当前位置: 首页 > 期刊 > 《中国医学科学院学报》 > 1999年第4期
编号:10238094
国产一类抗癌新药盐酸博安霉素Ⅱ期临床研究△
http://www.100md.com 《中国医学科学院学报》 1999年第4期
     作者:冯奉仪 周立强

    单位:中国医学科学院 中国协和医科大学 肿瘤医院内科,北京 100021

    关键词:博安霉素;Ⅱ期临床研究;恶性肿瘤

    中国医学科学院学报990402 摘要 目的 对国产一类抗癌新药盐酸博安霉素(BAM)治疗中、晚期恶性肿瘤的临床疗效和毒性进行评价。方法 对多中心应用BAM治疗中、晚期恶性肿瘤的效果进行Ⅱ期临床分析。全组325例,其中单用BAM治疗者105例,与其他药物联合治疗者220例。 结果 单一用药的总有效率为35%,对恶性淋巴瘤、头颈部癌和乳腺癌的有效率分别为66.7%、65.0%和37.5%;联合用药的总有效率为64.2%,对恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部癌、食道癌和肺癌的有效率分别为88.5%、62.5%、50.0%、47.2%和45.8%。盐酸博安霉素的主要不良反应有发热、寒战、肌肉疼痛、消化道反应、注射局部及皮肤反应,大多为Ⅰ~Ⅱ度。未见有骨髓抑制及肝肾功能损害。肺毒性显著低于博来霉素、培洛霉素及平阳霉素。结论 盐酸博安霉素对恶性淋巴瘤、头颈部癌、乳腺癌、食管癌等有效。
, 百拇医药
    中图号 R979.1 R730.53

    Phase Ⅱ Clinical Study of a New Anticancer Drug Boanmycin

    Feng Fengyi Zhou Liqiang#

    (Department of Medical Oncology,Cancer hospital,CAMS and PUMC,Beijing 100021)

    Objective To evaluate the efficacy of boanmycin (BAM) in patients with advanced cancers. Methods A multicenter phase Ⅱ clinical study on BAM was conducted on 105 cases received BAM as single agent,and 220 cases were treated with combination chemotherapy containing BAM. Results The total response rate was 35.0% for single agent and 64.2% for combination chemotherapy group in advanced cancers.The response rate for single agent in malignant lymphoma,cancer of head and neck and breast cancer was 66.7%,65.0% and 37.5%,respectively;and for combination chemotherapy group in malignant lymphoma,breast cancer,head and neck cancer,esophageal cancer and lung cancer was 88.5%,62.5%,50.0%,47.2% and 45.8%,respectively.The main side effects with mild or moderate fever,chill,myalgia,gastrointestinal reactions,skin pigmentation as well as hardening of skin at injection site. Conclusions BAM therapy was effective in malignant lymphoma,cancer of head and neck and other cancers.
, 百拇医药
    Key words boanmycin; phase Ⅱ clinical study; malignant tumor

    盐酸博安霉素(boanmycin hydrochloride,BAM)系中国医学科学院医药生物技术研究所与河北制药厂共同研制开发的国产一类抗癌新药。其化学结构与国外报道的博来霉素A6(bleomycin A6)完全一致[1,2]。实验研究显示,该药具有抗癌谱广、疗效高、毒性低、给药途径多(肌肉或静脉注射、动脉插管)、无明显骨髓抑制、肺毒性低等特点[3]。作者对博安霉素所进行的Ⅰ期临床研究结果表明,其主要毒副作用有轻至中度发热、轻度消化道反应、注射局部硬结。1994年6月~1995年12月全国协作研究组多中心对博安霉素治疗中、晚期恶性肿瘤进行了Ⅱ期临床研究,以确定其抗瘤谱、疗效及其不良反应。

    1 材料和方法

    一般资料 病例入选条件:经病理或细胞学确诊的恶性肿瘤并有可测量的肿瘤病灶,能评价疗效,初治或距末次化、放疗1个月以上需化疗者,年龄≥14岁,一般状况(KPS)评分≥50分,预期生存≥3月及主要器官(心、肺、肝、肾、骨髓)功能正常。全组共收治325例,男性226例,女性99例;年龄14~87岁,中位年龄53岁。KPS评分50~100分,中位数80分。主要病种有恶性淋巴瘤81例、肺癌63例(其中包括小细胞肺癌16例)、头颈部癌60例、肝癌14例、食管癌54例、乳腺癌24例、胃癌9例、结肠癌8例、转移癌4例、其他恶性肿瘤8例。临床分期:Ⅱ期24例(7.4%),Ⅲ期79例(24.3%),Ⅳ期222例(68.3%)。首次治疗230例,既往单纯化疗53例,放疗21例,化疗加放疗21例。
, http://www.100md.com
    给药方法及疗程 所用药品盐酸博安霉素由河北制药厂提供。每瓶含3 mg或10 mg冻干粉剂。单药治疗:5~6 mg/m2 BAM+2~4 ml NS,肌注,每周3次,连续4周。单药治疗105例。联合化疗因病种不同所采用化疗方案也不同(表1)。联合用药治疗220例。单药和联合用药各有2例因疗程不足不能评定疗效。

    表1 病种及联合化疗方案

    Table 1 Malignant tumors and combination chemotherapy regimens Malignant tumors

    Combination chemotherapy regimens

    Malignant lymphoma

    CTX 500 mg/m2 iv,day 1,8;VCR 1.4 mg/m2(≤2 mg)iv,day 1,8;ADM25 mg/m2 or
, http://www.100md.com
    EPI 40 mg/m2 iv,day 1,8;BAM 5~6 mg/m2 im,day 15,22;PDN 40 mg/m2 oral,day 1~14;repeated every 4 weeks×2

    Cancer of lung or esophagus

    CDDP 30 mg/m2 iv,day 1~3 or CBP 300 mg/m2 iv,day 1;BAM 5~6 mg/m2 im,day 3,5,10,12;VP-16 100 mg iv,day 3~7;repeated every 4 weeks×2

    Cancer of head and neck

    CDDP 30 mg/m2 iv,day 1~30 or CBP 300 mg/m2 iv,day 1;BAM 5~6 mg/m2 im,day 3,5,10,12;5-FU 300 mg/m2 iv,day 3~7;repeated every 3-4 weeks×2
, http://www.100md.com
    Breast cancer

    CTX 500 mg/m2 iv,day 1;ADM 40 mg/m2 or EPI 50 mg/m2 iv,day 1;5-FU 300

    mg/m2 iv,day 3,5,10,12;repeated every 4 weeks×2

    Other tumors

    CDDP 60 mg/m2 iv,day 1;ADM 40 mg/m2 iv,day 3 or EPI 50 mg/m2 iv,day

    3;CTX 500 mg/m2 iv,day 3,10;BAM 5~6 mg/m2 im,day 3,5,10,12;repeated every 4 weeks×3
, 百拇医药
    CTX:cyclophosphamide;VCR:vincristine;ADM:adriamycin;EPI:

    epirubicin;PDN:prednisone;VP-16:etoposide;BAM:boanmycin;CDDP:

    cisplatin;CBP:carboplatin;5-FU:fluorouracil

    疗效及毒性评价标准 按WHO抗癌药物客观疗效标准[4],完全缓解(CR)指所有病变完全消失,部份缓解(PR)指肿瘤病灶最大垂直两径乘积缩小≥50%。CR和PR均需维持4周或4周以上。无变化(NC)为肿瘤缩小<50%或增大<25%,进展(PD)为肿瘤增大≥25%,或出现新病灶。总有效率以CR+PR计算。毒性评定标准按WHO抗癌药物毒性反应分0~Ⅳ级[4]。统计学处理采用卡方检验。
, 百拇医药
    2 结果

    单一用药疗效 单一用药中103例可评价疗效,其中CR8例,PR28例,NC56例,PD11例,有效率35.0%。CR病例均为头颈部癌和恶性淋巴瘤(表2)。在40例头颈部癌中,CR6例,PR20例,有效率65.0%。在17例食道癌中,PR2例,有效率11.1%。

    联合化疗效果 博安霉素联合化疗中218例可评价疗效,其中CR36例,PR104例,NC61例,PD17例,有效率64.2%。在78例恶性淋巴瘤中,CR26例,PR43例,有效率88.5%。在20例头颈部癌中,CR2例,PR8例,有效率50.0%。在36例食道癌中,CR和PR分别为3例和14例,有效率47.2%。

    表2 博安霉素单一用药临床疗效

    Table 2 Responses in single boanmycin group (n=103) Cancers
, http://www.100md.com
    Cases

    CR

    PR

    NC

    PD

    CR+PR

    n

    %

    Cancer of head and neck

    40

    6

    20

    12
, 百拇医药
    2

    26

    65.0

    Esophageal cancer

    18

    0

    2

    14

    2

    2

    11.1

    Liver cancer

    12
, 百拇医药
    0

    0

    11

    1

    0

    0

    Breast cancer

    8

    0

    3

    5

    0

    3

    37.5
, 百拇医药
    Gastric cancer

    8

    0

    1

    5

    2

    1

    12.5

    Colon cancer

    7

    0

    0

    5
, http://www.100md.com
    2

    0

    0

    Malignant lymphoma

    3

    2

    0

    1

    0

    2

    66.7

    Other cancers

    7
, http://www.100md.com
    0

    2

    3

    2

    2

    28.6

    Total

    103

    8

    28

    56

    11

    36

    35.0
, http://www.100md.com
    CR:complete remission;PR:partial remission;NC:no change;PD:progress disease表3 博安霉素联合化疗临床疗效

    Table 3 Responses in combination of chemotherapy containing boanmycin (n=218) Cancers

    Cases

    CR

    PR

    NC

    PD

    CR+PR

    n
, http://www.100md.com
    %

    Malignant lymphoma

    78

    26

    43

    5

    4

    69

    88.5

    Lung cancer

    59

    3

    24
, http://www.100md.com
    25

    7

    27

    45.8

    Esophageal cancer

    36

    3

    14

    15

    4

    17

    47.2

    Breast cancer
, http://www.100md.com
    16

    2

    8

    5

    1

    10

    62.5

    Cancer of head and neck

    20

    2

    8

    10

    0
, 百拇医药
    10

    50.0

    Testis cancer

    3

    0

    3

    0

    0

    3

    3/3

    Liver cancer

    2

    0
, http://www.100md.com
    1

    1

    0

    1

    1/2

    Other cancers

    4

    0

    3

    0

    1

    3

    3/4

    Total
, 百拇医药
    218

    36

    104

    61

    17

    140

    64.2

    CR,PR,NC,PD:See Table 2

    不良反应 单药治疗105例,主要不良反应有发热47例(44.8%),其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分别为16、30和1例;寒战20例(19.0%);消化道反应33例(31.4%),其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分别为23、7和3例;皮肤色素沉着16例(15.2%);肌肉疼痛14例(13.3%);注射局部反应11例(10.5%);脱发8例(7.8%);过敏反应4例(3.8%),包括一过性阴囊水肿、过敏性紫癜、支气管哮喘和皮疹各1例,经对症及抗过敏治疗恢复正常;一过性胸闷、气短1例(1.0%);口腔粘膜炎3例(2.9%);指尖麻木1例。未见有骨髓抑制、肝肾功能异常及明显肺功能异常。联合化疗不良反应主要有发热85例(38.6%),其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分别为30、53和2例;寒战42例(19.1%);消化道反应118例(53.6%),其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度的分别为55、52、10和1例;白细胞数减少71例(32.3%),其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ度分别为25、27、17和2例;脱发40例(18.2%),其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分别为16、20和4例;皮肤反应24例(10.9%);肌肉疼痛23例(10.5%);局部反应22例(10.0%);皮疹和口腔粘膜炎各6例(2.8%);静脉炎和手指尖麻木各1例;转氨酶轻度增高1例。未见肾功能和肺功能异常。
, http://www.100md.com
    3 讨论

    博安霉素系与国产平阳霉素及培洛霉素同属博来霉素族抗癌抗生素,实验研究表明它对头颈部鳞癌、食管癌、鼻咽癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、绒癌、肝癌有效。在毒副作用方面未见有骨髓抑制作用,肺毒性较博来霉素及平阳霉素轻,剂量大时对肾功能有一定影响[1~3]。本研究结果表明,与临床前实验研究相似,博安霉素对恶性淋巴瘤、头颈部癌、乳腺癌、食管癌有较好疗效,与培洛霉素相比疗效相当[5]。博安霉素与阿霉素、顺铂、足叶乙甙等联合化疗的效果,优于单一用药,但在头颈部癌中未见疗效增加(有待增加病例数进一步观察)。博安霉素单一用药对肺癌未见明显疗效,联合用药有效率达45.8%,这可能与化疗方案中选用了对肺癌比较有效的铂类和足叶乙甙等药物有关。

    从博安霉素的毒副作用来看,与Ⅰ期临床研究一致,主要是发热、寒战、消化道反应、肌肉疼痛、注射局部及皮肤反应[6]。未见有骨髓抑制和肝、肾功能的损害,与大多数博来霉素抗癌抗生素的毒副作用一致[1~3,6]。单一用药及联合化疗均见到过敏反应,需引起注意。全组325例患者除1例用药后有轻微的胸闷、气短外,未见明显的肺毒性,较博来霉素10.2%(165/613)、培洛霉素7.4%(38/514)、平阳霉素7.4%(11/148)的肺毒性发生率低,表明在博来霉素抗癌抗生素中,博安霉素是肺毒性低,安全性较好的抗癌药物。博安霉素在联合用药中,其本身的毒副作用如发热、寒战、肌肉疼痛、皮肤及注射局部反应的发生率亦未见明显增加。与单一用药对比基本相仿(P>0.05),但由于加入了其他细胞毒类抗癌药,白细胞数减少及消化道反应的发生率明显增加(P<0.001)。
, 百拇医药
    总之,博安霉素5~6 mg/m2,肌肉注射,每周3次,连续4周,单一用药对各种晚期肿瘤有效率为35.0%,其中对恶性淋巴瘤、头颈癌、乳腺癌有较好的临床疗效。有效率分别为66.7%、65.0%和37.5%。博安霉素与其他抗癌药物联合化疗有效率为64.2%。其中对恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌的疗效优于单一用药,有效率分别为88.5%、62.5%和47.2%,但在头颈部癌中联合化疗未见疗效提高。博安霉素主要不良反应有发热、寒战、肌肉疼痛、消化道反应、注射局部及皮肤反应。与同类其他药物相比肺毒性轻微。个别患者有过敏反应,需引起注意。未见有骨髓抑制及肾功能损害的作用。

    △资料来源于博安霉素临床Ⅱ期全国协作研究组;#通讯者

    参考文献

    1 林赴田,李电东,杨小平,等.平阳霉素抗肿瘤作用与临床前药理研究.中华肿瘤杂志,1979,1(3):161~164
, 百拇医药
    2 Zhen YS,Jiang M,Xue YC.Antitumor activity of bleomycin A5 and A6 against human cancer in cell culture and in nudc mice.Abstract of 14th international cancer congress,Budapest,1986,1:18~19

    3 李电东,胡继身,于 滨.博莱霉素A6抗肿瘤作用的研究.抗生素,1985,10:312~314

    4 Miller AB,Hoogstraten B,Stanquet M,et al.Reporting results of cancer treatment.Cancer,1981,47:207~212

    5 冯奉仪,张弘纲.培洛霉素Ⅱ期临床研究.中华肿瘤杂志,1996,18(5):388~389

    6 冯奉仪,周立强,马金兰,等.国产一类抗癌新药盐酸博安霉素Ⅰ期临床研究.中国医学科学院学报,1996,18(2):143~144

    (1998-03-12 收稿), http://www.100md.com