高血压治疗中值得探讨的几个问题
作者：钱方毅
单位：
关键词：
中国循环杂志990401 继1997年美国公布新的高血压防治指南——美国关于预防、检测、评估及治疗高血压全国联合委员会第6次报告(JNC-V1，Arch Intern Med,1997,157:2413—2446.)后，1999年世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)也公布了高血压治疗指南(J Hypertens,1999,17:151—183.)。这两个重要文件是根据近年来大量有关高血压基础及临床研究制定的，对全球高血压的防治将起到重要的指导及推动作用，从而引起了人们广泛的关注，其中若干问题尤其应予重视并值得进一步探讨。
1 高血压诊断标准及降压标准的新观点
近20年来我国实行的高血压诊断标准基本上是根据WHO制定的标准，即≥160/95mmHg(1mmHg=0.133kPa)。美国JNC—Ⅴ(1993)及JNC—Ⅵ(1997)提出的标准为≥140/90mmHg。最近WHO/ISH(1999)公布的高血压治疗指南中表示同意采用JNC—Ⅵ制定的高血压诊断标准及分类，即高血压的定义是未应用降压药者的血压≥140/90mmHg。我国即将出台的《中国高血压防治指南》，也将高血压诊断标准定为≥140/90mmHg。这样可以认为目前全世界对高血压诊断标准已取得了共识，已经统一。回顾半个世纪以来，高血压诊断标准经历了数次重大的修订，因而可以预料，随着医学科学的发展，人们对高血压的认识不断深化，高血压的诊断标准还将进一步修改，使之更加科学，更加合理，更趋完善。
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上述两个文件还将正常血压又分为3个类型，即最佳、正常及正常高限(其血压分别为<120/80，<130/85，<130～139/85～89mmHg)，表明目标血压降至更低，从而对高血压的防治提出了更高的要求。
新标准与既往的标准相比，血压高度降低，这对高血压患者的早期诊断、治疗及改善预后具有积极意义，反映了医学的进步。从另一方面看，由于诊断标准的降低，高血压患者将大量增加，从而增加了社会的医疗负担。
一般而言，高血压的诊断标准也就是降压要达到的标准，但并不完全相同。例如WHO/ISH 1999年2月4日在伦敦发布的高血压治疗原则，建议应将血压降至130/85mmHg以下(主要对轻度高血压患者而言)，指出如果把血压降至这一水平以下，发生脑卒中及心力衰竭并发症的危险性将大为减少。迄今为止规模最大的高血压临床试验—HOT则提出高血压患者的血压最好能降至138/83mmHg以下，可使心血管病发生率降低30%，而不支持“J”曲线理论(即血压过度降低，舒张压<87mmHg可增加心肌梗塞的危险)。由此可见，降压治疗究竟应该使血压降至何种水平为最佳，目前尚无统一意见，是值得探讨的问题。
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2 临床上初治第一线口服降压药的选用
美国JNC—Ⅴ和JNC—Ⅵ，以及英国、加拿大、新西兰推荐对无并发症的轻、中度高血压患者以利尿剂及β受体阻滞剂为第一线降压药。这一建议是根据近年来高血压17项大规模随机长程临床试验，应用这两类降压药可以降低脑血管及心血管的发病率及死亡率作出的。JNC—Ⅵ还提出只有患者存在特殊并发症或伴发病时，方选用其他几类降压药。WHO/ISH则主张第一线降压药除利尿剂及β受体阻滞剂外，尚应包括钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、α受体阻滞剂及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂等6类降压药。JNC—Ⅴ和JNC—Ⅵ推荐以利尿剂和β受体阻滞剂作为第一线降压药所依据的资料大多是80年代及90年代初期完成的，其他降压药的大规模长程临床试验有的已于1998年完成，而大多数目前尚在进行之中。初步结果提示ACEI与钙拮抗剂的疗效与利尿剂和β受体阻滞剂相仿[JAMA，1999，281：144.]。因而WHO/ISH的意见是更为合理的。近年来西方国家应用ACEI及钙拮抗剂作为第一线降压药已日益增多，在美国占降压药处方的55%。
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我国目前临床上对WHO/ISH提出的6类第一线口服降压药均已应用，与该指南的建议相一致。我国临床上应用最为广泛的初治第一线降压药为钙拮抗剂短作用硝苯地平(心痛定)，据估计约半数接受降压药治疗的高血压患者应用此药。西方国家对此药仍持不同看法：JNC—Ⅵ主张最好不用，若用必须极为小心。WHO/ISH(1999年)对钙拮抗剂的降压疗效持肯定态度，认为对老年收缩期高血压可以预防脑卒中，但主张应避免使用起效快速的短作用钙拮抗剂。我国学者认为硝苯地平价格低廉，与价格高的降压药相比，其疗效并不逊色，只要使用得当，是安全有效的第一线降压药。长效钙拮抗剂如氨氯地平和硝苯地平控释剂，每日服药1次，降压作用达24小时以上，平稳而持久，是目前较理想的降压药及抗心绞痛药物，近年来我国临床上应用也日趋增多，但因价格较高，近期尚难普遍应用。其他长效钙拮抗剂及ACEI也在试用中。新降压药AngⅡ拮抗剂洛沙坦，缬沙坦等作用与ACEI相似，但无咳嗽副作用，也已开始应用。
WHO/ISH(1999年)指南认为6类降压药均可作为首选和维持用药，强调治疗个体化，选用何种药物应考虑到不同国家和地区的社会经济因素、心血管危险因素、靶器官损害、伴发病、对药物的治疗反应，以及药物相互作用等。在我国，对为数众多的无并发症轻、中度高血压患者初治首选第一线口服降压药究竟应该如何选用，是值得探讨的问题。
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3 降压药治疗开始的时机
高血压患者开始应用降压药治疗的时机不仅取决于血压升高的严重程度，还取决于心血管危险因素，是否有靶器官损害、心脑血管或肾脏病以及糖尿病等。JNC—Ⅵ根据血压高度将高血压分为3期，又根据有无危险因素，靶器官损害及糖尿病，将高血压患者危险严重程度分为A、B、C 3组，对Ⅱ、Ⅲ期高血压及C组患者主张立即进行药物疗法，对正常高限，Ⅰ期高血压及A、B组患者则主张非药物疗法6～12个月。WHO/ISH将高血压分为3级(相当于JNC—Ⅵ的3期，即既往的轻度、中度、重度高血压)，又根据高血压患者危险严重程度分为低危、中危、高危和极高危4类，对高危和极高危患者主张积极进行药物疗法，对中危患者主张非药物疗法3～6个月，低危患者6～12个月后若无效方开始药物疗法。这一建议的合理性值得商榷，非药物疗法期及观察期过长，这对防止心脑血管并发症不利，与他们提出的高血压治疗原则中主张对轻度高血压应将血压降至130/85mmHg以下的要求似不甚一致。与这两个指南中将正常血压分为最佳，正常和正常高限的初衷也相矛盾。因此，低危和中危患者降压药物开始应用究竟以何时为最佳时机，应考虑哪些因素，也是值得探讨的问题。
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无论JNC—Ⅵ或WHO/ISH对糖尿病及(或)肾功能不全患者均给予了特殊的关注，主张若其血压为正常高限时即应进行降压药治疗，以减轻肾功能损害。
4 单药疗法与联合疗法
WHO/ISH(1999年)对单药疗法(monotherapy)及联合疗法(combination therapy)进行了论述，指出单用6类降压药中的任何一种降压药(用推荐剂量)均可获得相似的血压下降。一般而言，初始血压越高，血压下降幅度越大，但与安慰剂对比，收缩压及舒张压平均下降为4%～8%，因此如患者血压较高(1级以上)，大多数患者的血压不能降至最佳水平，甚至不能降至非高血压水平。大量临床研究表明，单药疗法仅能使40%～50%的高血压患者的血压控制到达标血压(<140/90mmHg)。应用2种降压药的联合疗法则其降压疗效大于单药疗法，可使70%～80%的高血压患者的血压获得控制[Am J Hypertens,1998,11:73S—78S、1988，11：163S—169S.]。联合疗法是应用2种不同种类的降压药，以较小的固定剂量组成的复方制剂，这种复方制剂不是六、七十年代盛行的复方制剂的简单重复，而是新的更为合理的组合。这种新的联合疗法具有下列优点：可使降压呈相加或协同作用，降压疗效增强；副作用减少，有些副作用可对消；作用时间延长，每日服药次数减少；价廉。因此，联合疗法的应用已日益增多。JNC—Ⅵ列出目前美国已有29种二药组成的复方制剂，可分为两类，一类以利尿剂为基础，包括利尿剂与β受体阻滞剂、ACEI、α受体阻滞剂及AngⅡ拮抗剂组成的复方，另一类为无利尿剂的复方，包括β受体阻滞剂/钙拮抗剂、ACEI/钙拮抗剂等。下列数种联合疗法的复方制剂已被食品与药物管理局(FDA)所批准：Ziac(比索洛尔2.5、5、10mg/双氢克尿塞6.25mg)，Capozide(卡托普利25、50mg/双氢克尿塞15、25mg)，苯那普利/氨氯地平，依那普利/非洛地平，川多普利/维拉帕米，美托洛尔/非洛地平，此外，AngⅡ拮抗剂/双氢克尿塞亦已上市[Am J Hypertens,1998,11:158S—162S、163S—169S.]。这种新的联合疗法在我国临床上应用尚不多，值得进行研究和探讨。
收稿：1999-06-02, 百拇医药
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中国循环杂志990401 继1997年美国公布新的高血压防治指南——美国关于预防、检测、评估及治疗高血压全国联合委员会第6次报告(JNC-V1，Arch Intern Med,1997,157:2413—2446.)后，1999年世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)也公布了高血压治疗指南(J Hypertens,1999,17:151—183.)。这两个重要文件是根据近年来大量有关高血压基础及临床研究制定的，对全球高血压的防治将起到重要的指导及推动作用，从而引起了人们广泛的关注，其中若干问题尤其应予重视并值得进一步探讨。
1 高血压诊断标准及降压标准的新观点
近20年来我国实行的高血压诊断标准基本上是根据WHO制定的标准，即≥160/95mmHg(1mmHg=0.133kPa)。美国JNC—Ⅴ(1993)及JNC—Ⅵ(1997)提出的标准为≥140/90mmHg。最近WHO/ISH(1999)公布的高血压治疗指南中表示同意采用JNC—Ⅵ制定的高血压诊断标准及分类，即高血压的定义是未应用降压药者的血压≥140/90mmHg。我国即将出台的《中国高血压防治指南》，也将高血压诊断标准定为≥140/90mmHg。这样可以认为目前全世界对高血压诊断标准已取得了共识，已经统一。回顾半个世纪以来，高血压诊断标准经历了数次重大的修订，因而可以预料，随着医学科学的发展，人们对高血压的认识不断深化，高血压的诊断标准还将进一步修改，使之更加科学，更加合理，更趋完善。
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上述两个文件还将正常血压又分为3个类型，即最佳、正常及正常高限(其血压分别为<120/80，<130/85，<130～139/85～89mmHg)，表明目标血压降至更低，从而对高血压的防治提出了更高的要求。
新标准与既往的标准相比，血压高度降低，这对高血压患者的早期诊断、治疗及改善预后具有积极意义，反映了医学的进步。从另一方面看，由于诊断标准的降低，高血压患者将大量增加，从而增加了社会的医疗负担。
一般而言，高血压的诊断标准也就是降压要达到的标准，但并不完全相同。例如WHO/ISH 1999年2月4日在伦敦发布的高血压治疗原则，建议应将血压降至130/85mmHg以下(主要对轻度高血压患者而言)，指出如果把血压降至这一水平以下，发生脑卒中及心力衰竭并发症的危险性将大为减少。迄今为止规模最大的高血压临床试验—HOT则提出高血压患者的血压最好能降至138/83mmHg以下，可使心血管病发生率降低30%，而不支持“J”曲线理论(即血压过度降低，舒张压<87mmHg可增加心肌梗塞的危险)。由此可见，降压治疗究竟应该使血压降至何种水平为最佳，目前尚无统一意见，是值得探讨的问题。
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2 临床上初治第一线口服降压药的选用
美国JNC—Ⅴ和JNC—Ⅵ，以及英国、加拿大、新西兰推荐对无并发症的轻、中度高血压患者以利尿剂及β受体阻滞剂为第一线降压药。这一建议是根据近年来高血压17项大规模随机长程临床试验，应用这两类降压药可以降低脑血管及心血管的发病率及死亡率作出的。JNC—Ⅵ还提出只有患者存在特殊并发症或伴发病时，方选用其他几类降压药。WHO/ISH则主张第一线降压药除利尿剂及β受体阻滞剂外，尚应包括钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、α受体阻滞剂及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂等6类降压药。JNC—Ⅴ和JNC—Ⅵ推荐以利尿剂和β受体阻滞剂作为第一线降压药所依据的资料大多是80年代及90年代初期完成的，其他降压药的大规模长程临床试验有的已于1998年完成，而大多数目前尚在进行之中。初步结果提示ACEI与钙拮抗剂的疗效与利尿剂和β受体阻滞剂相仿[JAMA，1999，281：144.]。因而WHO/ISH的意见是更为合理的。近年来西方国家应用ACEI及钙拮抗剂作为第一线降压药已日益增多，在美国占降压药处方的55%。
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我国目前临床上对WHO/ISH提出的6类第一线口服降压药均已应用，与该指南的建议相一致。我国临床上应用最为广泛的初治第一线降压药为钙拮抗剂短作用硝苯地平(心痛定)，据估计约半数接受降压药治疗的高血压患者应用此药。西方国家对此药仍持不同看法：JNC—Ⅵ主张最好不用，若用必须极为小心。WHO/ISH(1999年)对钙拮抗剂的降压疗效持肯定态度，认为对老年收缩期高血压可以预防脑卒中，但主张应避免使用起效快速的短作用钙拮抗剂。我国学者认为硝苯地平价格低廉，与价格高的降压药相比，其疗效并不逊色，只要使用得当，是安全有效的第一线降压药。长效钙拮抗剂如氨氯地平和硝苯地平控释剂，每日服药1次，降压作用达24小时以上，平稳而持久，是目前较理想的降压药及抗心绞痛药物，近年来我国临床上应用也日趋增多，但因价格较高，近期尚难普遍应用。其他长效钙拮抗剂及ACEI也在试用中。新降压药AngⅡ拮抗剂洛沙坦，缬沙坦等作用与ACEI相似，但无咳嗽副作用，也已开始应用。
WHO/ISH(1999年)指南认为6类降压药均可作为首选和维持用药，强调治疗个体化，选用何种药物应考虑到不同国家和地区的社会经济因素、心血管危险因素、靶器官损害、伴发病、对药物的治疗反应，以及药物相互作用等。在我国，对为数众多的无并发症轻、中度高血压患者初治首选第一线口服降压药究竟应该如何选用，是值得探讨的问题。
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3 降压药治疗开始的时机
高血压患者开始应用降压药治疗的时机不仅取决于血压升高的严重程度，还取决于心血管危险因素，是否有靶器官损害、心脑血管或肾脏病以及糖尿病等。JNC—Ⅵ根据血压高度将高血压分为3期，又根据有无危险因素，靶器官损害及糖尿病，将高血压患者危险严重程度分为A、B、C 3组，对Ⅱ、Ⅲ期高血压及C组患者主张立即进行药物疗法，对正常高限，Ⅰ期高血压及A、B组患者则主张非药物疗法6～12个月。WHO/ISH将高血压分为3级(相当于JNC—Ⅵ的3期，即既往的轻度、中度、重度高血压)，又根据高血压患者危险严重程度分为低危、中危、高危和极高危4类，对高危和极高危患者主张积极进行药物疗法，对中危患者主张非药物疗法3～6个月，低危患者6～12个月后若无效方开始药物疗法。这一建议的合理性值得商榷，非药物疗法期及观察期过长，这对防止心脑血管并发症不利，与他们提出的高血压治疗原则中主张对轻度高血压应将血压降至130/85mmHg以下的要求似不甚一致。与这两个指南中将正常血压分为最佳，正常和正常高限的初衷也相矛盾。因此，低危和中危患者降压药物开始应用究竟以何时为最佳时机，应考虑哪些因素，也是值得探讨的问题。
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无论JNC—Ⅵ或WHO/ISH对糖尿病及(或)肾功能不全患者均给予了特殊的关注，主张若其血压为正常高限时即应进行降压药治疗，以减轻肾功能损害。
4 单药疗法与联合疗法
WHO/ISH(1999年)对单药疗法(monotherapy)及联合疗法(combination therapy)进行了论述，指出单用6类降压药中的任何一种降压药(用推荐剂量)均可获得相似的血压下降。一般而言，初始血压越高，血压下降幅度越大，但与安慰剂对比，收缩压及舒张压平均下降为4%～8%，因此如患者血压较高(1级以上)，大多数患者的血压不能降至最佳水平，甚至不能降至非高血压水平。大量临床研究表明，单药疗法仅能使40%～50%的高血压患者的血压控制到达标血压(<140/90mmHg)。应用2种降压药的联合疗法则其降压疗效大于单药疗法，可使70%～80%的高血压患者的血压获得控制[Am J Hypertens,1998,11:73S—78S、1988，11：163S—169S.]。联合疗法是应用2种不同种类的降压药，以较小的固定剂量组成的复方制剂，这种复方制剂不是六、七十年代盛行的复方制剂的简单重复，而是新的更为合理的组合。这种新的联合疗法具有下列优点：可使降压呈相加或协同作用，降压疗效增强；副作用减少，有些副作用可对消；作用时间延长，每日服药次数减少；价廉。因此，联合疗法的应用已日益增多。JNC—Ⅵ列出目前美国已有29种二药组成的复方制剂，可分为两类，一类以利尿剂为基础，包括利尿剂与β受体阻滞剂、ACEI、α受体阻滞剂及AngⅡ拮抗剂组成的复方，另一类为无利尿剂的复方，包括β受体阻滞剂/钙拮抗剂、ACEI/钙拮抗剂等。下列数种联合疗法的复方制剂已被食品与药物管理局(FDA)所批准：Ziac(比索洛尔2.5、5、10mg/双氢克尿塞6.25mg)，Capozide(卡托普利25、50mg/双氢克尿塞15、25mg)，苯那普利/氨氯地平，依那普利/非洛地平，川多普利/维拉帕米，美托洛尔/非洛地平，此外，AngⅡ拮抗剂/双氢克尿塞亦已上市[Am J Hypertens,1998,11:158S—162S、163S—169S.]。这种新的联合疗法在我国临床上应用尚不多，值得进行研究和探讨。
收稿：1999-06-02, 百拇医药