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编号:10239471
Mibefradil和β-受体阻滞剂与二氢吡啶类钙通道拮抗剂合用的致命药物反应
http://www.100md.com 《美国医学会杂志(中文版)》 1999年第4期
     作者:Michael E. Mullins, MD; B. Zane Horowitz, MD; Dennis H. J. Linden, MD; Gregory W.Smith, RPH; Robert L. Norton, MD; Jack Stump, MD

    单位:

    关键词:

    美国医学会杂志中文版990405 Life-Threatening Interaction of Mibefradil and β-Blockers

    With Dihydropyridine Calcium Channel Blockers

    Mibefradil是一种T型和L型钙通道拮抗剂(CCB)。该药于1997年投放美国市场,用于高血压病和慢性稳定型心绞痛的治疗。售后观察揭示mibefradil与β-受体阻滞剂、地高辛、维拉帕米以及地尔硫有潜在的严重相互作用,尤其是在老年患者。制造商于1998年6月8日自愿收回该药。本文4例均为同时服用mibefradil和β-受体阻滞剂的患者。患者开始服用二氢吡啶类钙拮抗剂后发生心源性休克。其中1例死亡,另3例在强力心率和血压支持下得以存活。临床医生在为患者更换其他降压药物时,应清楚这些药物间的潜在致命反应。
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    Mibefradil(Posicor, 罗氏制药厂,Nutley,新泽西)是一种长效非二氢吡啶类钙通道拮抗剂(CCB),可同时阻断T型(短效)及L型(长效)钙通道1。其他所有已在美国批准使用的钙拮抗剂均仅阻断L型钙通道。1997年中期mibefradil投放市场后,在不到1年的时间内,已有约20万美国人服用了该药2。因存在明显的细胞色素P-450介导的药物反应,罗氏制药厂已于1998年6月8日将mibefradil收回3。本文4例病例报告提示,在服用Mibefradil后一天改服二氢吡啶类钙拮抗剂是危险的。

    病例报告

    例1 79岁女性高血压患者。每日服用mibefradil 100mg、普萘洛尔160mg,并服用吲达帕胺和雌激素。因血压控制不满意,医生决定停用mibefradil,次日改用控释硝苯地平60mg/d。患者在服用首剂控释硝苯地平后约1小时晕倒家中。送到急诊室时收缩压仅60mmHg,并且有交界性心动过缓,心率40~50次/min。在静脉输注多巴胺每分钟20μg/kg、去甲肾上腺素28μg/min、10%氯化钙10mL以及3L液体后,收缩压曾短时间升至90~100mmHg,但心动过缓持续存在。此后又予阿托品及钙剂静脉注射,但生命体征及心电图仍无变化。动态肌酸激酶检查正常。 在重症监护室,多巴胺调至最大速度为每分钟20μg/kg,去甲肾上腺素调至32μg/min,但血压及心率仍无明显改善。大约10小时后,患者的收缩压为60mmHg,仍为交界性心动过缓,心率40~50次/min,对刺激无反应。予以1mg胰高血糖素静脉内注射。数分钟后,患者心跳停止,心肺复苏无效。尸解见心脏正常,无急性心肌梗死、主动脉夹层或肺栓塞的证据。
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    例2 55岁女性,患高血压、非胰岛素依赖型糖尿病及骨关节炎。每日服用纳多洛尔80mg、mibefradil 100mg, 并同时服用glimepiride、 奥美拉唑和oxaprozin。 因血压控制不满意, 心率为72次/min, 所以加用非洛地平5mg、 依那普利5mg。她于睡前把上述两种药的首剂和mibefradil一起服用。5小时后,她的丈夫发现患者神情痛苦、精神异常,并诉胸骨后疼痛,测血压发现收缩压仅为60mmHg,随后她被送到急诊室。 到达急诊室时患者皮肤苍白,心率48次/min,血压112/77mmHg,血糖13.6mmol/L(244mg/dL)。12导联心电图提示交界性心动过缓,心率34次/min。二次静脉注射阿托品0.5mg后,心率仍为42次/min,血压96/55mgHg。病情很快恶化,出现明显心源性休克,心率降至30次/min,收缩压可扪及为80mgHg,患者反应迟钝,少尿。在静脉注射阿托品2mg、10%氯化钙10mL并以每分钟10μg/kg多巴胺维持静脉点滴后,最快心率为69次/min。静脉注射胰高血糖素3mg后,患者出现严重恶心和干呕。随后给予间羟胺静滴70μg/min,并予10%葡萄糖酸钙20mL静脉注射及生理盐水4 000mL静脉点滴,患者生命体征有所改善,血压126/60mmHg,心率90次/min。系列肌酸激酶监测均正常。将患者送ICU后继续静脉点滴多巴胺每分钟10μg/kg、间羟胺70μg/min,神志和尿量逐渐恢复。在随后的24小时内逐渐减少升压药。4天后出院,未出现任何后遗症。
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    例3 60岁女性高血压患者,经多种抗高血压药物治疗血压仍控制不满意。患者当时服用mibefradil 100mg/d、缓释美托洛尔50mg/d。此后遵医嘱改服控释硝苯地平60 mg/d、doxazosin 1mg/d及开搏通25mg每日3次。首次服药数小时后随诊收缩压为70mmHg,心率50次/min。随即被送到急诊室,虽经静脉注射多巴胺每分钟20μg/kg、10%葡萄糖酸钙10mL及静脉补液后,生命体征仍无改善。约12小时后,尽管注射了去甲肾上腺素,血压仍为70/39mmHg,心率60次/min,患者8小时的尿量仅100mL。此后2天内,低血压及心动过缓逐渐纠正,患者出院,未出现后遗症。

    例4 60岁男性高血压、II型糖尿病患者,6周前曾有高血压脑病及腔隙性脑梗塞病史。服用mibefradil 100mg/d,同时服用美托洛尔、氢氯噻嗪、quinapril、优降糖、二甲双胍、terazosin、叶酸和维生素E。因血压控制不满意,医生决定停用mibefradil,次日改为尼莫地平(nisoldipine) 20mg/d。在首次服用尼莫地平后90分钟,患者出现严重烧灼样胸痛、咽痛、恶心呕吐和轻度头痛。送至急诊室时收缩压为80mmHg,心率40次/min。心电图见I、V5和V6导联ST段抬高,以后心电图V4、V5和V6导联出现Q波。初始的血清肌酸激酶为101U/L,CK-MB为2,以后无肌酸激酶资料。超声心动图和血管造影证实急性心肌梗死的诊断。患者接受了主动脉球囊反搏,并静脉滴注多巴胺、去甲肾上腺素和胰高血糖素。患者痊愈出院。
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    评论

    厂商进行的一些研究都阐述了mibefradil的安全性4,如在老年患者的安全性5以及与β-受体阻滞剂同时服用的耐受性6。然而,1997年12月罗氏制药厂向内科医生发出的警告信提及mibefradil可抑制窦房结功能,尤其对正在服用β-受体阻滞剂的老年人和安静时心率低于55次/min的患者7。信中强调mibefradil与β-受体阻滞剂、地高辛、维拉帕米或地尔硫共同应用时应特别注意,但并未提及二氢吡啶类钙通道拮抗剂。

    1998年6月8日罗氏制药厂自愿撤回mibefradil(Posicor3)并提醒在应用该药时需加注意。Mibefradil抑制P-450酶CYP3A4并可影响至少26种其他药物的代谢3。信中强调了抑制CYP3A4酶的潜在副作用,但未提及mibefradil与二氢吡啶类钙通道拮抗剂的作用。
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    本文病例证实了服用mibefradil和β-受体阻滞剂者采用二氢吡啶类钙拮抗剂治疗的潜在危险性。这些患者同时有其他疾病并接受其他药物治疗(如doxazosin),这也许与低血压的发生有关。然而,发生低血压的时间恰巧是在服用mibefradil一天之内又服用二氢吡啶类钙拮抗剂后的不久,这提醒我们应避免类似配伍。Mibefradil的半衰期很长(17~25小时8),因此需要较长时间洗脱再考虑开始服用另一种钙拮抗剂。Mibefradil可同时阻断T型和L型钙通道,如果不能控制患者的血压,其他仅阻断L型钙通道的拮抗剂亦鲜能奏效。

    鉴于这4例以及其他类似事件的发生,罗氏制药厂又于1998年6月12日致信建议,在开始其他多数钙拮抗剂和β-受体阻滞剂治疗之前,至少停服mibefradil 7天9。服用非洛地平和噻吗洛尔之前,需停服mibefradil 14天。对血管紧张素-转换酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂和利尿剂无需特别注意。
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    治疗钙拮抗剂和β-阻滞剂造成的心肌抑制和低血压很困难。大剂量胰高血糖素(5~10mg静脉注射)可增加细胞内环单磷酸腺苷含量,产生正性肌力、正性传导和正性频率作用10,11。对大剂量胰高血糖素,用蒸馏水和盐水作稀释液比随产品提供的0.2%的酚溶液更为安全12。多次注射钙盐溶液有助于缓解钙拮抗剂的作用13。尚未见到任何一种单独药物有效。必要时可应用加压素、正性肌力药物(例如:氨利农14) 以及临时体外起搏。

    赵迎 译 钱贻简 校

    JAMA 1998;280:157~158

    参考文献, http://www.100md.com