骨生物学及其进展
作者：朱建民
单位：上海市第八人民医院骨科，上海 200233
关键词：骨和骨组织； 骨生物学； 骨生理学； 骨解剖学
临床骨科杂志990438 【中图分类号】 R336
Fundamental aspects of bone biology and its recent advance
Zhu Jianmin
【Key words】 bone and bone tissue; bone biology; bone physiology; bone anatomy
骨是一个极其复杂、高度机化和不断变化的组织。近年来， 骨生物学研究有长足的进展，有可能改变急性骨折、 骨折延迟愈合和不愈合、骨畸形以及假体在骨中稳定性等处理方法，也有可能对成骨不全、骨硬化症和骨质疏松症等实施治疗。
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1 骨结构
骨可分为短骨、长骨和扁骨。 成熟骨由起支撑作用的骨细胞围绕的中央脂肪或红骨髓及骨膜组成，其中骨髓是骨细胞的来源， 骨髓中的血管形成骨循环系统的临界部分。 当疾病或外伤使骨髓遭到破坏时，将会影响骨和骨膜细胞的活性，而大多数骨病、 骨畸形和损伤以及骨科手术基本上都要累及骨组织和骨膜〔1〕。
1.1 皮质骨与松质骨 皮质骨和松质骨具有同样的基质成份和结构，皮质骨单位体积中骨基质含量明显大于松质骨， 皮质骨密度明显大于松质骨，而皮质骨松度(porosity，孔隙率接近10%)则明显小于松质骨(孔隙率为50%～90%)。骨承受压力强度与骨密度呈正比， 皮质骨弹力模量和承受压力强度10倍于同样体积的松质骨〔1〕。
皮质骨占成熟骨的80%，主要以围绕着骨髓和松质骨骨板的形式存在。皮质骨和松质骨在不同部位、不同类型骨的不同分布和排列,其承受的力学性质也不同。在长管骨，骨干厚、致密， 管状皮质骨提供了最大的抗扭和抗弯作用。在干骺端和骨骺部位，皮质骨菲薄， 软骨下骨由松质骨支撑，在同样载荷条件下允许较大的变形。 软骨下骨和骨骺─干骺端松质骨和皮质骨的复杂排列不仅扩展了骨的体积， 以满足形成关节面的需要，而且还有助于吸收撞击载荷， 以防止传递到滑膜关节，从而保护了软骨和软骨下骨不受损伤。 如果采用关节假体插入或采用骨水泥，将假体固定到骨组织， 以替代骨骺—干骺端骨复合体和关节软骨将会丧失撞击─吸收作用， 从而大大增加撞击载荷传递到关节的峰值〔1〕。
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松质骨和皮质骨结构变化受到载荷、制动、 激素和其它因素的影响。松质骨单位体积表面积是皮质骨的20倍， 骨细胞主要位于骨小梁表面或板层之间，它们可直接受到邻近骨髓细胞的作用。相反， 皮质骨细胞几乎全部被骨基质包埋，具有高度的均匀性。 松质骨细胞复盖区域和骨髓─松质骨代谢率往往高于皮质骨， 在机械载荷作用下骨改建速度也明显快于皮质骨〔1〕。
1.2 编织骨与层板骨 皮质骨和松质骨可由编织骨 (纤维骨或原始骨)或层板骨(成熟骨)组成。在骨发育过程中，编织骨形成胚胎骨， 然后被吸收，并被成熟骨替代。在肌腱和韧带附着点、 颅骨缝缘和听小骨可形成少量永久性编织骨。此外，编织骨也可出现在生长终板。编织骨很少出现在4～5岁以上的正常人骨骼中， 但可在任何年龄的骨或软组织损伤、代谢性骨病、肿瘤和炎症时产生〔1〕。
编织骨与层板骨的区别在于它们的形成、组成成份、 组织结构和力学性质有所不同。编织骨具有很快的沉积率， 骨细胞大小和胶原纤维的排列无规则，单位体积细胞数大约是层板骨的4倍。编织骨的钙化也不规则，矿物质沉淀的大小与胶原纤维无关。 编织骨具有更大的柔韧性，容易发生变形和更具虚弱性， 当承受载荷时其力学性质表现出各向同性(isotropic)现象。层板骨细胞大小均匀，胶原纤维的直径基本统一，紧紧排列成扁平状，形成4～12 μm厚的各种层板状结构, 钙化的基质接近均匀分布，其力学性质随着受力方向的不同而变化，表现为各向异性(anisotropic)现象〔1〕。
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1.3 层板骨的形成 层板骨有4种基本类型, 即柱状层板松质骨(the trabecular lamelae of cancellous bone)、内外围层板皮质骨(the inner and outer circumferential lamellae of cortical bone)、缝隙层板皮质骨(the interstitial lamellae of cortical bone)和层板骨单位(the lamellae of osteons)。层板骨的每个板层均由具有高度排列方向和密度的胶原纤维组成， 并与邻近板层结构呈不同方向排列，且与板层之间相联系，从而增加了骨的强度〔1〕。
骨单位形成人成熟骨骼的大部分骨干皮质，它横向排列成彼此相嵌的不规则分支状，纵向排列成筒状，并围绕着骨干旋转排列。骨单位围绕中央管形成同心层板骨，这种由骨单位围成的中央管，即为Haversian管，内含血管、神经和淋巴管。从中央管延伸而来的骨小管(Canaliculi)呈放射样分布，内含骨细胞的突起，骨小管把骨细胞与中央管之间以及骨细胞之间沟联起来。由于通过钙化骨基质扩散的营养物质是有限的，因此骨细胞要依赖骨小管交换它们的代谢产物。骨单位的纵向排列可解释为什么骨干承受纵向张力和压应力的能力明显大于横向张力和压应力〔1〕。
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每个骨单位的外缘有许多胶质线(cement lines)，由薄层基质组成，其成份是类骨样物质。 凡具有这种特殊结构的部位说明骨吸收停止，新骨形成开始。骨单位看上去被胶质分隔，实际上它们之间是有关联的，因为骨单位外缘胶质层连接着基质板。尽管在组织切片上胶质呈线条状，实际上它们复盖着骨单位的全部外缘。一般情况下，骨小管细胞突起和骨单位胶原纤维是不能越过胶质线的，所以每个骨单位彼此之间又是分隔的，但骨基质中的一些裂缝可顺着胶质线越过骨单位。骨结构中这些弥漫扭曲的裂缝可防止疲劳性裂缝很快延伸到骨，并在完全骨折前好让骨细胞有充分时间去修复这些疲劳裂缝〔1〕。
由管道、裂缝和小管形成复杂的内部网络系统是成熟层板皮质骨最具特征性结构之一。通过最致密的皮质骨和骨单位中央管分支，与其相吻合的，内有血管通过的管道称作Volkmann管。这种骨内管道形成的精巧网状结构不仅仅贯穿骨全长，而且还具有连接内、外骨膜的作用，从而形成连通骨髓和骨膜间信息的通道。在骨单位和其它三种形式的层板骨(裂缝层板骨和内、外围层板骨)内，破骨细胞陷窝、骨小管、破骨细胞突起形成了一个非常大的骨接触面。血管、破骨细胞陷窝和骨小管的表面积大约是成熟皮质骨内、外骨膜表面积的100倍〔1〕。
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骨管道网络和破骨细胞陷窝形成了骨的广泛性除血管之外的间隙，在这些间隙中离子和体液可自由流动，并直接与矿化的骨基质接触。骨负重变形可引起体液离子流产生电位差。现已证实，电信号对骨细胞有影响。从而说明，骨负重产生的电位差具有调节骨细胞功能的作用〔2,3〕。
1.4 骨膜 骨膜的分布与骨的血供密切相关。在全身或局部因素的刺激下，骨膜细胞可吸收或形成骨细胞，在骨代谢中起着重要作用。 骨膜可分成两层，外层呈纤维致密状，内层疏松，内含较多血管与细胞。内层细胞可形成成骨细胞，故又称为新生层或成骨层。在适当环境下，骨膜内层细胞也可形成透明软骨，在骨折愈合过程中形成外骨痂。 在骨生长过程中，骨膜内层细胞可分泌有机基质以扩大骨干直径〔1〕。
骨膜随年龄增减而变化。小儿骨膜具有很厚的细胞生长层，极易形成新骨。随着年龄增加，骨膜变薄，成骨能力减低。在骨成熟期，骨膜生发层几乎完全丧失，变得菲薄的纤维层，细胞数量也明显减少。此外，骨膜细胞在整个一生中都在不断地形成新骨。因此，随着年龄的增加，长管骨直径也在增大〔1〕。
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2 骨的血液供应
成熟骨具有精巧的管道系统，为骨髓细胞、骨组织和骨膜提供血液供应，即使在致密的皮质骨组织内，骨血管系统可保证供应300 μm以上的无细胞区域。所有长管骨都有两套血供系统，即骨膜—骨干─干骺端和骨骺─生长终板供血系统，它们在骨膜和生长终板内外形成不同程度的吻合〔1〕。
2.1 骨膜─骨干─干骺端供血系统 骨膜本身有一套精巧的供血系统，在骨膜表面，纤维层和肌肉血管广泛吻合形成血管丛。小儿骨膜生长层血管特别发达，随着年龄增加， 骨膜血管的营养作用逐渐减退，骨的血供也随之减少，但仍是一生中骨血供的重要部分。 骨膜血管是肌肉血供的重要来源之一，同样，骨膜表层、纤维层和生发层血供又依赖于肌肉血管的连接〔1〕。
髓内血管与骨膜血管的吻合，包括干骺穿支动脉， 为骨干和干骺端提供了双重血供系统〔4〕。因而临床上作限制性骨膜环状剥离则不会减少骨干皮质骨中层血供；同样，髓腔扩大损坏髓内血管系统， 骨干皮质骨中层的血供也不会出现明显减少〔1〕。
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2.2 骨骺─生长终板供血系统 与骨膜─骨干─干骺端供血系统比较，骨骺供血系统更趋不稳定〔4〕。在骨生长过程中，可有少数血管交叉到生长终板的软骨中心。若生长终板发生骨骺分离， 将破坏骨骺穿透支血供。骨骺闭合后，穿透支将穿过生长终板瘢痕组织， 但其作用尚不清楚。若骨骺穿透动脉遭到损坏，骨骺就不能获得充足的血供， 临床上易导致缺血性骨坏死〔4〕。
3 骨细胞
在骨形成、骨吸收、 骨基质矿化平衡和骨修复过程中，骨细胞扮演着各种不同的角色，具有不同的形态、功能和局部特征。 骨细胞主要来源于两大细胞谱系，即间叶和造血基质细胞系。 间叶基质细胞系由未分化间叶细胞、前成骨细胞、成骨细胞、骨衬细胞(bone-lining cells)和骨细胞等组成。造血基质细胞系则由循环或骨髓中单核细胞、前破骨细胞和破骨细胞组成〔1〕。
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3.1 未分化间叶细胞 未分化间叶细胞广泛存在于骨管道系统、 骨内膜、骨外膜和骨髓中，能从周围组织或血液游走进入骨骼。此外， 血管外皮细胞也可能是前成骨细胞的另一来源。 平时未分化间叶细胞保持未分化状态，一旦它们受到刺激就会出现增殖，并分化成成骨细胞〔1〕。
3.2 成骨细胞 成骨细胞排列在骨表面或紧紧包靠在邻近成骨细胞上〔5〕。一旦激活，它们就从钙化骨基质的缝隙中游离出来； 当成骨细胞被骨基质包埋，细胞质突伸进骨基质时，它们就在骨基质中形成骨细胞。成骨细胞有以下主要表现：(1)合成和分泌有机骨基质； (2)控制细胞外液和骨流体间电解质流量；(3)影响骨基质钙化；(4)全身激素， 包括甲状旁腺素(PTH)和一些局部细胞因子可刺激成骨细胞释放某些细胞介质，以激活破骨细胞；(5)演变成骨衬细胞；(6)演变成破骨细胞；(7)在成骨部位消失。至于完成了骨形成以后，大量成骨细胞消亡的机制目前尚不清楚〔1〕。
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3.3 骨衬细胞 骨衬细胞直接位于骨基质中， 伸展的细胞质可贯穿骨基质，并与骨细胞伸展的细胞质相连接。 若将骨衬细胞暴露在甲状旁腺素中就会发生收缩和分泌一些酶， 分解复盖在钙化基质上薄层骨样组织，为破骨细胞粘附到骨表面吸收骨打下基础， 并吸引破骨细胞到特定部位，刺激它们吸收骨组织〔1〕。
3.4 骨细胞 在成熟人骨骼中90%以上的骨组织细胞是骨细胞，它们自行围绕着有机骨基质，并同时被钙化，或与内、 外骨膜细胞一起复盖在骨基质表面，长而分支的细胞质突通过骨小管伸展到钙化的骨基质，并与其它细胞质突连接。 所有骨基质表面都被骨细胞体和质突复盖，并可超越内、外骨膜的粗糙复盖区域〔1〕。
骨内、 外层骨细胞大面积和复杂网状结构可很敏感地感觉作用于骨上的各种应力，具有控制离子进出骨基质作用。此外， 骨细胞在骨表面对于细胞介导和参与的骨组织液和血液之间的矿物质交换具有重要作用。骨细胞、 成骨细胞和骨衬细胞间的细胞网络关系可很好地感觉和处理骨骼变形，调节骨吸收和形成， 调节矿物质离子在骨基质和细胞外液之间的流动和交换〔1〕。
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3.5 破骨细胞 破骨细胞来源于造血基质细胞前身， 属于单核细胞家族〔5〕。特殊激素和一些生长因子影响造血基质细胞前身发育成破骨细胞前身，它们一旦受到刺激，这些单核破骨细胞前身就出现增殖, 熔合成多核破骨细胞。在正常骨中很少发现破骨细胞，但有时在骨内、 外膜和Haversian管表面可发现它们。在松质骨或骨膜表面，破骨细胞产生的特征性凹陷称为Howship陷窝；在致密皮质骨内，破骨细胞可将骨单位切割成贯穿骨的圆锥样通道，从而形成骨吸收腔〔1〕。
破骨细胞具有非常大的降解骨基质的能力， 它首先自行结合到骨基质表面，在骨细胞和骨基质之间产生一个封闭的吸收腔， 细胞内一些含有膜结合质子泵核内体(endosomes containing membrane bone proton pumps)在最靠近骨的骨细胞区域运动，并插入骨细胞膜，接着便形成皱折缘。质子泵将质子运送到封闭的吸收腔内， 使腔内酸碱度由原来的接近pH 7.0降低到接近pH 4.0， 以溶解骨矿物质。有机骨基质的降解则通过分泌酸性蛋白酶来加以降解；在松质骨， 破骨细胞则可从骨吸收的一边运动到另一边。 一旦完成了骨吸收任务，破骨细胞便分裂成单核细胞， 后者若被再次激活也可形成新的破骨细胞〔1〕。
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临床上骨硬化症是由于破骨细胞吸收钙化软骨和骨细胞功能丧失所致，采用骨髓移植的方法可成功地治愈动物和人骨硬化症〔1〕。
4 骨基质
骨基质具有非常大的耐久性 (durability)和稳定性，从而可保持人死后基本不变形，并保留它们的强度接近100年之久。层板骨基质占90%，其余为细胞、细胞质突和血管等。骨基质由有机和无机成分组成，其中无机成分约占骨重量的65%，有机成分约占20%，水分约占10%〔1〕。
4.1 有机骨基质 有机骨基质主要成份是Ⅰ型胶原， 另外也含少量Ⅱ型和Ⅻ型胶原，约占90%；其余10% 由非胶原粘蛋白和骨特异性粘蛋白组成。遗传性Ⅰ型胶原异常(包括数量减少和结构异常)称为成骨不全,临床上主要表现为骨脆性增加〔1〕。
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骨非胶原蛋白可影响基质结构、骨钙化和骨细胞的功能。 非胶原蛋白包括骨钙素、骨结合素、骨涎蛋白、骨磷蛋白和少量粘蛋白〔6～9〕。
此外，骨基质中还含有一些生长因子也可影响骨细胞功能， 包括β-转化生长因子簇(FGFs-β)、胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ(IGF-Ⅰ和 IGF-Ⅱ)、骨形成蛋白(BMP)、血小板源性生长因子(PDGF)、白介素-1和6(IL-1和IL-6)和集落刺激因子(CSF)等。目前尚不清楚这些蛋白质分子是由骨细胞合成，还是由骨外细胞合成然后结合到骨基质中〔1〕。
4.2 无机骨基质 骨无机基质或称矿物质有两个基本功能， 即离子库和维持骨的刚度和强度。人体中接近99%的钙离子，接近85%的磷离子, 40%的钠离子和60%的镁离子贮存于骨矿结晶中。骨矿物质中钙—磷结晶偶联作用可产生一种具有力学特性的坚硬材料， 以抵御正常人体活动施加在骨骼上的外力； 骨矿结晶中大量碳酸盐和磷酸氢根离子的存在使其化学性质变得非常不稳定， 从而在有机骨基质和被细胞外液包围的骨矿结晶界面发挥重要作用； 骨矿结晶的成份通常可发生重要变化， 尤其是碳酸盐和磷酸氢根离子浓度的变化可作为一个骨矿结晶年龄的功能标志，从而影响骨的离子库作用、 细胞功能和力学性质，因为骨的力学性质不仅依赖于骨矿结晶的含量，而且还依赖于骨矿结晶的年龄〔1〕。
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5 骨钙化
可溶性钙和磷在骨有机基质中形成固体的钙磷结构称为骨钙化。这不同于一般的化学反应，而是一个转化过程。 骨骼中固体钙磷结构首先形成一个低级的磷灰石结晶，然后其浓度不断增加所致。 但它们从未达到自然界形成的地质学和体外钙磷化学沉淀方法合成的羟磷灰石的浓度〔1〕。
骨胶原纤维的钙化是一个有机形式， 矿物质首先停留在胶原纤维的特异洞穴内， 然后未钙化的胶原纤维便与钙化的胶原纤维洞穴区域分离。随着矿物质不断地沉结到胶原纤维的大量洞穴区域， 随着骨矿结晶的不断生长，便渐渐地向胶原纤维的洞穴之间的区域延伸， 从而使矿物质的沉积占据所有胶原纤维可沉淀的空间。 骨钙化一旦开始通常过程很快，60%以上的终末钙化物形成大都在数小时之内，这种初步骨钙化相完成以后，在一个相当长的时间内矿物质将继续不断地累积，从而使骨密度渐渐地增加。随着矿物质浓度的增加， 有机骨基质中水和非胶原蛋白的浓度便随之减少， 但胶原和有机物含量却保持相对不变。随着骨基质中矿物质和有机物的增加，骨矿结晶便日趋成熟， 从而使层板骨取代编织骨，骨的刚度也随之增加。 这有助于解释为什么小儿和成人的骨折类型不同， 而骨软化病或佝偻病是由于骨钙化异常所致，即成骨细胞合成和分泌的类骨样组织不能完全钙化， 随着未钙化和钙化骨基质比率的不断增加，就可能出现骨萎缩、骨畸形或病理性骨折〔1〕。
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6 骨组织的形成
在人的一生中，骨组织形成包括骨形成、生长、 维持和愈合等过程。正常成骨细胞形成骨组织的形式则包括胚胎发育、 骨生长和骨改建等〔10〕。骨折和软组织创伤、 肿瘤或炎症可形成骨化性肌炎或异位钙化；自体或异体骨移植、分离骨再生(distraction osteogenesis) 、脱钙骨基质和骨生长因子、电场或运动可刺激骨形成。 各种骨形成的机制是相似的〔11〕，即成骨细胞合成骨基质， 钙化骨基质包埋成骨细胞使之形成骨细胞，再通过改建形成成熟组织〔12〕。但某些缺血、 创伤、炎症或代谢失衡性组织退化引起的软组织内或骨髓钙化现象则为非结晶矿物质沉淀，不含有机骨基质和骨细胞。骨形成可发生在软骨(软骨内化骨)、有机基质膜内(膜内化骨)和骨生长过程中的新骨形成( 并列骨形成, appositional)。脊柱、颅骨基底部和附属骨(appendicular skeleton)通过软骨内化骨形成，大多数面部、颅骨穹隆部和骨盆等则通过膜内化骨形成，而锁骨则通过两者兼有的化骨形成〔10〕。
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6.1 软骨内化骨 胚胎长骨形成是通过软骨内化骨形成。 开始由许多未分化细胞聚集，且分泌软骨基质后分化成软骨细胞。 当透明软骨或透明样软骨形成后，骨膜包绕在骨干表面形成很细的环状物， 然后某些部位的软骨基质出现钙化。软骨细胞肥大、血管芽长入软骨， 随血管进入软骨的细胞吸收软骨中央部分，渐渐地扩大吸收形成髓腔。 原始成骨细胞伴随血管芽进入软骨并分化成成骨细胞， 在钙化的软骨上分泌骨基质。破骨细胞则将钙化的软骨和不成熟骨吸收， 最后由成骨细胞形成的成熟层板骨取代钙化软骨和未成熟骨混合体。在人类， 长骨体生长部位的干骺端以及某些类型的骨折愈合过程也可出现软骨内化骨，某些骨生长因子也可促进软骨内钙化〔10〕。
6.2 膜内化骨 膜内化骨由大量未分化间叶细胞聚集在骨膜的基层或骨膜内直接化骨所致。未分化间叶细胞先合成松散的有机基质， 内常含血管、成纤维细胞和原始成骨细胞等。 原始成骨细胞分化成成骨细胞，形成针刺状或孤岛状有机基质并钙化。 成骨细胞复盖在针刺状或孤岛状钙化基质表面添加新骨基质， 最后成骨细胞被固定在骨基质中形成骨细胞。在人类，某些类型骨折愈合(分离骨再生) 过程也可出现直接胶原血管基质骨形成〔10〕。
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6.3 并列骨形成 并列骨形成发生在骨膜扩大骨形成或骨塑形和骨改建过程中。开始在已存的骨表面出现成骨细胞排列并合成类骨样组织，在骨膜生发层(successive layer)再形成层板骨。并列骨形成可发生在骨膜成骨细胞骨表面添加新骨形成过程中， 经过一层层添加使骨干渐渐变粗。并列骨形成也可发生在骨改建过程中， 成骨细胞可在破骨细胞吸收后骨端分泌一层或多层类骨样组织〔10〕。
7 骨形态形成
正常人运动系统的力学功能不仅需要骨组织及其附属结构的形成，而且还必须具备各种不同的骨组织形状， 失去正常骨形状的形成可导致骨畸形和关节发育不良〔10〕。
基因组确定了每块骨形成的潜在尺寸， 基因顺序表达指导着骨有机基质模式的机化和形态发生以及未成熟骨的取代。 实验将鸡胚肢芽片段从一个胚芽移植到一个古老胚芽的绒毛膜尿囊上， 结果发育出具有正常弯曲，含有正常股骨头、转子和股骨髁的股骨〔10〕。
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在骨发育的某个关键时刻， 运动和机械力学作用则决定着骨骼的精细形状，否则可导致骨畸形。在形态发生过程中， 早期机械应力的作用模式也可影响软骨内化骨外形和进程，影响骨内部精细构造， 包括骨密度和骨小梁的排列。在骨生长过程中，尤其是正常骨沟、骨凹、骨凸、骨干的轻微弯曲， 干骺端的复杂形状和骨骺软骨下骨均需要机械力和运动的作用以及骨与其它组织间作用的影响〔10〕。
一般认为，正常骨形态发育早期取决于基因表达， 运动和机械力作用则可增加骨的强壮。某些外来因素， 包括放射线或药物可干扰或改变骨形态发生。因此，基因表达失调， 缺乏适时的运动和机械力作用或外来因素的干扰均可导致先天性或发育性骨异常和相应的肢体畸形等〔10〕。
8 骨塑形和骨改建
原始胚胎形成后， 破骨细胞和成骨细胞就对每一块骨开始塑形和改建。骨塑形系指改变骨的形状；骨重建系指骨的转换。 骨年转换率在10岁内接近100%，在童年末期降低到接近10%，并一直保持这个水平或更低一些。在骨生长过程中，高骨转换率是由于骨塑形所致； 当骨生长结束后，骨转换则由于骨改建所致。 骨塑形和骨改建是由于骨的广泛区域长期的骨吸收和骨形成的协调作用所致〔10〕。
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8.1 生理性骨改建 在人一生中都可发生生理性骨改建， 它可发生在粗略的同一部位，也可发生在骨表面和里面。内在性(internal) 或骨单位性(osteonal)骨改建起初由破骨细胞在骨上打个洞,形成原始吸收腔。在圆锥形吸收腔内，含有许多梭状细胞、成骨细胞、 小血管和晚期破骨细胞。研究显示，吸收腔内一天大约需要50个成骨细胞来替代被破骨细胞吸收的骨量。 由破骨细胞形成的吸收腔表面排列着许多层成骨细胞，它们形成新的层板骨和骨单位的管道系统〔10〕。
影响和控制生理性骨改建的因素尚不清楚。 对无生命骨周期性加载研究显示，广泛骨基质微细损伤可很快出现疲劳性损伤， 从而失去其强度和刚度。 生理性骨改建可修复或取代由于正常使用而引起骨基质的损坏或缺损。此外，还有调节人体矿物质平衡的作用〔10〕。
8.2 生长中骨塑形 在骨生长过程中， 通过骨吸收和形成改变骨的形状。在长干骨，随着生理性延长生长，干骺端必须不断地改变形状，使平滑形状的骨转变成更狭窄的杆状骨， 随着外骨膜下新骨形成骨干直径不断增加，随着内骨膜的骨吸收作用髓腔直径也不断增大。当骨生长终止后，骨干直径由于外骨膜新骨形成将有轻微的增加； 由于内骨膜表面的吸收作用皮质骨将变得较薄〔10〕。
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8.3 年龄相关性骨改建(骨丢失) 年龄相关性骨丢失模式， 松质骨和皮质骨表现各不相同。松质骨丢失表现为骨小梁数量减少； 皮质骨随着年龄的增长通常变成多孔状。尽管人的一生中骨外膜新骨形成是不停止的，但由于骨内膜骨吸收率超过骨外膜骨形成率，从而使长干骨皮质变得越来越薄。由于人类骨骼80%是皮质骨，其骨丢失的总量大大超过松质骨。增龄性骨丢失使骨的脆性增加〔10〕。
8.4 适应性骨塑形和骨改建(adaptive modeling and remodeling) 70年代以来，人们曾研究过骨结构与机械力之间的关系。Galileo认为骨的大小与体重及其活动强度有关。90年代，人们开始研究骨形态与功能的关系，Wolff认为，骨结构不仅与其载荷有关，而且还能适应载荷变化遵循数学定律改变自身结构。 许多学者将骨对载荷变化的适应性称为Wolff定律。研究认为，即使在成熟骨组织，Wolff定律始终存在，其存在的基础是骨塑形和骨改建对载荷变化的适应性反应， 并认为正常骨密度的维持需要反复载荷的刺激〔10〕。
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增加载荷骨塑形可出现明显变化。1864年，Sedillot发现，切除狗胫骨干可导致腓骨周径明显增粗。猪骨适应载荷增加变化模型研究显示，切除尺骨干，通过桡骨两端增加正常载荷1/2的压力可很快导致桡骨直径的增加, 3个月内桡骨截面接近正常桡骨和尺骨的总和。在剧烈的生理性运动条件下，反复负重可出现同样的效应，如职业网球运动员优势臂的肱骨干直径、截面积和骨密度都增加。正常骨密度的维持所需最小载荷及其类型尚未确定。明显减少骨的载荷可有害地影响骨强度和骨量。临床上长时间骨牵引患者由于肢体的固定和闲置可导致骨吸收大于骨形成。相反，即使在小儿，试图通过剧烈运动来恢复长期减少使用肢体的骨密度也还是需要许多个月的时间；在老年人，骨密度可能再也恢复不到原先的水平了〔10〕。
8.5 骨塑形和骨改建与假体植入的关系 骨折固定器具的插入、矫正骨畸形假体的设计、关节置换和假体与骨的固定与连接等都必然要改变骨的正常载荷。 临床上采用坚硬金属接骨板治疗长干骨骨折可减低骨密度〔13〕；一个刚度很高的接骨板可引起骨失载荷〔10〕。
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骨塑形和骨改建与植入假体的关系是很复杂的，可能与植入假体的设计、材料和固定方式有关，也与局部骨密度和骨形状有关，还与年龄、性别、激素平衡和活动量有关〔10,14,15〕。
9 骨细胞活性的调节
骨细胞功能受到全身和局部因素的调节，基因组和自身刺激(内分泌系统)通过骨组织控制着骨细胞功能。体育运动可能同时具有全身和局部骨作用， 包括骨细胞和骨基质释放的细胞因子和前列腺素的分子物质。
9.1 基因表达 许多疾病，包括成骨不全、骨硬化症、 固缩骨发育障碍(pyknodysostosis)、 进行性长干骨发育不良症 (progressive diaphyseal dysplasia)和进行性纤维发育不良性钙化病(fibrodysplasia ossificans progressiva)都是由于遗传异常所致。成骨不全系基因表型和遗传异质性(genetic heterogeneity) 所致，目前研究方向试图在胚胎发育阶段检出缺陷的胶原基因， 然后插入正常基因，以防止成骨不全发展。 骨硬化症则系常染色体显性或隐性异常所致〔10〕。
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9.2 全身激素 甲状旁腺素、降钙素(CT)〔16〕、Vit D可影响血清钙浓度，其中部分激素可直接影响骨细胞， 其它影响骨细胞功能的激素有甲状腺素、糖皮质激素〔17〕和雌激素等10〕。
9.3 运动 现在已知，反复骨载荷可增加骨量， 明显减少骨载荷可减少骨量〔16〕。游离骨细胞培养研究显示，周期性应力可直接影响细胞活性。载荷作用于活骨可导致骨基质变形和形成细胞网(cell network)，内含骨细胞、成骨细胞和骨内衬细胞。此外， 活骨载荷可引起骨管和骨小管内体液和离子流产生电位差，从而刺激骨形成〔2〕。
应变能密度(strain energy density)、纵向剪应力和张力应变(tensile stress-strain)是促进骨改建反应最常用力学系数。向长干骨施加最大应变值(the magnitude of the peak strain)可影响新骨机化和密度，可应变区域骨机化增加，形成编织骨； 非应变区域则形成密质骨〔10〕。
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目前主张采取适当而有规律运动来维持骨量， 在小儿和成人可采取较剧烈而有规律的运动来增加骨量。 尽管骨对周期性载荷反应可随年龄的增加而减低，但对于老人，包括绝经后妇女， 有规律运动对维持骨量或至少减慢骨丢失速率是有帮助的〔18〕。
9.4 细胞因子 尽管体外研究已显示多种细胞因子对骨细胞功能的重要作用，但它们在体内作用还知道得很少， 并与体外研究结果相差甚远。细胞因子可分成三类，即主要导致骨形成、 主要导致骨吸收和两者兼有。IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ 和BMP主要刺激骨形成；IL-6和CSF主要刺激骨吸收；而TGF-β、PDGF和IL-1 则在不同浓度的情况下既可引起骨形成，也可引起骨吸收。IL-1刺激骨吸收是通过增加前破骨细胞增殖和促进破骨细胞骨吸收作用，在慢性炎症和骨肿瘤中具有骨破坏作用；PDGF、IL-1和IL-6可分布在关节假体松动的骨溶解过程中；CSF促进前破骨细胞增殖；TGF-β则在骨吸收和骨形成两个方面扮演重要角色〔19～21〕。
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9.5 前列腺素 前列腺素可影响局部骨细胞活性〔22〕， 调节各种不同生理过程，包括炎症、血流和跨膜离子转运等。 它们初期作用是抑制破骨细胞，而主要和后期作用是刺激骨吸收和促进成骨细胞形成和增殖。前列腺素E2(PGE2)可在炎性病变中导致骨丢失，包括类风关、牙周病和人工假体周围的骨吸收等〔11〕。此外,前列腺素也可分布与肿瘤有关的高钙血症和骨吸收中， 其它细胞因子的骨吸收作用也可通过合成前列腺素的作用介导〔10〕。
作者简介:朱建民,男,44岁，副主任医师,科主任。研究方向：骨折延迟愈合和不愈合
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1998-08-24收稿, 1998-10-13修回, http://www.100md.com
单位：上海市第八人民医院骨科，上海 200233
关键词：骨和骨组织； 骨生物学； 骨生理学； 骨解剖学
临床骨科杂志990438 【中图分类号】 R336
Fundamental aspects of bone biology and its recent advance
Zhu Jianmin
【Key words】 bone and bone tissue; bone biology; bone physiology; bone anatomy
骨是一个极其复杂、高度机化和不断变化的组织。近年来， 骨生物学研究有长足的进展，有可能改变急性骨折、 骨折延迟愈合和不愈合、骨畸形以及假体在骨中稳定性等处理方法，也有可能对成骨不全、骨硬化症和骨质疏松症等实施治疗。
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1 骨结构
骨可分为短骨、长骨和扁骨。 成熟骨由起支撑作用的骨细胞围绕的中央脂肪或红骨髓及骨膜组成，其中骨髓是骨细胞的来源， 骨髓中的血管形成骨循环系统的临界部分。 当疾病或外伤使骨髓遭到破坏时，将会影响骨和骨膜细胞的活性，而大多数骨病、 骨畸形和损伤以及骨科手术基本上都要累及骨组织和骨膜〔1〕。
1.1 皮质骨与松质骨 皮质骨和松质骨具有同样的基质成份和结构，皮质骨单位体积中骨基质含量明显大于松质骨， 皮质骨密度明显大于松质骨，而皮质骨松度(porosity，孔隙率接近10%)则明显小于松质骨(孔隙率为50%～90%)。骨承受压力强度与骨密度呈正比， 皮质骨弹力模量和承受压力强度10倍于同样体积的松质骨〔1〕。
皮质骨占成熟骨的80%，主要以围绕着骨髓和松质骨骨板的形式存在。皮质骨和松质骨在不同部位、不同类型骨的不同分布和排列,其承受的力学性质也不同。在长管骨，骨干厚、致密， 管状皮质骨提供了最大的抗扭和抗弯作用。在干骺端和骨骺部位，皮质骨菲薄， 软骨下骨由松质骨支撑，在同样载荷条件下允许较大的变形。 软骨下骨和骨骺─干骺端松质骨和皮质骨的复杂排列不仅扩展了骨的体积， 以满足形成关节面的需要，而且还有助于吸收撞击载荷， 以防止传递到滑膜关节，从而保护了软骨和软骨下骨不受损伤。 如果采用关节假体插入或采用骨水泥，将假体固定到骨组织， 以替代骨骺—干骺端骨复合体和关节软骨将会丧失撞击─吸收作用， 从而大大增加撞击载荷传递到关节的峰值〔1〕。
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松质骨和皮质骨结构变化受到载荷、制动、 激素和其它因素的影响。松质骨单位体积表面积是皮质骨的20倍， 骨细胞主要位于骨小梁表面或板层之间，它们可直接受到邻近骨髓细胞的作用。相反， 皮质骨细胞几乎全部被骨基质包埋，具有高度的均匀性。 松质骨细胞复盖区域和骨髓─松质骨代谢率往往高于皮质骨， 在机械载荷作用下骨改建速度也明显快于皮质骨〔1〕。
1.2 编织骨与层板骨 皮质骨和松质骨可由编织骨 (纤维骨或原始骨)或层板骨(成熟骨)组成。在骨发育过程中，编织骨形成胚胎骨， 然后被吸收，并被成熟骨替代。在肌腱和韧带附着点、 颅骨缝缘和听小骨可形成少量永久性编织骨。此外，编织骨也可出现在生长终板。编织骨很少出现在4～5岁以上的正常人骨骼中， 但可在任何年龄的骨或软组织损伤、代谢性骨病、肿瘤和炎症时产生〔1〕。
编织骨与层板骨的区别在于它们的形成、组成成份、 组织结构和力学性质有所不同。编织骨具有很快的沉积率， 骨细胞大小和胶原纤维的排列无规则，单位体积细胞数大约是层板骨的4倍。编织骨的钙化也不规则，矿物质沉淀的大小与胶原纤维无关。 编织骨具有更大的柔韧性，容易发生变形和更具虚弱性， 当承受载荷时其力学性质表现出各向同性(isotropic)现象。层板骨细胞大小均匀，胶原纤维的直径基本统一，紧紧排列成扁平状，形成4～12 μm厚的各种层板状结构, 钙化的基质接近均匀分布，其力学性质随着受力方向的不同而变化，表现为各向异性(anisotropic)现象〔1〕。
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1.3 层板骨的形成 层板骨有4种基本类型, 即柱状层板松质骨(the trabecular lamelae of cancellous bone)、内外围层板皮质骨(the inner and outer circumferential lamellae of cortical bone)、缝隙层板皮质骨(the interstitial lamellae of cortical bone)和层板骨单位(the lamellae of osteons)。层板骨的每个板层均由具有高度排列方向和密度的胶原纤维组成， 并与邻近板层结构呈不同方向排列，且与板层之间相联系，从而增加了骨的强度〔1〕。
骨单位形成人成熟骨骼的大部分骨干皮质，它横向排列成彼此相嵌的不规则分支状，纵向排列成筒状，并围绕着骨干旋转排列。骨单位围绕中央管形成同心层板骨，这种由骨单位围成的中央管，即为Haversian管，内含血管、神经和淋巴管。从中央管延伸而来的骨小管(Canaliculi)呈放射样分布，内含骨细胞的突起，骨小管把骨细胞与中央管之间以及骨细胞之间沟联起来。由于通过钙化骨基质扩散的营养物质是有限的，因此骨细胞要依赖骨小管交换它们的代谢产物。骨单位的纵向排列可解释为什么骨干承受纵向张力和压应力的能力明显大于横向张力和压应力〔1〕。
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每个骨单位的外缘有许多胶质线(cement lines)，由薄层基质组成，其成份是类骨样物质。 凡具有这种特殊结构的部位说明骨吸收停止，新骨形成开始。骨单位看上去被胶质分隔，实际上它们之间是有关联的，因为骨单位外缘胶质层连接着基质板。尽管在组织切片上胶质呈线条状，实际上它们复盖着骨单位的全部外缘。一般情况下，骨小管细胞突起和骨单位胶原纤维是不能越过胶质线的，所以每个骨单位彼此之间又是分隔的，但骨基质中的一些裂缝可顺着胶质线越过骨单位。骨结构中这些弥漫扭曲的裂缝可防止疲劳性裂缝很快延伸到骨，并在完全骨折前好让骨细胞有充分时间去修复这些疲劳裂缝〔1〕。
由管道、裂缝和小管形成复杂的内部网络系统是成熟层板皮质骨最具特征性结构之一。通过最致密的皮质骨和骨单位中央管分支，与其相吻合的，内有血管通过的管道称作Volkmann管。这种骨内管道形成的精巧网状结构不仅仅贯穿骨全长，而且还具有连接内、外骨膜的作用，从而形成连通骨髓和骨膜间信息的通道。在骨单位和其它三种形式的层板骨(裂缝层板骨和内、外围层板骨)内，破骨细胞陷窝、骨小管、破骨细胞突起形成了一个非常大的骨接触面。血管、破骨细胞陷窝和骨小管的表面积大约是成熟皮质骨内、外骨膜表面积的100倍〔1〕。
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骨管道网络和破骨细胞陷窝形成了骨的广泛性除血管之外的间隙，在这些间隙中离子和体液可自由流动，并直接与矿化的骨基质接触。骨负重变形可引起体液离子流产生电位差。现已证实，电信号对骨细胞有影响。从而说明，骨负重产生的电位差具有调节骨细胞功能的作用〔2,3〕。
1.4 骨膜 骨膜的分布与骨的血供密切相关。在全身或局部因素的刺激下，骨膜细胞可吸收或形成骨细胞，在骨代谢中起着重要作用。 骨膜可分成两层，外层呈纤维致密状，内层疏松，内含较多血管与细胞。内层细胞可形成成骨细胞，故又称为新生层或成骨层。在适当环境下，骨膜内层细胞也可形成透明软骨，在骨折愈合过程中形成外骨痂。 在骨生长过程中，骨膜内层细胞可分泌有机基质以扩大骨干直径〔1〕。
骨膜随年龄增减而变化。小儿骨膜具有很厚的细胞生长层，极易形成新骨。随着年龄增加，骨膜变薄，成骨能力减低。在骨成熟期，骨膜生发层几乎完全丧失，变得菲薄的纤维层，细胞数量也明显减少。此外，骨膜细胞在整个一生中都在不断地形成新骨。因此，随着年龄的增加，长管骨直径也在增大〔1〕。
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2 骨的血液供应
成熟骨具有精巧的管道系统，为骨髓细胞、骨组织和骨膜提供血液供应，即使在致密的皮质骨组织内，骨血管系统可保证供应300 μm以上的无细胞区域。所有长管骨都有两套血供系统，即骨膜—骨干─干骺端和骨骺─生长终板供血系统，它们在骨膜和生长终板内外形成不同程度的吻合〔1〕。
2.1 骨膜─骨干─干骺端供血系统 骨膜本身有一套精巧的供血系统，在骨膜表面，纤维层和肌肉血管广泛吻合形成血管丛。小儿骨膜生长层血管特别发达，随着年龄增加， 骨膜血管的营养作用逐渐减退，骨的血供也随之减少，但仍是一生中骨血供的重要部分。 骨膜血管是肌肉血供的重要来源之一，同样，骨膜表层、纤维层和生发层血供又依赖于肌肉血管的连接〔1〕。
髓内血管与骨膜血管的吻合，包括干骺穿支动脉， 为骨干和干骺端提供了双重血供系统〔4〕。因而临床上作限制性骨膜环状剥离则不会减少骨干皮质骨中层血供；同样，髓腔扩大损坏髓内血管系统， 骨干皮质骨中层的血供也不会出现明显减少〔1〕。
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2.2 骨骺─生长终板供血系统 与骨膜─骨干─干骺端供血系统比较，骨骺供血系统更趋不稳定〔4〕。在骨生长过程中，可有少数血管交叉到生长终板的软骨中心。若生长终板发生骨骺分离， 将破坏骨骺穿透支血供。骨骺闭合后，穿透支将穿过生长终板瘢痕组织， 但其作用尚不清楚。若骨骺穿透动脉遭到损坏，骨骺就不能获得充足的血供， 临床上易导致缺血性骨坏死〔4〕。
3 骨细胞
在骨形成、骨吸收、 骨基质矿化平衡和骨修复过程中，骨细胞扮演着各种不同的角色，具有不同的形态、功能和局部特征。 骨细胞主要来源于两大细胞谱系，即间叶和造血基质细胞系。 间叶基质细胞系由未分化间叶细胞、前成骨细胞、成骨细胞、骨衬细胞(bone-lining cells)和骨细胞等组成。造血基质细胞系则由循环或骨髓中单核细胞、前破骨细胞和破骨细胞组成〔1〕。
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3.1 未分化间叶细胞 未分化间叶细胞广泛存在于骨管道系统、 骨内膜、骨外膜和骨髓中，能从周围组织或血液游走进入骨骼。此外， 血管外皮细胞也可能是前成骨细胞的另一来源。 平时未分化间叶细胞保持未分化状态，一旦它们受到刺激就会出现增殖，并分化成成骨细胞〔1〕。
3.2 成骨细胞 成骨细胞排列在骨表面或紧紧包靠在邻近成骨细胞上〔5〕。一旦激活，它们就从钙化骨基质的缝隙中游离出来； 当成骨细胞被骨基质包埋，细胞质突伸进骨基质时，它们就在骨基质中形成骨细胞。成骨细胞有以下主要表现：(1)合成和分泌有机骨基质； (2)控制细胞外液和骨流体间电解质流量；(3)影响骨基质钙化；(4)全身激素， 包括甲状旁腺素(PTH)和一些局部细胞因子可刺激成骨细胞释放某些细胞介质，以激活破骨细胞；(5)演变成骨衬细胞；(6)演变成破骨细胞；(7)在成骨部位消失。至于完成了骨形成以后，大量成骨细胞消亡的机制目前尚不清楚〔1〕。
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3.3 骨衬细胞 骨衬细胞直接位于骨基质中， 伸展的细胞质可贯穿骨基质，并与骨细胞伸展的细胞质相连接。 若将骨衬细胞暴露在甲状旁腺素中就会发生收缩和分泌一些酶， 分解复盖在钙化基质上薄层骨样组织，为破骨细胞粘附到骨表面吸收骨打下基础， 并吸引破骨细胞到特定部位，刺激它们吸收骨组织〔1〕。
3.4 骨细胞 在成熟人骨骼中90%以上的骨组织细胞是骨细胞，它们自行围绕着有机骨基质，并同时被钙化，或与内、 外骨膜细胞一起复盖在骨基质表面，长而分支的细胞质突通过骨小管伸展到钙化的骨基质，并与其它细胞质突连接。 所有骨基质表面都被骨细胞体和质突复盖，并可超越内、外骨膜的粗糙复盖区域〔1〕。
骨内、 外层骨细胞大面积和复杂网状结构可很敏感地感觉作用于骨上的各种应力，具有控制离子进出骨基质作用。此外， 骨细胞在骨表面对于细胞介导和参与的骨组织液和血液之间的矿物质交换具有重要作用。骨细胞、 成骨细胞和骨衬细胞间的细胞网络关系可很好地感觉和处理骨骼变形，调节骨吸收和形成， 调节矿物质离子在骨基质和细胞外液之间的流动和交换〔1〕。
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3.5 破骨细胞 破骨细胞来源于造血基质细胞前身， 属于单核细胞家族〔5〕。特殊激素和一些生长因子影响造血基质细胞前身发育成破骨细胞前身，它们一旦受到刺激，这些单核破骨细胞前身就出现增殖, 熔合成多核破骨细胞。在正常骨中很少发现破骨细胞，但有时在骨内、 外膜和Haversian管表面可发现它们。在松质骨或骨膜表面，破骨细胞产生的特征性凹陷称为Howship陷窝；在致密皮质骨内，破骨细胞可将骨单位切割成贯穿骨的圆锥样通道，从而形成骨吸收腔〔1〕。
破骨细胞具有非常大的降解骨基质的能力， 它首先自行结合到骨基质表面，在骨细胞和骨基质之间产生一个封闭的吸收腔， 细胞内一些含有膜结合质子泵核内体(endosomes containing membrane bone proton pumps)在最靠近骨的骨细胞区域运动，并插入骨细胞膜，接着便形成皱折缘。质子泵将质子运送到封闭的吸收腔内， 使腔内酸碱度由原来的接近pH 7.0降低到接近pH 4.0， 以溶解骨矿物质。有机骨基质的降解则通过分泌酸性蛋白酶来加以降解；在松质骨， 破骨细胞则可从骨吸收的一边运动到另一边。 一旦完成了骨吸收任务，破骨细胞便分裂成单核细胞， 后者若被再次激活也可形成新的破骨细胞〔1〕。
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临床上骨硬化症是由于破骨细胞吸收钙化软骨和骨细胞功能丧失所致，采用骨髓移植的方法可成功地治愈动物和人骨硬化症〔1〕。
4 骨基质
骨基质具有非常大的耐久性 (durability)和稳定性，从而可保持人死后基本不变形，并保留它们的强度接近100年之久。层板骨基质占90%，其余为细胞、细胞质突和血管等。骨基质由有机和无机成分组成，其中无机成分约占骨重量的65%，有机成分约占20%，水分约占10%〔1〕。
4.1 有机骨基质 有机骨基质主要成份是Ⅰ型胶原， 另外也含少量Ⅱ型和Ⅻ型胶原，约占90%；其余10% 由非胶原粘蛋白和骨特异性粘蛋白组成。遗传性Ⅰ型胶原异常(包括数量减少和结构异常)称为成骨不全,临床上主要表现为骨脆性增加〔1〕。
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骨非胶原蛋白可影响基质结构、骨钙化和骨细胞的功能。 非胶原蛋白包括骨钙素、骨结合素、骨涎蛋白、骨磷蛋白和少量粘蛋白〔6～9〕。
此外，骨基质中还含有一些生长因子也可影响骨细胞功能， 包括β-转化生长因子簇(FGFs-β)、胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ(IGF-Ⅰ和 IGF-Ⅱ)、骨形成蛋白(BMP)、血小板源性生长因子(PDGF)、白介素-1和6(IL-1和IL-6)和集落刺激因子(CSF)等。目前尚不清楚这些蛋白质分子是由骨细胞合成，还是由骨外细胞合成然后结合到骨基质中〔1〕。
4.2 无机骨基质 骨无机基质或称矿物质有两个基本功能， 即离子库和维持骨的刚度和强度。人体中接近99%的钙离子，接近85%的磷离子, 40%的钠离子和60%的镁离子贮存于骨矿结晶中。骨矿物质中钙—磷结晶偶联作用可产生一种具有力学特性的坚硬材料， 以抵御正常人体活动施加在骨骼上的外力； 骨矿结晶中大量碳酸盐和磷酸氢根离子的存在使其化学性质变得非常不稳定， 从而在有机骨基质和被细胞外液包围的骨矿结晶界面发挥重要作用； 骨矿结晶的成份通常可发生重要变化， 尤其是碳酸盐和磷酸氢根离子浓度的变化可作为一个骨矿结晶年龄的功能标志，从而影响骨的离子库作用、 细胞功能和力学性质，因为骨的力学性质不仅依赖于骨矿结晶的含量，而且还依赖于骨矿结晶的年龄〔1〕。
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5 骨钙化
可溶性钙和磷在骨有机基质中形成固体的钙磷结构称为骨钙化。这不同于一般的化学反应，而是一个转化过程。 骨骼中固体钙磷结构首先形成一个低级的磷灰石结晶，然后其浓度不断增加所致。 但它们从未达到自然界形成的地质学和体外钙磷化学沉淀方法合成的羟磷灰石的浓度〔1〕。
骨胶原纤维的钙化是一个有机形式， 矿物质首先停留在胶原纤维的特异洞穴内， 然后未钙化的胶原纤维便与钙化的胶原纤维洞穴区域分离。随着矿物质不断地沉结到胶原纤维的大量洞穴区域， 随着骨矿结晶的不断生长，便渐渐地向胶原纤维的洞穴之间的区域延伸， 从而使矿物质的沉积占据所有胶原纤维可沉淀的空间。 骨钙化一旦开始通常过程很快，60%以上的终末钙化物形成大都在数小时之内，这种初步骨钙化相完成以后，在一个相当长的时间内矿物质将继续不断地累积，从而使骨密度渐渐地增加。随着矿物质浓度的增加， 有机骨基质中水和非胶原蛋白的浓度便随之减少， 但胶原和有机物含量却保持相对不变。随着骨基质中矿物质和有机物的增加，骨矿结晶便日趋成熟， 从而使层板骨取代编织骨，骨的刚度也随之增加。 这有助于解释为什么小儿和成人的骨折类型不同， 而骨软化病或佝偻病是由于骨钙化异常所致，即成骨细胞合成和分泌的类骨样组织不能完全钙化， 随着未钙化和钙化骨基质比率的不断增加，就可能出现骨萎缩、骨畸形或病理性骨折〔1〕。
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6 骨组织的形成
在人的一生中，骨组织形成包括骨形成、生长、 维持和愈合等过程。正常成骨细胞形成骨组织的形式则包括胚胎发育、 骨生长和骨改建等〔10〕。骨折和软组织创伤、 肿瘤或炎症可形成骨化性肌炎或异位钙化；自体或异体骨移植、分离骨再生(distraction osteogenesis) 、脱钙骨基质和骨生长因子、电场或运动可刺激骨形成。 各种骨形成的机制是相似的〔11〕，即成骨细胞合成骨基质， 钙化骨基质包埋成骨细胞使之形成骨细胞，再通过改建形成成熟组织〔12〕。但某些缺血、 创伤、炎症或代谢失衡性组织退化引起的软组织内或骨髓钙化现象则为非结晶矿物质沉淀，不含有机骨基质和骨细胞。骨形成可发生在软骨(软骨内化骨)、有机基质膜内(膜内化骨)和骨生长过程中的新骨形成( 并列骨形成, appositional)。脊柱、颅骨基底部和附属骨(appendicular skeleton)通过软骨内化骨形成，大多数面部、颅骨穹隆部和骨盆等则通过膜内化骨形成，而锁骨则通过两者兼有的化骨形成〔10〕。
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6.1 软骨内化骨 胚胎长骨形成是通过软骨内化骨形成。 开始由许多未分化细胞聚集，且分泌软骨基质后分化成软骨细胞。 当透明软骨或透明样软骨形成后，骨膜包绕在骨干表面形成很细的环状物， 然后某些部位的软骨基质出现钙化。软骨细胞肥大、血管芽长入软骨， 随血管进入软骨的细胞吸收软骨中央部分，渐渐地扩大吸收形成髓腔。 原始成骨细胞伴随血管芽进入软骨并分化成成骨细胞， 在钙化的软骨上分泌骨基质。破骨细胞则将钙化的软骨和不成熟骨吸收， 最后由成骨细胞形成的成熟层板骨取代钙化软骨和未成熟骨混合体。在人类， 长骨体生长部位的干骺端以及某些类型的骨折愈合过程也可出现软骨内化骨，某些骨生长因子也可促进软骨内钙化〔10〕。
6.2 膜内化骨 膜内化骨由大量未分化间叶细胞聚集在骨膜的基层或骨膜内直接化骨所致。未分化间叶细胞先合成松散的有机基质， 内常含血管、成纤维细胞和原始成骨细胞等。 原始成骨细胞分化成成骨细胞，形成针刺状或孤岛状有机基质并钙化。 成骨细胞复盖在针刺状或孤岛状钙化基质表面添加新骨基质， 最后成骨细胞被固定在骨基质中形成骨细胞。在人类，某些类型骨折愈合(分离骨再生) 过程也可出现直接胶原血管基质骨形成〔10〕。
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6.3 并列骨形成 并列骨形成发生在骨膜扩大骨形成或骨塑形和骨改建过程中。开始在已存的骨表面出现成骨细胞排列并合成类骨样组织，在骨膜生发层(successive layer)再形成层板骨。并列骨形成可发生在骨膜成骨细胞骨表面添加新骨形成过程中， 经过一层层添加使骨干渐渐变粗。并列骨形成也可发生在骨改建过程中， 成骨细胞可在破骨细胞吸收后骨端分泌一层或多层类骨样组织〔10〕。
7 骨形态形成
正常人运动系统的力学功能不仅需要骨组织及其附属结构的形成，而且还必须具备各种不同的骨组织形状， 失去正常骨形状的形成可导致骨畸形和关节发育不良〔10〕。
基因组确定了每块骨形成的潜在尺寸， 基因顺序表达指导着骨有机基质模式的机化和形态发生以及未成熟骨的取代。 实验将鸡胚肢芽片段从一个胚芽移植到一个古老胚芽的绒毛膜尿囊上， 结果发育出具有正常弯曲，含有正常股骨头、转子和股骨髁的股骨〔10〕。
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在骨发育的某个关键时刻， 运动和机械力学作用则决定着骨骼的精细形状，否则可导致骨畸形。在形态发生过程中， 早期机械应力的作用模式也可影响软骨内化骨外形和进程，影响骨内部精细构造， 包括骨密度和骨小梁的排列。在骨生长过程中，尤其是正常骨沟、骨凹、骨凸、骨干的轻微弯曲， 干骺端的复杂形状和骨骺软骨下骨均需要机械力和运动的作用以及骨与其它组织间作用的影响〔10〕。
一般认为，正常骨形态发育早期取决于基因表达， 运动和机械力作用则可增加骨的强壮。某些外来因素， 包括放射线或药物可干扰或改变骨形态发生。因此，基因表达失调， 缺乏适时的运动和机械力作用或外来因素的干扰均可导致先天性或发育性骨异常和相应的肢体畸形等〔10〕。
8 骨塑形和骨改建
原始胚胎形成后， 破骨细胞和成骨细胞就对每一块骨开始塑形和改建。骨塑形系指改变骨的形状；骨重建系指骨的转换。 骨年转换率在10岁内接近100%，在童年末期降低到接近10%，并一直保持这个水平或更低一些。在骨生长过程中，高骨转换率是由于骨塑形所致； 当骨生长结束后，骨转换则由于骨改建所致。 骨塑形和骨改建是由于骨的广泛区域长期的骨吸收和骨形成的协调作用所致〔10〕。
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8.1 生理性骨改建 在人一生中都可发生生理性骨改建， 它可发生在粗略的同一部位，也可发生在骨表面和里面。内在性(internal) 或骨单位性(osteonal)骨改建起初由破骨细胞在骨上打个洞,形成原始吸收腔。在圆锥形吸收腔内，含有许多梭状细胞、成骨细胞、 小血管和晚期破骨细胞。研究显示，吸收腔内一天大约需要50个成骨细胞来替代被破骨细胞吸收的骨量。 由破骨细胞形成的吸收腔表面排列着许多层成骨细胞，它们形成新的层板骨和骨单位的管道系统〔10〕。
影响和控制生理性骨改建的因素尚不清楚。 对无生命骨周期性加载研究显示，广泛骨基质微细损伤可很快出现疲劳性损伤， 从而失去其强度和刚度。 生理性骨改建可修复或取代由于正常使用而引起骨基质的损坏或缺损。此外，还有调节人体矿物质平衡的作用〔10〕。
8.2 生长中骨塑形 在骨生长过程中， 通过骨吸收和形成改变骨的形状。在长干骨，随着生理性延长生长，干骺端必须不断地改变形状，使平滑形状的骨转变成更狭窄的杆状骨， 随着外骨膜下新骨形成骨干直径不断增加，随着内骨膜的骨吸收作用髓腔直径也不断增大。当骨生长终止后，骨干直径由于外骨膜新骨形成将有轻微的增加； 由于内骨膜表面的吸收作用皮质骨将变得较薄〔10〕。
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8.3 年龄相关性骨改建(骨丢失) 年龄相关性骨丢失模式， 松质骨和皮质骨表现各不相同。松质骨丢失表现为骨小梁数量减少； 皮质骨随着年龄的增长通常变成多孔状。尽管人的一生中骨外膜新骨形成是不停止的，但由于骨内膜骨吸收率超过骨外膜骨形成率，从而使长干骨皮质变得越来越薄。由于人类骨骼80%是皮质骨，其骨丢失的总量大大超过松质骨。增龄性骨丢失使骨的脆性增加〔10〕。
8.4 适应性骨塑形和骨改建(adaptive modeling and remodeling) 70年代以来，人们曾研究过骨结构与机械力之间的关系。Galileo认为骨的大小与体重及其活动强度有关。90年代，人们开始研究骨形态与功能的关系，Wolff认为，骨结构不仅与其载荷有关，而且还能适应载荷变化遵循数学定律改变自身结构。 许多学者将骨对载荷变化的适应性称为Wolff定律。研究认为，即使在成熟骨组织，Wolff定律始终存在，其存在的基础是骨塑形和骨改建对载荷变化的适应性反应， 并认为正常骨密度的维持需要反复载荷的刺激〔10〕。
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增加载荷骨塑形可出现明显变化。1864年，Sedillot发现，切除狗胫骨干可导致腓骨周径明显增粗。猪骨适应载荷增加变化模型研究显示，切除尺骨干，通过桡骨两端增加正常载荷1/2的压力可很快导致桡骨直径的增加, 3个月内桡骨截面接近正常桡骨和尺骨的总和。在剧烈的生理性运动条件下，反复负重可出现同样的效应，如职业网球运动员优势臂的肱骨干直径、截面积和骨密度都增加。正常骨密度的维持所需最小载荷及其类型尚未确定。明显减少骨的载荷可有害地影响骨强度和骨量。临床上长时间骨牵引患者由于肢体的固定和闲置可导致骨吸收大于骨形成。相反，即使在小儿，试图通过剧烈运动来恢复长期减少使用肢体的骨密度也还是需要许多个月的时间；在老年人，骨密度可能再也恢复不到原先的水平了〔10〕。
8.5 骨塑形和骨改建与假体植入的关系 骨折固定器具的插入、矫正骨畸形假体的设计、关节置换和假体与骨的固定与连接等都必然要改变骨的正常载荷。 临床上采用坚硬金属接骨板治疗长干骨骨折可减低骨密度〔13〕；一个刚度很高的接骨板可引起骨失载荷〔10〕。
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骨塑形和骨改建与植入假体的关系是很复杂的，可能与植入假体的设计、材料和固定方式有关，也与局部骨密度和骨形状有关，还与年龄、性别、激素平衡和活动量有关〔10,14,15〕。
9 骨细胞活性的调节
骨细胞功能受到全身和局部因素的调节，基因组和自身刺激(内分泌系统)通过骨组织控制着骨细胞功能。体育运动可能同时具有全身和局部骨作用， 包括骨细胞和骨基质释放的细胞因子和前列腺素的分子物质。
9.1 基因表达 许多疾病，包括成骨不全、骨硬化症、 固缩骨发育障碍(pyknodysostosis)、 进行性长干骨发育不良症 (progressive diaphyseal dysplasia)和进行性纤维发育不良性钙化病(fibrodysplasia ossificans progressiva)都是由于遗传异常所致。成骨不全系基因表型和遗传异质性(genetic heterogeneity) 所致，目前研究方向试图在胚胎发育阶段检出缺陷的胶原基因， 然后插入正常基因，以防止成骨不全发展。 骨硬化症则系常染色体显性或隐性异常所致〔10〕。
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9.2 全身激素 甲状旁腺素、降钙素(CT)〔16〕、Vit D可影响血清钙浓度，其中部分激素可直接影响骨细胞， 其它影响骨细胞功能的激素有甲状腺素、糖皮质激素〔17〕和雌激素等10〕。
9.3 运动 现在已知，反复骨载荷可增加骨量， 明显减少骨载荷可减少骨量〔16〕。游离骨细胞培养研究显示，周期性应力可直接影响细胞活性。载荷作用于活骨可导致骨基质变形和形成细胞网(cell network)，内含骨细胞、成骨细胞和骨内衬细胞。此外， 活骨载荷可引起骨管和骨小管内体液和离子流产生电位差，从而刺激骨形成〔2〕。
应变能密度(strain energy density)、纵向剪应力和张力应变(tensile stress-strain)是促进骨改建反应最常用力学系数。向长干骨施加最大应变值(the magnitude of the peak strain)可影响新骨机化和密度，可应变区域骨机化增加，形成编织骨； 非应变区域则形成密质骨〔10〕。
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目前主张采取适当而有规律运动来维持骨量， 在小儿和成人可采取较剧烈而有规律的运动来增加骨量。 尽管骨对周期性载荷反应可随年龄的增加而减低，但对于老人，包括绝经后妇女， 有规律运动对维持骨量或至少减慢骨丢失速率是有帮助的〔18〕。
9.4 细胞因子 尽管体外研究已显示多种细胞因子对骨细胞功能的重要作用，但它们在体内作用还知道得很少， 并与体外研究结果相差甚远。细胞因子可分成三类，即主要导致骨形成、 主要导致骨吸收和两者兼有。IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ 和BMP主要刺激骨形成；IL-6和CSF主要刺激骨吸收；而TGF-β、PDGF和IL-1 则在不同浓度的情况下既可引起骨形成，也可引起骨吸收。IL-1刺激骨吸收是通过增加前破骨细胞增殖和促进破骨细胞骨吸收作用，在慢性炎症和骨肿瘤中具有骨破坏作用；PDGF、IL-1和IL-6可分布在关节假体松动的骨溶解过程中；CSF促进前破骨细胞增殖；TGF-β则在骨吸收和骨形成两个方面扮演重要角色〔19～21〕。
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9.5 前列腺素 前列腺素可影响局部骨细胞活性〔22〕， 调节各种不同生理过程，包括炎症、血流和跨膜离子转运等。 它们初期作用是抑制破骨细胞，而主要和后期作用是刺激骨吸收和促进成骨细胞形成和增殖。前列腺素E2(PGE2)可在炎性病变中导致骨丢失，包括类风关、牙周病和人工假体周围的骨吸收等〔11〕。此外,前列腺素也可分布与肿瘤有关的高钙血症和骨吸收中， 其它细胞因子的骨吸收作用也可通过合成前列腺素的作用介导〔10〕。
作者简介:朱建民,男,44岁，副主任医师,科主任。研究方向：骨折延迟愈合和不愈合
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1998-08-24收稿, 1998-10-13修回, http://www.100md.com