血清透明质酸、Ⅲ型胶原氨基肽、Ⅳ型胶原及层粘蛋白与PGA指数对肝纤维化的诊断意义
作者：张世兰 杨永平 陈德永 宋喜秀 杨守纯 王成武
单位：100039 北京，解放军第302医院
关键词：
中华传染病杂志990414 肝纤维化是慢性肝炎发展为肝炎肝硬变的必经阶段，能否早期诊断肝纤维化是控制肝炎肝硬变形成的关键[1]。近年研究表明Ⅲ型胶原氨基肽(PⅢP)、载脂蛋白A1(ApoA1)与各种肝脏疾病的纤维化形成相关，提出PGA(凝血酶原时间，PT；α-谷氨酰转肽酶，GGT；载脂蛋白A1，ApoA1)指数是诊断酒精性肝纤维化的一项指标[2]。现对93例慢性乙型肝炎肝组织活检患者进行血清透明质酸(HA)、PⅢP、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)及层粘蛋白(LN)和PGA指数检测，探讨上述指标在肝纤维化诊断中的意义。
材料与方法
, http://www.100md.com
一、观察对象
93例均为1995年3月至1997年3月本院住院慢性乙型肝炎患者，其中男80例，女13例，平均年龄37.4岁(6～70岁)，符合1995年全国传染病与寄生虫学术会议修订的诊断分期及分级标准。经病理诊断证实慢性肝炎G2S020例，慢性肝炎G2S130例，慢性肝炎G2S221例，慢性肝炎G2S310例，慢性肝炎G2S412例。正常对照组30例新兵体检者。所有患者血清标本为清晨空腹采集，-20℃以下保存，统一检测。
二、检测方法
(一) 血清HA用放射免疫分析法测定，试剂盒为上海海军医学研究所提供；血清PⅢP用放射免疫分析法测定，试剂盒为德国Behring Co产品；血清LN用放射免疫分析法测定，试剂盒为上海海军医学研究所提供；血清Ⅳ-C用ELISA法测定，试剂盒为日本第一化学株式会社产品，均按试剂盒说明书操作；凝血酶原时间用凝血仪200检测，GGT、ApoA1用全自动生化分析仪检测。
, 百拇医药
(二) PGA指数判断标准见表1[3]。
表1 PGA指数判断标准 指数
P(INR)
GGT
(IU/L)
ApoA1
(g/L)
0
<1.25
<20
≥200
1
, http://www.100md.com
1.25～1.41
20～49
175～199
2
1.42～1.65
50～99
150～174
3
1.66～1.99
100～199
125～149
4
, 百拇医药 ≥2.0
≥200
<125
结果
一、各级慢性肝炎患者血清HA，PⅢP，Ⅳ-C，LN水平及PGA指数
表2示各级慢性肝炎中HA，Ⅳ-C和LN水平除G2S0均高于正常对照组，差异有显著性(P<0.05或P<0.01)，而PⅢP水平却在G2S2以上显著高于对照组(P<0.05)；PGA指数在各级慢性肝炎中均显著高于正常对照组。表2 慢性肝炎HA，PⅢP，Ⅳ-C，LN水平和PGA指数(
) 组别
, 百拇医药
例数
PGA
HA(μg/ml)
PⅢP(IU/ml)
Ⅳ-C(ng/ml)
LN(μg/ml)
对照组
30
0.58±0.32
56.37±15.66
1.08±0.37
61.73±27.02
, http://www.100md.com
86.92±69.67
慢性肝炎G2S0
20
2.05±1.32
58.37±41.38
1.26±0.68
89.27±28.16
107.91±59.26
G2S1
30
3.68±1.88
, 百拇医药
103.81±62.04
0.98±0.47
94.19±38.32
217.59±67.70
G2S2
21
3.27±1.59
247.05±106.38
1.79±0.71
148.92±24.16
236.41±38.21
, http://www.100md.com
G2S3
10
4.54±2.16
426.17±146.16
2.37±0.38
216.37±78.27
294.53±86.32
G2S4
12
6.06±2.73
807.53±267.64
, 百拇医药
3.96±1.43
240.21±36.07
352.46±67.21
二、血清HA，PⅢP，Ⅳ-C，LN及PGA指数对肝纤维化诊断的精确性和预测值
表3示HA浓度是测定肝纤维化活动最敏感的指标，当HA≥100 μg/ml时，其敏感性和特异性分别为95.89%和88%(PPV：92.11%，NPV：93.62%)，肝纤维化诊断精确性为92.68%；次之为PGA指数。而特异性较好的指标为PⅢP和LN，当PⅢP≥1.5 IU/ml时，特异性为94%。
表3 血清HA，PⅢP，Ⅳ-C，LN及PGA诊断肝纤维化的精确性和预测值 指标
敏感性
, 百拇医药
(%)
特异性
(%)
精确性
(%)
阳性预测值
(%)
阴性预测值
(%)
HA
(≥100 μg/ml)
95.89
88.00
, 百拇医药
92.68
92.11
93.62
PⅢP
(≥1.50 IU/ml)
82.19
94.00
86.99
95.24
75.33
Ⅳ-C
(≥100 ng/ml)
, http://www.100md.com 90.41
82.00
86.99
87.99
85.42
LN
(≥150 μg/ml)
87.89
92.00
89.43
94.12
85.64
PGA(≥3)
, 百拇医药
94.52
84.00
90.24
92.00
91.30
三、当PGA指数分别与HA，PⅢP，Ⅳ-C和LN相结合判定肝纤维化时，其敏感性和特异性分别为87.67%，92%(PPV：94.12%，NPV：83.63%)、76.71%，96%(PPV：96.55%，NPV：73.85%)、82.19%，92%(PPV：93.75%，NPV：77.96%)和80.82%，96%(PPV：96.72%，NPV：77.85%)。提高了血清学纤维化指标对肝纤维化诊断的特异性。讨论
近几年，我们对慢性肝炎患者肝纤维化血清学指标做了系列研究[4-6]，寻求各种纤维化指标对肝纤维化诊断的精确性，减少肝组织活检的假阴性率。本研究利用93例慢性肝炎肝活检病理诊断为标准，对血清HA，PⅢP，Ⅳ-C，LN水平和PGA指数进行检测，结果表明在各级慢性肝炎中PGA指数均显著高于对照组，且随纤维化程度的发展而增高，提示PGA指数在肝组织炎症坏死相同情况下和肝纤维化活动密切相关；而HA、PⅢP、Ⅳ-C和LN主要是反映肝纤维化的活动程度，其水平高低提示肝纤维化程度的轻重。慢性肝炎初期，虽然血清HA，PⅢP，Ⅳ-C和LN水平有一定程度增高，但其合成与降解代谢处于相对平衡状态，没有造成细胞外基质在肝组织中的沉积。因此，慢性肝炎初期到肝组织弥漫性地开始出现细胞外基质沉积，存在着血清纤维化指标水平高于正常值阶段；当血清HA，PⅢP，Ⅳ-C及LN持续性高水平增加时，大量细胞外基质在肝组织中沉积，形成肝纤维化，因而，我们利用ROC曲线，依据各检测指标诊断肝纤维化的敏感性、特异性、精确性及阳性预测值和阴性预测值，表明血清HA水平是判定肝纤维化活动最敏感的指标，当HA≥100 μg/ml时，其诊断肝纤维化的敏感性、特异性和精确性分别为95.89%、88%和92. 68%。其次为PGA指数；而特异性较好的指标为PⅢP和LN，当PⅢP≥1.5 IU/ml时，其特异性为94%；当PGA指数分别与HA，PⅢP，Ⅳ-C和LN相结合时，诊断肝纤维化的特异性明显提高，分别为92%、96%、92%和96%，降低了假阳性率，提高了血清学纤维化指标诊断肝纤维化的正确性。
, 百拇医药
总之，我们认为PGA指数与肝细胞损伤和肝纤维化活动密切相关；血清HA水平是判断肝纤维化活动最敏感的指标，而反映肝纤维化活动特异性较好的指标是PⅢP和LN；当PGA指数分别与HA、PⅢP、Ⅳ-C和LN相结合时，可提高血清学纤维化指标诊断肝纤维化的正确性，对判定肝纤维化活动和抗肝纤维化疗效有重要意义。
参考文献
1 Oberti F,Valsesid E,Pilette C,et al.Noninasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis.Gastroenterology,1997,113:1609-1616.2 Tearte JP,Sherman D,Greenfield SM,et al.Comparison of serum procollagen Ⅲ peptite concentration and PGA index for assessment of hepatic fibrosis.Lancet,1993,342:895-898.
, 百拇医药
3 Poynard T,Aubert A,Bedossa P,et al.A simple biological index for detection of alcoholic liver disease in drinkers.Gaseroenterology,1991,100:1397-1402.
4 杨永平，张世兰，周艳贤，等.病毒性肝炎患者血清型胶原与透明质酸及病理改变的关系.中华传染病杂志，1995，13：111-112.
5 张世兰，宋喜秀，刘辉宇，等.透明质酸检测在肝病中的诊断价值.中华实验和临床病毒学杂志，1992，6：421-424.
6 张世兰，陈伟英，宋喜秀，等.慢性肝病Ⅲ型前胶原肽、透明质酸、板层素的检测及其意义.中华医学检验杂志，1992，15：329-331.
(收稿：1999-03-16 修回：1999-06-06), 百拇医药
单位：100039 北京，解放军第302医院
关键词：
中华传染病杂志990414 肝纤维化是慢性肝炎发展为肝炎肝硬变的必经阶段，能否早期诊断肝纤维化是控制肝炎肝硬变形成的关键[1]。近年研究表明Ⅲ型胶原氨基肽(PⅢP)、载脂蛋白A1(ApoA1)与各种肝脏疾病的纤维化形成相关，提出PGA(凝血酶原时间，PT；α-谷氨酰转肽酶，GGT；载脂蛋白A1，ApoA1)指数是诊断酒精性肝纤维化的一项指标[2]。现对93例慢性乙型肝炎肝组织活检患者进行血清透明质酸(HA)、PⅢP、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)及层粘蛋白(LN)和PGA指数检测，探讨上述指标在肝纤维化诊断中的意义。
材料与方法
, http://www.100md.com
一、观察对象
93例均为1995年3月至1997年3月本院住院慢性乙型肝炎患者，其中男80例，女13例，平均年龄37.4岁(6～70岁)，符合1995年全国传染病与寄生虫学术会议修订的诊断分期及分级标准。经病理诊断证实慢性肝炎G2S020例，慢性肝炎G2S130例，慢性肝炎G2S221例，慢性肝炎G2S310例，慢性肝炎G2S412例。正常对照组30例新兵体检者。所有患者血清标本为清晨空腹采集，-20℃以下保存，统一检测。
二、检测方法
(一) 血清HA用放射免疫分析法测定，试剂盒为上海海军医学研究所提供；血清PⅢP用放射免疫分析法测定，试剂盒为德国Behring Co产品；血清LN用放射免疫分析法测定，试剂盒为上海海军医学研究所提供；血清Ⅳ-C用ELISA法测定，试剂盒为日本第一化学株式会社产品，均按试剂盒说明书操作；凝血酶原时间用凝血仪200检测，GGT、ApoA1用全自动生化分析仪检测。
, 百拇医药
(二) PGA指数判断标准见表1[3]。
表1 PGA指数判断标准 指数
P(INR)
GGT
(IU/L)
ApoA1
(g/L)
0
<1.25
<20
≥200
1
, http://www.100md.com
1.25～1.41
20～49
175～199
2
1.42～1.65
50～99
150～174
3
1.66～1.99
100～199
125～149
4
, 百拇医药 ≥2.0
≥200
<125
结果
一、各级慢性肝炎患者血清HA，PⅢP，Ⅳ-C，LN水平及PGA指数
表2示各级慢性肝炎中HA，Ⅳ-C和LN水平除G2S0均高于正常对照组，差异有显著性(P<0.05或P<0.01)，而PⅢP水平却在G2S2以上显著高于对照组(P<0.05)；PGA指数在各级慢性肝炎中均显著高于正常对照组。表2 慢性肝炎HA，PⅢP，Ⅳ-C，LN水平和PGA指数(
) 组别, 百拇医药
例数
PGA
HA(μg/ml)
PⅢP(IU/ml)
Ⅳ-C(ng/ml)
LN(μg/ml)
对照组
30
0.58±0.32
56.37±15.66
1.08±0.37
61.73±27.02
, http://www.100md.com
86.92±69.67
慢性肝炎G2S0
20
2.05±1.32
58.37±41.38
1.26±0.68
89.27±28.16
107.91±59.26
G2S1
30
3.68±1.88
, 百拇医药
103.81±62.04
0.98±0.47
94.19±38.32
217.59±67.70
G2S2
21
3.27±1.59
247.05±106.38
1.79±0.71
148.92±24.16
236.41±38.21
, http://www.100md.com
G2S3
10
4.54±2.16
426.17±146.16
2.37±0.38
216.37±78.27
294.53±86.32
G2S4
12
6.06±2.73
807.53±267.64
, 百拇医药
3.96±1.43
240.21±36.07
352.46±67.21
二、血清HA，PⅢP，Ⅳ-C，LN及PGA指数对肝纤维化诊断的精确性和预测值
表3示HA浓度是测定肝纤维化活动最敏感的指标，当HA≥100 μg/ml时，其敏感性和特异性分别为95.89%和88%(PPV：92.11%，NPV：93.62%)，肝纤维化诊断精确性为92.68%；次之为PGA指数。而特异性较好的指标为PⅢP和LN，当PⅢP≥1.5 IU/ml时，特异性为94%。
表3 血清HA，PⅢP，Ⅳ-C，LN及PGA诊断肝纤维化的精确性和预测值 指标
敏感性
, 百拇医药
(%)
特异性
(%)
精确性
(%)
阳性预测值
(%)
阴性预测值
(%)
HA
(≥100 μg/ml)
95.89
88.00
, 百拇医药
92.68
92.11
93.62
PⅢP
(≥1.50 IU/ml)
82.19
94.00
86.99
95.24
75.33
Ⅳ-C
(≥100 ng/ml)
, http://www.100md.com 90.41
82.00
86.99
87.99
85.42
LN
(≥150 μg/ml)
87.89
92.00
89.43
94.12
85.64
PGA(≥3)
, 百拇医药
94.52
84.00
90.24
92.00
91.30
三、当PGA指数分别与HA，PⅢP，Ⅳ-C和LN相结合判定肝纤维化时，其敏感性和特异性分别为87.67%，92%(PPV：94.12%，NPV：83.63%)、76.71%，96%(PPV：96.55%，NPV：73.85%)、82.19%，92%(PPV：93.75%，NPV：77.96%)和80.82%，96%(PPV：96.72%，NPV：77.85%)。提高了血清学纤维化指标对肝纤维化诊断的特异性。讨论
近几年，我们对慢性肝炎患者肝纤维化血清学指标做了系列研究[4-6]，寻求各种纤维化指标对肝纤维化诊断的精确性，减少肝组织活检的假阴性率。本研究利用93例慢性肝炎肝活检病理诊断为标准，对血清HA，PⅢP，Ⅳ-C，LN水平和PGA指数进行检测，结果表明在各级慢性肝炎中PGA指数均显著高于对照组，且随纤维化程度的发展而增高，提示PGA指数在肝组织炎症坏死相同情况下和肝纤维化活动密切相关；而HA、PⅢP、Ⅳ-C和LN主要是反映肝纤维化的活动程度，其水平高低提示肝纤维化程度的轻重。慢性肝炎初期，虽然血清HA，PⅢP，Ⅳ-C和LN水平有一定程度增高，但其合成与降解代谢处于相对平衡状态，没有造成细胞外基质在肝组织中的沉积。因此，慢性肝炎初期到肝组织弥漫性地开始出现细胞外基质沉积，存在着血清纤维化指标水平高于正常值阶段；当血清HA，PⅢP，Ⅳ-C及LN持续性高水平增加时，大量细胞外基质在肝组织中沉积，形成肝纤维化，因而，我们利用ROC曲线，依据各检测指标诊断肝纤维化的敏感性、特异性、精确性及阳性预测值和阴性预测值，表明血清HA水平是判定肝纤维化活动最敏感的指标，当HA≥100 μg/ml时，其诊断肝纤维化的敏感性、特异性和精确性分别为95.89%、88%和92. 68%。其次为PGA指数；而特异性较好的指标为PⅢP和LN，当PⅢP≥1.5 IU/ml时，其特异性为94%；当PGA指数分别与HA，PⅢP，Ⅳ-C和LN相结合时，诊断肝纤维化的特异性明显提高，分别为92%、96%、92%和96%，降低了假阳性率，提高了血清学纤维化指标诊断肝纤维化的正确性。
, 百拇医药
总之，我们认为PGA指数与肝细胞损伤和肝纤维化活动密切相关；血清HA水平是判断肝纤维化活动最敏感的指标，而反映肝纤维化活动特异性较好的指标是PⅢP和LN；当PGA指数分别与HA、PⅢP、Ⅳ-C和LN相结合时，可提高血清学纤维化指标诊断肝纤维化的正确性，对判定肝纤维化活动和抗肝纤维化疗效有重要意义。
参考文献
1 Oberti F,Valsesid E,Pilette C,et al.Noninasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis.Gastroenterology,1997,113:1609-1616.2 Tearte JP,Sherman D,Greenfield SM,et al.Comparison of serum procollagen Ⅲ peptite concentration and PGA index for assessment of hepatic fibrosis.Lancet,1993,342:895-898.
, 百拇医药
3 Poynard T,Aubert A,Bedossa P,et al.A simple biological index for detection of alcoholic liver disease in drinkers.Gaseroenterology,1991,100:1397-1402.
4 杨永平，张世兰，周艳贤，等.病毒性肝炎患者血清型胶原与透明质酸及病理改变的关系.中华传染病杂志，1995，13：111-112.
5 张世兰，宋喜秀，刘辉宇，等.透明质酸检测在肝病中的诊断价值.中华实验和临床病毒学杂志，1992，6：421-424.
6 张世兰，陈伟英，宋喜秀，等.慢性肝病Ⅲ型前胶原肽、透明质酸、板层素的检测及其意义.中华医学检验杂志，1992，15：329-331.
(收稿：1999-03-16 修回：1999-06-06), 百拇医药