮酒，有显著的心、肾、肝、胃肠(G1)、精神或内分泌疾病，有药物治疗的II型糖尿病,或同时应用改变食欲及脂质水平的药物， 则予剔除。
研究设计
假设orlistat是一种有效的抗肥胖药,在一个为期2年的双盲、随机、安慰剂对照研究中，评估该假设。患者在为期4周的单盲、 安慰剂诱导期内，开始能量控制饮食，该饮食脂肪占吸收能量的30%。用每日维持能量需求( 1.3 ×计算的基础代谢率)减去 2100～ 3360 kJ/d确定每例患者的能量摄取。研究开始前8周停用所有维生素及矿物质制剂。
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将诱导期体重改变作为体重减轻潜能的判断指标。根据随机原则对患者分层,以保证各组诱导期体重丢失(少于、等于或多于2 kg)均衡分布。4周后, 通过计数服用的安慰剂胶囊评估治疗的顺从性。顺从性为75% 或更高的患者，研究的第一天随机分配接受安慰剂 (25%) 或 120mg orlistat胶囊(75%)治疗52周。研究药物随3餐一起服用,同时维持能量控制饮食。
服药顺从性通过门诊统计返还药片数目评估。如果累计消耗胶囊数<70%,则被认为是顺从性不良。Orlistat组完成一年试验且顺从性大于70%的患者按预订方案分三组继续下一个52周安慰剂、orlistat 120 mg或orlistat 60mg试验。 第一年随机接受安慰剂且顺从性为70%或更高的患者继续服用安慰剂52周。患者于第2年开始体重维持饮食。该饮食的目的是预防 或减少体重回复，而不是进一步减轻体重。 如果患者在第一年 的最后3个月体重仍在减轻,则处方增加能量摄取840～1260kg/d。其他患者饮食不作任何改变。
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各中心的营养学家定期提供有关饮食摄入记录程序的指导， 作为行 为改变方案的一部分，尔后根据患者饮食日记予以指导。第一年， 有4次有关减轻体重策略的行为改变课程。第2年则有4次有关体重维持策 略的课程。鼓励个人增加体力活动(每次20～30分钟每周3～5次的快速步行)。整个研究过程推荐的体力活动改变未予评估。
每例患者在进入试验前，都提供了书面知情同意书。 各研究中心的审查委员会负责研究方案的审查和批准。
评估
最初的筛选访问包括病史采集、体格检查、体重评估、 心电图以及 临床化学、甲状腺功能、血液学和尿液分析等实验室检查。 血液及尿标 本在中心实验室检查分析。
通过超速离心直接测定低密度脂蛋白胆固醇。未经治疗LDL-C高于3.36mmol/L(129.9mg/dL)，高密度脂蛋白胆固醇低于0.9mmol/L ( 34.8mmol/dL)，甘油三脂高于2.54mmol/L(98.2mg/dL)被认为是异常血脂 水平。
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测量空腹血清葡萄糖和胰岛素水平，在随机时以及1年和2 年的双盲 治疗结束时进行3小时葡萄糖耐受试验(75g口服葡萄糖负荷，根据国家糖尿病资料组(National Diabetes Data Group) 的标准确定葡萄糖耐量受损和糖尿病11。空腹血清胰岛素>90mmol/L被视为异常。
体重作为主要的疗效检测指标，16周前每2周评估1次,1年结束之前 每4周评估1次,以后每8周评估1次。最后1次体重测量在104 周时进行。直立时腰围,作为脂肪的组织分布及心血管危险的评价指标, 通过 Gulick人体测量学的装有弹簧的卷尺 ( Model 5829， Bell Medical Services, Neptune, NJ)测定。每次就诊时用水银血压计测定血压。定期监测脂溶性维生素A(视黄醇)、D (25-羟基维生素D )、E(α生育酚)以及凝 血酶原时间(作为维生素K的标志)和β-胡萝卜素。如果第一年连续两次门诊发现血清维生素值降至参考值范围以下,则予每日1次含有所有脂溶性维生素的复合维生素制剂(Centrum)。患者在晚上服药前后至少2小时补充维生素。
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统计学分析
对双盲治疗期间接受至少一个剂量orlistat或安慰剂且随机前后至少测过一次体重的患者,进行意向-治疗人群分析。 因此，意向-治疗人群包括所有至少作过一次随访体重测定的随机采用药物治疗的研究对象。根据CONSORT指南12,使用最后值转入(The last value carried-forward)技术，对第1年和第2年的资料进行分析。 最后值转入分析法使用所有的随访资料，包括提前退出患者的资料， 最后记 录的资料点用于统计学分析。报告的资料均为实际观测值， 而不是转入最后记录值。
对安慰剂与120mg orlistat双盲治疗1年后随机平均体重改变相同这一假设，应用方差或协方差模型检验13。 这些模型也用于检 验下述假设：第1年接受orlistat 120mg 的患者，其预期体重改变与 第2年接受安慰剂、orlistat 60mg或orlistat 120mg时的体重改变相同。根据最小平方均值确定安慰剂校正的orlistat治疗效果的95%可信区间。 应用协方差模型分析评估治疗开始后危险因素的改变， 应用基线值作为协变量。资料以均值±SEM表示。应用χ2统计进行体重减轻频度分布的分类分析。所有统计学分析均以P<0.05作为具有统计学显著性的标准。
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结果
研究对象
共有1 187例患者入选该研究,其中892例完成了4周的安慰剂诱导试验, 并随机分配接受双盲安慰剂(n=224)或orlistat 120mg(n=668)治疗。
有关图、表所示意向-治疗人群包括安慰组223例患者及orlistat 120mg组657例患者。安慰组1例、orlistat 组11例因无随访测量而退出。因此,以下所述意向-治疗人群 数量(880例)比随机时的892例少12例。
研究设计和2年内患者分布如图1所示， 随机时人群特性两组相似(表1)。近11%的患者有葡萄糖耐量异常( 受损或 糖尿病)。
图1 入选的研究对象流程及分布
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共有591例患者完成了第1年的试验：安慰剂组133例(59%)，orlistat组458例(69%)(图1)。Orlistat组有15例未进入第2年。其余患者第2年有138 例接受 安慰剂,152例接受orlistat 60mg,153例接受orlistat 120mg。 完成第2 年试验以及因不良事件而中途退出者的分布详见图1。 共有 403例患者(34%)完成了满2年的治疗,总的2年 完成率为45%(408/892)。两组完成率无显著差异。 退出的主要原因无组间差异(表2)。
体重减轻
在4周的安慰剂诱导期,两组患者体重减轻均接近2.3kg，占初始体重的2.3%。随机后第一天，两组体重进一步减轻， 但orlistat 120mg治疗组体重减轻更快,量亦更大(图2)。 第1年末，与orlistat 120mg治疗组的8.76±0.37kg相比, 安慰剂组降低了5.81±0.67 kg(最小平方均差;P<0.001)。对绝对值或变化百分比进行统计学分析，所获结果相同。 以 百分比表示，两组分别减轻8.8%±0.4%和5.8%±0.7%(P<0.001)。此外，1年结束时，orlistat组65.7%的患者体重减轻大于最初体重的5%, 而安慰剂组达此程度的为43.6%(P<0.01); orlistat组38.9%的患者体重减轻大于初始体重的10%，而安慰剂组仅有24.8%达此水平(P=0.004)。
, 百拇医药
第1年的患者第2年均接受120mg orlitat的患者，第2年重获第一年丢失体重(3.2±0.45 kg,重获35.2%) 显著少于第二年接受orlistat 60mg者(4.26±0.57kg,重获51.3%)或安慰剂者(5.63±0.42kg;重获63.4%)(P<0.001)。0rlistat 120mg治疗2 年可减轻初始体重的7.6% ± 0.9% 。 相反， 接受2 年安慰剂或第2年改用安慰剂治疗者,分别丢失初始体重的4.5±0.9% 和4.2%±0.8%。而且，完成2年orlistat 120mg治疗者34.1%保持 体重减轻大于初始体重的10%, 接受安慰剂的患者仅为17.5%(P=<0.02)。
与肥胖相关的危险因素
表1 从安慰剂诱导期开始的人口统计学资料* 特征
, 百拇医药 性别
男性,例数
26
113
女性,例数
197
544
种族，例数(%)
白人
177(79.4)
534(81.3)
黑人
35(15.7)
, 百拇医药
88(13.4)
西班牙人
9(4.0)
28(4.3)
年龄,均值±SD岁
44.0±0.7
43.3±0.6
体重,均值±SD,kg
100.6±0.9
100.7±0.6
体重指数，均值±SD,kg/m2
, 百拇医药 36.5±0.9
36.2±0.1
危险因素,数目(%)
异常葡萄糖耐量实验结果
受损
13(5.8)
40(6.1)
糖尿病
10(4.5)
26(4.0)
异常空腹胰岛素水平
68(30.5)
, 百拇医药
241(36.7)
异常高密度脂蛋白水平
27(12.1)
100(15.2)
异常低密度脂蛋白水平
80(35.9)
211(32.1)
异常甘油三脂水平
12(5.4)
69(10.5)
舒张压>90mmHg
未治疗
, 百拇医药
16(7.2)
36(5.5)
治疗
4(1.8)
18(2.7)
*体重、血压及血脂水平在4周诱导期开始时测定。葡萄糖和胰岛素在诱导期结束、双盲治疗开始时测定。Orlistat组接受120mg每日3次
1.血压及腰围：在随机和治疗52周之间,orlistat 120mg组与安慰剂治疗相比, 收缩压降低虽小, 但统计学显著性较大(119.4±0.5至118.6±0.6mmHg比118.6±0.9至119.6±1.3mmHg; P=0.002)。 与安慰剂相比，orlistat 120mg组的舒张压降低也较多(76.9±0.4mmHg至75.9±0.4mmHg比76.1±0.6至77.4±0.9mmHg; P=0.009)。此外，治疗2年后 , orlistat治疗组的平均腰围减少也显著大于安慰剂组(-4.52±0.8cm比-2.38±1.0cm; P<0.05)。
, 百拇医药
2.脂质状况： 平均血脂水平如表3所示。在安慰剂诱导期, 血脂水平下降幅度两组相似，总胆固醇及LDL-C水平降低近8%。 随机后， 第1年采用orlistat治疗者总胆固醇继续降低(图3)；安慰剂组,虽然体重仍在减轻,但血脂水平立即开始增加。虽然从随机到第2年末, 总 胆固醇升高,但与接受安慰剂治疗2年者相比,orlistat 120mg治疗2年者, 上升幅度明显较小(表3; P<0.001)。Orlistat组随机1年后LDL-C 水平进一步降低(图3),而安慰剂组则升高。相似的是，Orlistat 120mg 治 疗2年后,与安慰剂相比,LDL-C值仍显著低于初始值(P<0.001)。 用减轻的体重作为协变量进行协方差分析，结果仍显示疗效显著。这表明orlistat治疗组总胆固醇及LDL-C的较大改善不依赖于较大的体重减轻。 经2年治疗，总胆固醇及LDL-C分别降低约 0. 28mmol/L(11mg/dL)和0.22mmol/L(8mg/dL)。
3.葡萄糖和胰岛素：Orlistat 120mg治疗2年组，从研究第1天起, 其 空腹血清葡萄糖水平升高(0.06±0.03mmol/L[1.1±0.54mg/dL])即显著低 于安慰剂治疗2年组(0.26±0.04mmol/L[4.68±0.72mg/dL])(表4)。 Orlistat 120mg治疗组2年空腹血清胰岛素水平显著降低, 而安慰剂组则维持不变(分别为84.02±3.46至66.52±0.92pmol/L比86.37±4.71至86.32±6.89pmol/L; P=0.04)。
, 百拇医药
表2 退出研究的原因* 退出原因
4周诱导期
(n=1187)
失 访
43(3.6)
21(9.4)
59(8.8)
15(11.3)
15(10.9)
22(14.5)
, 百拇医药
17(11.1)
管理原因
53(4.5)
21(9.4)
42(6.3)
2(1.5)
6(4.3)
2(1.3)
8(5.2)
不良事件
23(1.9)
9(4.0)
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61(9.1)
4(3.0)
6(4.3)
9(5.9)
5(3.3)
不合作
64(5.4)
16(7.1)
26(3.9)
5(3.8)
4(2.9)
6(3.9)
, 百拇医药
6(3.9)
治疗失败
0(0.0)
11(4.9)
6(0.9)
3(2.3)
6(4.3)
4(2.6)
3(2.0)
违反方案
12(1.0)
5(2.2)
, 百拇医药 13(1.9)
3(2.3)
6(4.3)
5(3.3)
3(2.0)
违反入选条件
98(8.3)
1(0.4)
3(0.4)
0(0)
0(0)
0(0)
0(0)
, 百拇医药
拒绝治疗
1(0.1)
2(0.9)
0(0)
3(2.3)
0(0)
2(1.3)
2(1.3)
总退出率,%
24.8
38.3
31.3
26.5
, 百拇医药
31.0
32.8
28.8
*数值为例数(百分比)。患者接受120mg每日3次
患者接受60mg或120mg orlistat每3日次 
图2 双盲治疗2年期间平均(±SEM)体重改变。括号内数字为各时间点病例数
4.不良事件：安慰剂组和orlistat治疗组不良事件的总发生率相似，但有较多 的不良胃肠道事件与orlistat相关。Orlistat组79%的患者至少发生1次胃肠事件,对照组只有59%。Orlistat组患者大多经历过1或2次胃肠事件,典型地出现于治疗的早期, 严重程度为轻到中度,一般自行缓解。发生率至少在5%以上的7种胃肠反应，orlistat 组的发生率是对照组的两倍,包括:肠胃胀气和排气(40.1%)、油斑便 ( 32.7%)、便急感(29.7%)、脂肪/油状便(19.8%)、油状排泄物(14.3%)、大 便失禁(11.8%)和排便增加(11.1%)。Orlistat组有7例、对照组有2例因 胃肠事件退出试验。第2年不良事件的发生率低于第1年，两组之间无差异。
, 百拇医药
在整个研究过程中， 所有治疗组脂溶性维生素和β-胡萝卜素水平均维持在参考范围内。第1年末，orlistat组与安慰剂组相比,维生素D 和维 生素E水平明显降低(P值分别为0.001和0.003),但平均血清水平仍在参考范 围内。校正LDL-C后, orlistat 治疗组维生素 E 水平无改变。 Orlistat 120mg治疗2年后, 14.1%的研究对象需要补充维生素E制剂, 但接受安慰剂的研究对象只有6.5%。研究结束时,所有接受补充治疗的患者，维生素水平均恢复正常，无一例因维生素水平过低而退出试验。在随机分组后2年内，安慰剂治疗组197例女性中1例(0.51%) ，orlistat 120mg治疗组548例女性中有3例 (0.54%) 诊断为乳腺癌。 Orlistat治疗组的1例在随机分组后32天发现一1cm的肿块。2例(1例服用 orlistat,1例服用安慰剂)于研究开始前行乳腺X线检查发现预先存在的乳腺癌。
评论
表3 血清脂质检查结果 血清脂或比率
, 百拇医药
研究期限
P值
总胆固醇
4周
5.41±0.07
209±3
215
5.36±0.07
207±3
, 百拇医药
216
<0.001
第1天
4.98±0.06
193±2
222
4.93±0.07
191±3
219
104周
5.19±0.10
, 百拇医药 201±4
89
5.04±0.09
195±4
106
低密度脂蛋白胆固醇
4周
3.44±0.06
133±2
213
3.38±0.06
131±2
216
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<0.001
第1天
3.18±0.05
123±2
222
3.09±0.06
119±2
219
104周
3.22±0.09
25±4
88
3.14±0.08
, 百拇医药
121±3
104
高密度脂蛋白胆固醇
4周
1.33±0.02
51±1
215
1.29±0.02
50±1
216
0.11
第1天
, 百拇医药
1.21±0.02
47±1
219
1.17±0.02
45±1
219
104周
1.36±0.04
53±2
89
1.28±0.03
49±1
106
, 百拇医药
低密度脂蛋白与高密
度脂蛋白的比率
4周
2.76±0.07
213
2.79±0.07
216
0.11
第1天
2.77±0.06
219
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2.77±0.06
219
104周
2.51±0.09
88
2.50±0.10
104
甘油三脂
4周
1.53±0.05
136±4
215
1.63±0.06
, 百拇医药
144±5
216
0.64
第1天
1.41±0.04
125±4
222
1.58±0.06
140±5
219
104周
1.56±0.16
, 百拇医药
138±14
89
1.51±0.08
134±7
106
*患者接受120mg每日3次104周时根据最小平方均值与安慰剂/安慰剂比较
图3 双盲治疗加低热量饮食第一年空腹血胰岛素及血脂水平改变。A.随机时平均(±SEM)空腹胰岛素水平。安慰剂与orlistat比较，P=0.11。B.平均空腹低密度脂蛋白胆固醇水平，安慰剂与orlistat比较，P<0.05。C.平均(±SEM)总胆固醇水平。图中各点数字均为病例数
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我们对胃肠脂酶抑制剂orlistat进行了为期2年的随机、多中心、双盲、 安慰剂对照研究。结果证实，抑制饮食脂肪的吸收结合饮食干预 可致持久的负能量平衡和体重下降。研究还显示体重轻度降低可明显改善肥胖相关疾病的危险因素。这是迄今在肥胖人群进行的最大的评价辅助药物治疗减轻体重及防止体重回复效果的安慰剂对照双盲干预试验。我们的发现支持并扩展了Sj
strm 等报告的 欧洲orlistat试验结果。
体重减轻效果
研究表明，在第1年,orlistat治疗加控制能量的饮食可使患者体重下降并保持良好。第2年， 当研究重点转向防止体 重回复而不是进一步减轻体重时，继续服用orlistat可维持原体重降低水平的三分之二；最初服用orlistat但第2 年改 服安慰剂者可重获减轻体重的大部分。在第2年，正如所料,当饮 食转为维持体重的能量摄入时，orlistat治疗组的体重有所恢复。 第2年可能导致体重恢复的因素包括：由于代谢的活性组织丢失， 对能量的需求降低15，16；进食增多部分补偿了饮食脂肪吸收的抑制。然而, 第2年，orlistat 组仍有较大的体重下降，而安慰剂组则有体重逐渐回复的倾向。
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我们的orlistat研究不能简单地与其他减肥药试验相比较， 因为 尚无使用诸如 dexfenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride以及 phentermine hydrochloride 加上fenfluramine hydrochloride等药物的1年以上的连续双盲治疗报告发表3，17-19。Wing20 等报道的2年饮食、运动和饮食加运动试验揭示，单纯生活方式干预不能维持肥胖病人的体重减轻。 尽管这些研究者具有良好的专 业水平,但是除饮食加运动干预组外，所有治疗组均在第2年末恢复到原来的体 重水平。饮食加运动组亦有体重重获，仅保持小量的体重减轻(<2.5kg)。本研究亦有行为干预安慰剂组，治疗104周时总 体重减轻数大约为4.5kg。因此，安慰剂治疗的超重者不能保持体重减轻至 orlistat 120mg组所见的程度。药物加上饮食干预可显著提高治疗效果。
危险因素降低
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在安慰剂诱导期, 单独采用饮食控制亦可改善血压和几种血清脂质 水平。 这与已知的甚至出现在体重显著减轻之前的能量限制对代谢及心 血管方面的独立影响相符合21。随机后，orlistat 治疗组血清脂质水平仍有改善。协方差分析显示，orlistat对LDL-C 和总胆固醇水平的 改善作用与所获的较大的体重减轻并无关联。这表明本药有降脂作用。 相反，安慰剂组，虽然体重持续降低,但从随机分组到治疗后32周, 总 胆固醇水平进行性升高(图3)。Orlistat对脂肪酶的抑制可阻止大约30% 的 膳食脂肪的吸收22。处方饮食中，30%的能量来自脂肪，因此联用orlitat治疗时,实际上已变为含20%～24%脂肪的饮食。减少脂肪的有效吸收(假设其中许多为饱和脂肪酸)，可能为LDL-C和总胆固醇水平改善的原 因23。
表4 空腹血糖和胰岛素研究结果 空腹水平
研究周期
, 百拇医药
P值
血糖mmol(mg/dL)
第一天
5.60±0.03(101±1)
223
5.62±0.03(101±1)
218
0.001
104周
5.80±0.06(104±1)
90
, http://www.100md.com
5.67±0.05(102±1)
106
血清胰岛素,Pmol/L
第一天
86.37±4.71
215
84.02±3.46
209
0.04
104周
86.32±6.89
, 百拇医药
88
66.52±3.92
102
*患者接受120mg每日3次104周时用最小平方均值与安慰剂/安慰剂比较
Orlistat组空腹胰岛素水平在第1年全年下降，而且在研 究的第2年得以持续。相反，安慰剂组在第1年大约于治疗24 周开始， 空腹胰岛素水平即进行性上升,到第52周已超过随机水平。Orlistat组胰岛素水平持续降低似乎与患者体重减轻较多相关， 而不是药物的 独立作用。早期研究显示，空腹血清胰岛素水平与缺血性心脏病24、 胰 岛素拮抗以及肥胖相关性高血压相关25,因此胰岛素水平明显、持续降低具有重要的临床意义。 在两年的治疗过程中， 胰岛素水平持续下降表明， orlistat可有效改善胰岛素拮抗综合征的危险代谢因素26。
, 百拇医药
不良作用
长期应用减肥药物有可能发生严重的全身不良作用。 由于 orlistat作用于胃肠脂肪酶,并且很少被吸收,因此全身不良作用很小。 此点已在本研究得到证实，其根据是安慰剂组与orlistat 治疗组不良事件的发生情 况类似。但是，正如根据orlistat药理作用预测的那样,治疗早 期胃肠不良作用的发生率在orlistat组较高。这些作用大多见于 不能维持适当膳食脂肪摄入的患者。胃肠症状可随时间减轻， 第2年所 有治疗组因不良事件而退出试验者相似。
Orlistat的作用机制可能影响脂溶性维生素水平。尽管与安慰组 相比，维生素D和E水平下降较多,但是其变化幅度很小,并且所有平均维生素 和β-胡萝卜素值均在参考值范围内。需要补充维生素者在研究结束时均恢复正常。
试验期间orlistat 120mg治疗组有3例(0.54%)、安慰剂组1例 (0.51%)确诊乳腺癌。4例中有3例(orlistat组2例,安 慰剂组1例)在随机时已有肿瘤存在。此外，动物实验并未发现orlistat有任何致癌可能27。Orlistat吸收率很低(<1%)28, 对 女性的雌激素无刺激作用28，此点亦支持orlistat 与乳腺癌并无生物学联系的结论。
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研究的局限性
进行长期体重治疗研究的主要困难是退出率高，尤其是安慰剂组， 因为他们体重减轻较少29。早期研究显示完成率为30%～63%2，14，26。本研究安 慰剂组和orlistat组的维持率分别为43%和45%, 与先前的长期体重减轻研 究一致。
第二个值得关注的问题是试验偏差的影响。由于安慰剂治疗组缺乏治疗效果，加之orlistat 组 的胃肠不良作用,患者可能退出研究。虽然研究为双盲的，但某些患者 仍可根据orlistat 的特异胃肠道不良事件的存在，确定服用的药物。这种计划外非盲有可能使研究结果产生偏差。 因为安慰剂组患者较少体重丢失及胃肠道症状，因此他们更可能退出试验。 那么，用尽管不积极治疗也能取得持续体重减轻的非代表人群与 orlistat 治疗比较，就可能低估orlistat 的真实 效益。另一个在相反方向起作用的可能偏差来源是，orlistat 组退出 者可能包括进食大量脂肪、 体重减轻最小及有更多胃肠道不良作用的非 顺从性研究对象。因而仅对完成全部2年治疗的患者进行分析，有可能高估实际治疗效果。然而，在有过数次、 1次或无胃肠道不良作用的研究 对象中，体重减轻并无明显的系统性差异。
, 百拇医药
我们应用患者退出实验前的最后记录弥补单独采用完成者资料的内在偏差。 为了评价最后观察值转入法对潜 在偏差的影响，我们把在12、24和36周时测量过体重而随后退出者的体重减轻与未退出的的患者进行了比较。在各时间点， 随后退出者体重丢失均较少。并且，安慰剂组和orlistat治疗组两者，各时点退出者与完成者间的差异亦与之相似。接受orlistat治疗的退出和完成人群, 体重丢失比安慰 剂组多40%。将最后观察转入法用于意向-治疗人群，通过把退出者以及完成研究者的疗效趋势转为终末结果， 在理论上可将相反 的偏差源减少至最小程度29,30。
研究表明，对肥胖患者脂肪吸收的部分抑制可产生持续的体重丢 失。尽管所有研究对象均予相同的保健及饮食咨询， 但是接 受orlistat 加轻度能量控制饮食治疗的患者与安慰剂加饮食控制者相比，体重丢失更为显著，而且orlistat治疗还可明显改善空腹血清脂质和胰岛素水平。这些观察结果提示，在产生并维持减肥方面，orlistat 对饮食干预可能是一种有效的辅助用药。
吴永全 译 胡大一 校
JAMA 1999;281:235～242
参考文献, http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990403 Weight Control and Risk Factor Reduction in Obese
Subjects Treated for 2 Years With Orlistat
A Randomized Controlled Trial
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Charles P. Lu cas, MD; David C, Robbins, MD; Jain Chung, PhD; Steven B. Heymsfield,MD.
背景——Orlistat是一种降低饮食脂肪吸收约30%的胃肠道脂酶抑制剂,可促进减肥并降低心血管危险因素。
目的——验证orlistat 联合饮食干预在减轻并保持体重减轻方面比安慰剂合并饮食控制更为有效的假设。
设计——1992年10月至1995年10月期间进行的随机、双盲、 安慰剂对照 研究。
地点和参加者—— 在18个美国研究中心对肥胖成人进行了评价(体重指数[BMI]为30～43kg/m2)。
干预——在开始正式试验前4周(诱导期), 患者接受安慰剂及能量控制饮食。研究的第一天继续该饮食，患者随机接受安慰剂每日3 次或orlisat 120mg每日3次，为时52周。52周后，患者开始体重维持饮食， 安慰剂组(n=133)继续接受安慰剂，orlistat治疗组随机接受安慰剂每日3次(n=138)、orlistat 60mg(n=152)或120mg(n=153)每日3次, 历时52周。
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主要观察指标——体重变化以及血压、血清脂质、 葡萄糖和胰岛素水平的变化。
结果——共有1 187例患者入选该研究,892例在研究第一天随机接受双盲治疗。对安慰剂组223例和orlistat组657例通过意向-治疗(intent-to-treat)分析予以评估。第一年，orlistat治疗者体重减轻(均值±SEM.876±0.37kg)多于安慰剂治疗者(5.81± 0. 67kg)(P<0.001)。第1年和第2年采用orlistat 120mg每日3次治疗者， 第2年体重回复(3.2±0.45kg,回复35.2%)少于第 2 年接受orlistat 60mg每日3次者(4.26±0.57Kg,回复51.3% )或安慰剂治疗者(P<0.001)。使用orlistat 120mg每日3 次加饮食控制治疗者还伴有空腹低密度脂蛋白胆固醇和胰岛素水平的改善。
结论——Orlistat加饮食控制治疗可显著促进减轻体重、 减少体重回复，并改善某些肥胖相关疾病的危险因素。
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越来越多美国人罹患肥胖，这是临床医生面临的严重挑战1。以 饮食控制及运动为基础的常规非药物干预，对长期持久体重减轻的效果有限2,3。肥胖能诱发多种可导致糖尿病及心血管疾病的代谢异常4，5,并与并发症和死亡风险增加相关6,7。 因此需要新的有效的治疗手段。
通过药物抑制营养吸收诱导能量负平衡及减轻体重是一潜在的有前景的方法。Orlistat (Xenical, Hoffman La Roche Lnc. Nutley, NJ)为一种抑制胰和胃脂酶活性而本身很少吸收(<1%)的药物，该药可阻止30%的已消化脂肪的吸收8。假如能量补偿是不完全,那么消耗一般美国饮食的患者应逐渐减轻并维持体重的丢失。 本研究的主要目的是，在2年的大规模随机、双盲、安慰剂对照研究中，验证这一假设。
尽管减轻体重是肥胖治疗的重要终点， 但是肥胖药物治疗关心的主要问题是通过改善基础心血管和代谢危险因素(高血压、 动脉粥样硬化、脂质代谢异常及胰岛素拮抗)，降低并发症和死亡的风险。虽然人们普遍认为中度(约5%～10% )减轻 体重与肥胖相关性心血管及代谢异常的显著改善有关，但是该观点并未经过大规模前瞻性研究的证实9，10。本研究的另一目的是检验orlistat 治疗在改善肥胖患者血压、 血脂及碳水化合物代谢异常方面的效果。
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方法
研究对象
研究对象在美国18个临床中心进行登记、评估和监测。 入选标准包括年龄大于18岁， 身重指数为 30～43kg/m2，育龄妇女充分避孕，此前3个月无体重减轻(>4kg)。 如果患者频繁改变吸烟习惯或在近6个月内戒烟，既往或目前毒品成瘾，过度饮酒，有显著的心、肾、肝、胃肠(G1)、精神或内分泌疾病，有药物治疗的II型糖尿病,或同时应用改变食欲及脂质水平的药物， 则予剔除。
研究设计
假设orlistat是一种有效的抗肥胖药,在一个为期2年的双盲、随机、安慰剂对照研究中，评估该假设。患者在为期4周的单盲、 安慰剂诱导期内，开始能量控制饮食，该饮食脂肪占吸收能量的30%。用每日维持能量需求( 1.3 ×计算的基础代谢率)减去 2100～ 3360 kJ/d确定每例患者的能量摄取。研究开始前8周停用所有维生素及矿物质制剂。
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将诱导期体重改变作为体重减轻潜能的判断指标。根据随机原则对患者分层,以保证各组诱导期体重丢失(少于、等于或多于2 kg)均衡分布。4周后, 通过计数服用的安慰剂胶囊评估治疗的顺从性。顺从性为75% 或更高的患者，研究的第一天随机分配接受安慰剂 (25%) 或 120mg orlistat胶囊(75%)治疗52周。研究药物随3餐一起服用,同时维持能量控制饮食。
服药顺从性通过门诊统计返还药片数目评估。如果累计消耗胶囊数<70%,则被认为是顺从性不良。Orlistat组完成一年试验且顺从性大于70%的患者按预订方案分三组继续下一个52周安慰剂、orlistat 120 mg或orlistat 60mg试验。 第一年随机接受安慰剂且顺从性为70%或更高的患者继续服用安慰剂52周。患者于第2年开始体重维持饮食。该饮食的目的是预防 或减少体重回复，而不是进一步减轻体重。 如果患者在第一年 的最后3个月体重仍在减轻,则处方增加能量摄取840～1260kg/d。其他患者饮食不作任何改变。
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各中心的营养学家定期提供有关饮食摄入记录程序的指导， 作为行 为改变方案的一部分，尔后根据患者饮食日记予以指导。第一年， 有4次有关减轻体重策略的行为改变课程。第2年则有4次有关体重维持策 略的课程。鼓励个人增加体力活动(每次20～30分钟每周3～5次的快速步行)。整个研究过程推荐的体力活动改变未予评估。
每例患者在进入试验前，都提供了书面知情同意书。 各研究中心的审查委员会负责研究方案的审查和批准。
评估
最初的筛选访问包括病史采集、体格检查、体重评估、 心电图以及 临床化学、甲状腺功能、血液学和尿液分析等实验室检查。 血液及尿标 本在中心实验室检查分析。
通过超速离心直接测定低密度脂蛋白胆固醇。未经治疗LDL-C高于3.36mmol/L(129.9mg/dL)，高密度脂蛋白胆固醇低于0.9mmol/L ( 34.8mmol/dL)，甘油三脂高于2.54mmol/L(98.2mg/dL)被认为是异常血脂 水平。
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测量空腹血清葡萄糖和胰岛素水平，在随机时以及1年和2 年的双盲 治疗结束时进行3小时葡萄糖耐受试验(75g口服葡萄糖负荷，根据国家糖尿病资料组(National Diabetes Data Group) 的标准确定葡萄糖耐量受损和糖尿病11。空腹血清胰岛素>90mmol/L被视为异常。
体重作为主要的疗效检测指标，16周前每2周评估1次,1年结束之前 每4周评估1次,以后每8周评估1次。最后1次体重测量在104 周时进行。直立时腰围,作为脂肪的组织分布及心血管危险的评价指标, 通过 Gulick人体测量学的装有弹簧的卷尺 ( Model 5829， Bell Medical Services, Neptune, NJ)测定。每次就诊时用水银血压计测定血压。定期监测脂溶性维生素A(视黄醇)、D (25-羟基维生素D )、E(α生育酚)以及凝 血酶原时间(作为维生素K的标志)和β-胡萝卜素。如果第一年连续两次门诊发现血清维生素值降至参考值范围以下,则予每日1次含有所有脂溶性维生素的复合维生素制剂(Centrum)。患者在晚上服药前后至少2小时补充维生素。
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统计学分析
对双盲治疗期间接受至少一个剂量orlistat或安慰剂且随机前后至少测过一次体重的患者,进行意向-治疗人群分析。 因此，意向-治疗人群包括所有至少作过一次随访体重测定的随机采用药物治疗的研究对象。根据CONSORT指南12,使用最后值转入(The last value carried-forward)技术，对第1年和第2年的资料进行分析。 最后值转入分析法使用所有的随访资料，包括提前退出患者的资料， 最后记 录的资料点用于统计学分析。报告的资料均为实际观测值， 而不是转入最后记录值。
对安慰剂与120mg orlistat双盲治疗1年后随机平均体重改变相同这一假设，应用方差或协方差模型检验13。 这些模型也用于检 验下述假设：第1年接受orlistat 120mg 的患者，其预期体重改变与 第2年接受安慰剂、orlistat 60mg或orlistat 120mg时的体重改变相同。根据最小平方均值确定安慰剂校正的orlistat治疗效果的95%可信区间。 应用协方差模型分析评估治疗开始后危险因素的改变， 应用基线值作为协变量。资料以均值±SEM表示。应用χ2统计进行体重减轻频度分布的分类分析。所有统计学分析均以P<0.05作为具有统计学显著性的标准。
, 百拇医药
结果
研究对象
共有1 187例患者入选该研究,其中892例完成了4周的安慰剂诱导试验, 并随机分配接受双盲安慰剂(n=224)或orlistat 120mg(n=668)治疗。
有关图、表所示意向-治疗人群包括安慰组223例患者及orlistat 120mg组657例患者。安慰组1例、orlistat 组11例因无随访测量而退出。因此,以下所述意向-治疗人群 数量(880例)比随机时的892例少12例。
研究设计和2年内患者分布如图1所示， 随机时人群特性两组相似(表1)。近11%的患者有葡萄糖耐量异常( 受损或 糖尿病)。
图1 入选的研究对象流程及分布
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共有591例患者完成了第1年的试验：安慰剂组133例(59%)，orlistat组458例(69%)(图1)。Orlistat组有15例未进入第2年。其余患者第2年有138 例接受 安慰剂,152例接受orlistat 60mg,153例接受orlistat 120mg。 完成第2 年试验以及因不良事件而中途退出者的分布详见图1。 共有 403例患者(34%)完成了满2年的治疗,总的2年 完成率为45%(408/892)。两组完成率无显著差异。 退出的主要原因无组间差异(表2)。
体重减轻
在4周的安慰剂诱导期,两组患者体重减轻均接近2.3kg，占初始体重的2.3%。随机后第一天，两组体重进一步减轻， 但orlistat 120mg治疗组体重减轻更快,量亦更大(图2)。 第1年末，与orlistat 120mg治疗组的8.76±0.37kg相比, 安慰剂组降低了5.81±0.67 kg(最小平方均差;P<0.001)。对绝对值或变化百分比进行统计学分析，所获结果相同。 以 百分比表示，两组分别减轻8.8%±0.4%和5.8%±0.7%(P<0.001)。此外，1年结束时，orlistat组65.7%的患者体重减轻大于最初体重的5%, 而安慰剂组达此程度的为43.6%(P<0.01); orlistat组38.9%的患者体重减轻大于初始体重的10%，而安慰剂组仅有24.8%达此水平(P=0.004)。
, 百拇医药
第1年的患者第2年均接受120mg orlitat的患者，第2年重获第一年丢失体重(3.2±0.45 kg,重获35.2%) 显著少于第二年接受orlistat 60mg者(4.26±0.57kg,重获51.3%)或安慰剂者(5.63±0.42kg;重获63.4%)(P<0.001)。0rlistat 120mg治疗2 年可减轻初始体重的7.6% ± 0.9% 。 相反， 接受2 年安慰剂或第2年改用安慰剂治疗者,分别丢失初始体重的4.5±0.9% 和4.2%±0.8%。而且，完成2年orlistat 120mg治疗者34.1%保持 体重减轻大于初始体重的10%, 接受安慰剂的患者仅为17.5%(P=<0.02)。
与肥胖相关的危险因素
表1 从安慰剂诱导期开始的人口统计学资料* 特征
, 百拇医药 性别
男性,例数
26
113
女性,例数
197
544
种族，例数(%)
白人
177(79.4)
534(81.3)
黑人
35(15.7)
, 百拇医药
88(13.4)
西班牙人
9(4.0)
28(4.3)
年龄,均值±SD岁
44.0±0.7
43.3±0.6
体重,均值±SD,kg
100.6±0.9
100.7±0.6
体重指数，均值±SD,kg/m2
, 百拇医药 36.5±0.9
36.2±0.1
危险因素,数目(%)
异常葡萄糖耐量实验结果
受损
13(5.8)
40(6.1)
糖尿病
10(4.5)
26(4.0)
异常空腹胰岛素水平
68(30.5)
, 百拇医药
241(36.7)
异常高密度脂蛋白水平
27(12.1)
100(15.2)
异常低密度脂蛋白水平
80(35.9)
211(32.1)
异常甘油三脂水平
12(5.4)
69(10.5)
舒张压>90mmHg
未治疗
, 百拇医药
16(7.2)
36(5.5)
治疗
4(1.8)
18(2.7)
*体重、血压及血脂水平在4周诱导期开始时测定。葡萄糖和胰岛素在诱导期结束、双盲治疗开始时测定。Orlistat组接受120mg每日3次
1.血压及腰围：在随机和治疗52周之间,orlistat 120mg组与安慰剂治疗相比, 收缩压降低虽小, 但统计学显著性较大(119.4±0.5至118.6±0.6mmHg比118.6±0.9至119.6±1.3mmHg; P=0.002)。 与安慰剂相比，orlistat 120mg组的舒张压降低也较多(76.9±0.4mmHg至75.9±0.4mmHg比76.1±0.6至77.4±0.9mmHg; P=0.009)。此外，治疗2年后 , orlistat治疗组的平均腰围减少也显著大于安慰剂组(-4.52±0.8cm比-2.38±1.0cm; P<0.05)。
, 百拇医药
2.脂质状况： 平均血脂水平如表3所示。在安慰剂诱导期, 血脂水平下降幅度两组相似，总胆固醇及LDL-C水平降低近8%。 随机后， 第1年采用orlistat治疗者总胆固醇继续降低(图3)；安慰剂组,虽然体重仍在减轻,但血脂水平立即开始增加。虽然从随机到第2年末, 总 胆固醇升高,但与接受安慰剂治疗2年者相比,orlistat 120mg治疗2年者, 上升幅度明显较小(表3; P<0.001)。Orlistat组随机1年后LDL-C 水平进一步降低(图3),而安慰剂组则升高。相似的是，Orlistat 120mg 治 疗2年后,与安慰剂相比,LDL-C值仍显著低于初始值(P<0.001)。 用减轻的体重作为协变量进行协方差分析，结果仍显示疗效显著。这表明orlistat治疗组总胆固醇及LDL-C的较大改善不依赖于较大的体重减轻。 经2年治疗，总胆固醇及LDL-C分别降低约 0. 28mmol/L(11mg/dL)和0.22mmol/L(8mg/dL)。
3.葡萄糖和胰岛素：Orlistat 120mg治疗2年组，从研究第1天起, 其 空腹血清葡萄糖水平升高(0.06±0.03mmol/L[1.1±0.54mg/dL])即显著低 于安慰剂治疗2年组(0.26±0.04mmol/L[4.68±0.72mg/dL])(表4)。 Orlistat 120mg治疗组2年空腹血清胰岛素水平显著降低, 而安慰剂组则维持不变(分别为84.02±3.46至66.52±0.92pmol/L比86.37±4.71至86.32±6.89pmol/L; P=0.04)。
, 百拇医药
表2 退出研究的原因* 退出原因
4周诱导期
(n=1187)
失 访
43(3.6)
21(9.4)
59(8.8)
15(11.3)
15(10.9)
22(14.5)
, 百拇医药
17(11.1)
管理原因
53(4.5)
21(9.4)
42(6.3)
2(1.5)
6(4.3)
2(1.3)
8(5.2)
不良事件
23(1.9)
9(4.0)
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61(9.1)
4(3.0)
6(4.3)
9(5.9)
5(3.3)
不合作
64(5.4)
16(7.1)
26(3.9)
5(3.8)
4(2.9)
6(3.9)
, 百拇医药
6(3.9)
治疗失败
0(0.0)
11(4.9)
6(0.9)
3(2.3)
6(4.3)
4(2.6)
3(2.0)
违反方案
12(1.0)
5(2.2)
, 百拇医药 13(1.9)
3(2.3)
6(4.3)
5(3.3)
3(2.0)
违反入选条件
98(8.3)
1(0.4)
3(0.4)
0(0)
0(0)
0(0)
0(0)
, 百拇医药
拒绝治疗
1(0.1)
2(0.9)
0(0)
3(2.3)
0(0)
2(1.3)
2(1.3)
总退出率,%
24.8
38.3
31.3
26.5
, 百拇医药
31.0
32.8
28.8
*数值为例数(百分比)。患者接受120mg每日3次
患者接受60mg或120mg orlistat每3日次 图2 双盲治疗2年期间平均(±SEM)体重改变。括号内数字为各时间点病例数
4.不良事件：安慰剂组和orlistat治疗组不良事件的总发生率相似，但有较多 的不良胃肠道事件与orlistat相关。Orlistat组79%的患者至少发生1次胃肠事件,对照组只有59%。Orlistat组患者大多经历过1或2次胃肠事件,典型地出现于治疗的早期, 严重程度为轻到中度,一般自行缓解。发生率至少在5%以上的7种胃肠反应，orlistat 组的发生率是对照组的两倍,包括:肠胃胀气和排气(40.1%)、油斑便 ( 32.7%)、便急感(29.7%)、脂肪/油状便(19.8%)、油状排泄物(14.3%)、大 便失禁(11.8%)和排便增加(11.1%)。Orlistat组有7例、对照组有2例因 胃肠事件退出试验。第2年不良事件的发生率低于第1年，两组之间无差异。
, 百拇医药
在整个研究过程中， 所有治疗组脂溶性维生素和β-胡萝卜素水平均维持在参考范围内。第1年末，orlistat组与安慰剂组相比,维生素D 和维 生素E水平明显降低(P值分别为0.001和0.003),但平均血清水平仍在参考范 围内。校正LDL-C后, orlistat 治疗组维生素 E 水平无改变。 Orlistat 120mg治疗2年后, 14.1%的研究对象需要补充维生素E制剂, 但接受安慰剂的研究对象只有6.5%。研究结束时,所有接受补充治疗的患者，维生素水平均恢复正常，无一例因维生素水平过低而退出试验。在随机分组后2年内，安慰剂治疗组197例女性中1例(0.51%) ，orlistat 120mg治疗组548例女性中有3例 (0.54%) 诊断为乳腺癌。 Orlistat治疗组的1例在随机分组后32天发现一1cm的肿块。2例(1例服用 orlistat,1例服用安慰剂)于研究开始前行乳腺X线检查发现预先存在的乳腺癌。
评论
表3 血清脂质检查结果 血清脂或比率
, 百拇医药
研究期限
P值
总胆固醇
4周
5.41±0.07
209±3
215
5.36±0.07
207±3
, 百拇医药
216
<0.001
第1天
4.98±0.06
193±2
222
4.93±0.07
191±3
219
104周
5.19±0.10
, 百拇医药 201±4
89
5.04±0.09
195±4
106
低密度脂蛋白胆固醇
4周
3.44±0.06
133±2
213
3.38±0.06
131±2
216
, http://www.100md.com
<0.001
第1天
3.18±0.05
123±2
222
3.09±0.06
119±2
219
104周
3.22±0.09
25±4
88
3.14±0.08
, 百拇医药
121±3
104
高密度脂蛋白胆固醇
4周
1.33±0.02
51±1
215
1.29±0.02
50±1
216
0.11
第1天
, 百拇医药
1.21±0.02
47±1
219
1.17±0.02
45±1
219
104周
1.36±0.04
53±2
89
1.28±0.03
49±1
106
, 百拇医药
低密度脂蛋白与高密
度脂蛋白的比率
4周
2.76±0.07
213
2.79±0.07
216
0.11
第1天
2.77±0.06
219
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2.77±0.06
219
104周
2.51±0.09
88
2.50±0.10
104
甘油三脂
4周
1.53±0.05
136±4
215
1.63±0.06
, 百拇医药
144±5
216
0.64
第1天
1.41±0.04
125±4
222
1.58±0.06
140±5
219
104周
1.56±0.16
, 百拇医药
138±14
89
1.51±0.08
134±7
106
*患者接受120mg每日3次
104周时根据最小平方均值与安慰剂/安慰剂比较图3 双盲治疗加低热量饮食第一年空腹血胰岛素及血脂水平改变。A.随机时平均(±SEM)空腹胰岛素水平。安慰剂与orlistat比较，P=0.11。B.平均空腹低密度脂蛋白胆固醇水平，安慰剂与orlistat比较，P<0.05。C.平均(±SEM)总胆固醇水平。图中各点数字均为病例数
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我们对胃肠脂酶抑制剂orlistat进行了为期2年的随机、多中心、双盲、 安慰剂对照研究。结果证实，抑制饮食脂肪的吸收结合饮食干预 可致持久的负能量平衡和体重下降。研究还显示体重轻度降低可明显改善肥胖相关疾病的危险因素。这是迄今在肥胖人群进行的最大的评价辅助药物治疗减轻体重及防止体重回复效果的安慰剂对照双盲干预试验。我们的发现支持并扩展了Sj
strm 等报告的 欧洲orlistat试验结果。体重减轻效果
研究表明，在第1年,orlistat治疗加控制能量的饮食可使患者体重下降并保持良好。第2年， 当研究重点转向防止体 重回复而不是进一步减轻体重时，继续服用orlistat可维持原体重降低水平的三分之二；最初服用orlistat但第2 年改 服安慰剂者可重获减轻体重的大部分。在第2年，正如所料,当饮 食转为维持体重的能量摄入时，orlistat治疗组的体重有所恢复。 第2年可能导致体重恢复的因素包括：由于代谢的活性组织丢失， 对能量的需求降低15，16；进食增多部分补偿了饮食脂肪吸收的抑制。然而, 第2年，orlistat 组仍有较大的体重下降，而安慰剂组则有体重逐渐回复的倾向。
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我们的orlistat研究不能简单地与其他减肥药试验相比较， 因为 尚无使用诸如 dexfenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride以及 phentermine hydrochloride 加上fenfluramine hydrochloride等药物的1年以上的连续双盲治疗报告发表3，17-19。Wing20 等报道的2年饮食、运动和饮食加运动试验揭示，单纯生活方式干预不能维持肥胖病人的体重减轻。 尽管这些研究者具有良好的专 业水平,但是除饮食加运动干预组外，所有治疗组均在第2年末恢复到原来的体 重水平。饮食加运动组亦有体重重获，仅保持小量的体重减轻(<2.5kg)。本研究亦有行为干预安慰剂组，治疗104周时总 体重减轻数大约为4.5kg。因此，安慰剂治疗的超重者不能保持体重减轻至 orlistat 120mg组所见的程度。药物加上饮食干预可显著提高治疗效果。
危险因素降低
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在安慰剂诱导期, 单独采用饮食控制亦可改善血压和几种血清脂质 水平。 这与已知的甚至出现在体重显著减轻之前的能量限制对代谢及心 血管方面的独立影响相符合21。随机后，orlistat 治疗组血清脂质水平仍有改善。协方差分析显示，orlistat对LDL-C 和总胆固醇水平的 改善作用与所获的较大的体重减轻并无关联。这表明本药有降脂作用。 相反，安慰剂组，虽然体重持续降低,但从随机分组到治疗后32周, 总 胆固醇水平进行性升高(图3)。Orlistat对脂肪酶的抑制可阻止大约30% 的 膳食脂肪的吸收22。处方饮食中，30%的能量来自脂肪，因此联用orlitat治疗时,实际上已变为含20%～24%脂肪的饮食。减少脂肪的有效吸收(假设其中许多为饱和脂肪酸)，可能为LDL-C和总胆固醇水平改善的原 因23。
表4 空腹血糖和胰岛素研究结果 空腹水平
研究周期
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P值
血糖mmol(mg/dL)
第一天
5.60±0.03(101±1)
223
5.62±0.03(101±1)
218
0.001
104周
5.80±0.06(104±1)
90
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5.67±0.05(102±1)
106
血清胰岛素,Pmol/L
第一天
86.37±4.71
215
84.02±3.46
209
0.04
104周
86.32±6.89
, 百拇医药
88
66.52±3.92
102
*患者接受120mg每日3次
104周时用最小平方均值与安慰剂/安慰剂比较Orlistat组空腹胰岛素水平在第1年全年下降，而且在研 究的第2年得以持续。相反，安慰剂组在第1年大约于治疗24 周开始， 空腹胰岛素水平即进行性上升,到第52周已超过随机水平。Orlistat组胰岛素水平持续降低似乎与患者体重减轻较多相关， 而不是药物的 独立作用。早期研究显示，空腹血清胰岛素水平与缺血性心脏病24、 胰 岛素拮抗以及肥胖相关性高血压相关25,因此胰岛素水平明显、持续降低具有重要的临床意义。 在两年的治疗过程中， 胰岛素水平持续下降表明， orlistat可有效改善胰岛素拮抗综合征的危险代谢因素26。
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不良作用
长期应用减肥药物有可能发生严重的全身不良作用。 由于 orlistat作用于胃肠脂肪酶,并且很少被吸收,因此全身不良作用很小。 此点已在本研究得到证实，其根据是安慰剂组与orlistat 治疗组不良事件的发生情 况类似。但是，正如根据orlistat药理作用预测的那样,治疗早 期胃肠不良作用的发生率在orlistat组较高。这些作用大多见于 不能维持适当膳食脂肪摄入的患者。胃肠症状可随时间减轻， 第2年所 有治疗组因不良事件而退出试验者相似。
Orlistat的作用机制可能影响脂溶性维生素水平。尽管与安慰组 相比，维生素D和E水平下降较多,但是其变化幅度很小,并且所有平均维生素 和β-胡萝卜素值均在参考值范围内。需要补充维生素者在研究结束时均恢复正常。
试验期间orlistat 120mg治疗组有3例(0.54%)、安慰剂组1例 (0.51%)确诊乳腺癌。4例中有3例(orlistat组2例,安 慰剂组1例)在随机时已有肿瘤存在。此外，动物实验并未发现orlistat有任何致癌可能27。Orlistat吸收率很低(<1%)28, 对 女性的雌激素无刺激作用28，此点亦支持orlistat 与乳腺癌并无生物学联系的结论。
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研究的局限性
进行长期体重治疗研究的主要困难是退出率高，尤其是安慰剂组， 因为他们体重减轻较少29。早期研究显示完成率为30%～63%2，14，26。本研究安 慰剂组和orlistat组的维持率分别为43%和45%, 与先前的长期体重减轻研 究一致。
第二个值得关注的问题是试验偏差的影响。由于安慰剂治疗组缺乏治疗效果，加之orlistat 组 的胃肠不良作用,患者可能退出研究。虽然研究为双盲的，但某些患者 仍可根据orlistat 的特异胃肠道不良事件的存在，确定服用的药物。这种计划外非盲有可能使研究结果产生偏差。 因为安慰剂组患者较少体重丢失及胃肠道症状，因此他们更可能退出试验。 那么，用尽管不积极治疗也能取得持续体重减轻的非代表人群与 orlistat 治疗比较，就可能低估orlistat 的真实 效益。另一个在相反方向起作用的可能偏差来源是，orlistat 组退出 者可能包括进食大量脂肪、 体重减轻最小及有更多胃肠道不良作用的非 顺从性研究对象。因而仅对完成全部2年治疗的患者进行分析，有可能高估实际治疗效果。然而，在有过数次、 1次或无胃肠道不良作用的研究 对象中，体重减轻并无明显的系统性差异。
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我们应用患者退出实验前的最后记录弥补单独采用完成者资料的内在偏差。 为了评价最后观察值转入法对潜 在偏差的影响，我们把在12、24和36周时测量过体重而随后退出者的体重减轻与未退出的的患者进行了比较。在各时间点， 随后退出者体重丢失均较少。并且，安慰剂组和orlistat治疗组两者，各时点退出者与完成者间的差异亦与之相似。接受orlistat治疗的退出和完成人群, 体重丢失比安慰 剂组多40%。将最后观察转入法用于意向-治疗人群，通过把退出者以及完成研究者的疗效趋势转为终末结果， 在理论上可将相反 的偏差源减少至最小程度29,30。
研究表明，对肥胖患者脂肪吸收的部分抑制可产生持续的体重丢 失。尽管所有研究对象均予相同的保健及饮食咨询， 但是接 受orlistat 加轻度能量控制饮食治疗的患者与安慰剂加饮食控制者相比，体重丢失更为显著，而且orlistat治疗还可明显改善空腹血清脂质和胰岛素水平。这些观察结果提示，在产生并维持减肥方面，orlistat 对饮食干预可能是一种有效的辅助用药。
吴永全 译 胡大一 校
JAMA 1999;281:235～242
参考文献, http://www.100md.com