吸入麻醉药对肌肉松弛药效应的影响
作者：王立文 张 宏
单位：王立文 宁夏银川解放军第五医院麻醉科 750004；张 宏 北京解放军总医院麻醉科 100853
关键词：
宁夏医学杂志/990452 现代麻醉技术多为多种麻醉药的复合应用，诸种药物之间可能产生协同、相加或拮抗作用〔1〕。吸入麻醉药对肌松药的影响多为协同和相加作用，其程度不仅因吸入不同的全麻药种类而异，且与麻醉药的浓度和时间密切相关。
1 吸入麻醉药的肌肉松弛作用
1.1 吸入麻醉药的肌松作用及其对肌松药作用增强的机理：吸入麻醉药抑制中枢神经系统许多区域的传导，麻醉并非选择性影响某一特殊区域〔2〕。吸入麻醉药可能作用于突触部位，包括直径较小的不同神经元轴索末梢，其降低突触传导并可能影响到突触前和突触后，虽然麻醉药最常见的作用是降低兴奋传导，但临床浓度此作用不明显。waud 等〔3〕研究表明，异氟醚神经肌肉阻滞作用的部位在终板，并与吸入的剂量呈正相关。安氟醚协同右旋筒箭毒碱抑制大鼠膈肌收缩的主要作用机制是突触后膜〔4〕。vitez等〔5〕在大鼠离体膈神经一膈肌的研究中观察到，异氟醚可增强筒箭毒和琥珀胆碱的肌松作用。同样的研究结果表明〔6，7〕，异氟醚在神经肌肉接头处的直接作用与氟烷相似。然而在活体的研究中，异氟醚的效果大于氟烷。认为可能是由于异氟醚使肌组织的血流增多，致使肌松药进入神经肌肉接头处的量增加的缘故〔8〕。吸入麻醉药能引起神经肌肉接头附近中枢神经性松弛，即其对中枢神经系统本身就有一定程度的肌松作用，可降低接头后膜去极化作用敏感性，进而影响终板电位变化，并可能作用于远离胆碱能受体的部位和接头后膜，如肌膜〔9〕。吸入麻醉药虽不抑制肌颤搐，但可降低肌肉对高频强直刺激的肌收缩效应，使强直收缩的肌张力不能维持而呈衰减现象〔9〕。另外，晚近文献报道〔10〕，脊髓是吸入麻醉药的重要作用部位，其在脊髓内增强抑制性传导，减弱兴奋性传导，影响到的受体分别为：γ—氨基丁酸(GABAA)受体、甘氨酸受体、谷氨酸受体和乙酰胆碱受体。
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综上所述，吸入麻醉药产生肌松及增强肌松药作用的最重要的机理可能是抑制运动终板的去极化，其效应直接与吸入麻醉药的浓度有关，与麻醉药作用涉及膜膨胀和增强膜脂质流动性的现代学说相一致。麻醉药分子溶解于离子通道邻近处终板的脂质中，从而破坏通道功能，减弱钠、钾和钙离子在该部位的传导，并与非去极化肌松药的作用迭加〔11〕。
1.2 不同吸入麻醉药的肌松作用：临床上采用吸入麻醉达一定深度时，不给任何肌松药便可获得令人满意的气管内插管以及手术时所需要的肌肉松弛〔6，12〕 。Waud等〔13〕研究发现，吸入麻醉药可抑制直接和间接刺激豚鼠蚓状肌所引起的抽搐反应。抑制间接反应时，氟烷、甲氧氟烷和异氟醚为3.5～5最低肺泡有效浓度(MAC)，乙醚2～3.5MAC，安氟醚1.5～2.5MAC。当氟烷、甲氧氟烷和异氟醚浓度增加到8～10MAC，乙醚增加至3～6MAC和安氟醚为6～8MAC时，可抑制直接抽搐反应。Homi等〔12〕观察到，吸入3.5%～4.5%异氟醚10分钟后，嚼肌和喉头肌肉可产生充分的松弛，喉头易于显露和进行插管。Pauca等〔8〕在未用肌松药的情况下，应用异氟醚吸入麻醉完成了13例腹部外科手术和28例关节成形术及全髋置换术。说明异氟醚产生的肌肉松弛完全能满足其它对肌松要求颇高的手术。Miller等〔14〕用高频刺激尺神经的方法检测志愿者和病人在异氟醚麻醉下的神经肌肉反应，并比较了相同条件下异氟醚和氟烷的肌肉松作用，发现异氟醚象其它吸入麻醉药一样，能降低肌肉对强直刺激收缩维持反应的能力，其神经肌肉效应虽不改变颤搐高度，但却能延长神经肌肉的平均不应期。
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文献报道〔15，16〕，采用8%七氟醚行麻醉诱导时，诱导过程迅速、平稳，下颌松弛满意，较容易地置入了喉罩。O′Brien等研究表明〔17〕，3～10岁小儿用5%氟烷和8%七氟醚吸入诱导时，下颌松弛满意，声门开放好，气管插管顺利，SIoan等〔18〕也报道了50例年龄在18～76岁的病人分别吸入5%七氟醚或异氟醚完成了气管内插管。
安氟醚的神经肌肉阻滞作用与剂量有关。当其浓度为1.25MAC时，对肌肉刺激表现为收缩无力，进而抑制强直反应，强直后易化作用消失，且新斯的明不能完全逆转其阻滞作用。故推测安氟醚对神经肌肉的作用方式有别于非去极化肌松药，其机制可能是干扰膜离子通道、抑制运动终板去极化所致〔19〕。
2 吸入麻醉药与去极化肌松药的相互作用
吸入麻醉药对去极化肌松药影响较弱。Miller〔20〕早期研究认为，异氟醚能增强琥珀胆碱的作用。分次静注琥珀胆碱时，1.25MAC异氟醚的减少肌颤搐幅度50%的剂量(ED50)比等效浓度的氟烷低33%，说明异氟醚对琥珀胆碱的作用强于氟烷。而采用连续静滴琥珀胆碱的方法，发现不论是异氟醚、安氟醚还是氟烷都不具有强化琥珀胆碱的作用。虽然吸入麻醉药可增加肌肉血流量，使到达肌肉的药量增加，但同时又可使其从肌肉中的清除增多，两者作用相互抵消〔21〕。安氟醚和异氟醚还可促进琥珀胆碱较早地演变为Ⅱ相阻滞〔21〕。
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3 吸入麻醉药对非去极化肌松药效应的影响
许多研究表明，吸入麻醉药能明显增强非去极化肌松药的药效，这种增效作用不仅因使用不同的全麻药及不同的肌松药而异，且与吸入药物的浓度和时间有密切关系，即呈明显的剂量依赖(dose_dependent)趋势〔22～24〕和时间依赖(time-dependent)趋势〔25～26〕。
3.1 吸入麻醉药对肌松药的量效关系：吸入麻醉药与非去极化肌松药有明显的协同作用，其强度与其剂量相关。吸入麻醉药增强肌松药效能的顺序为：异氟醚>七氟醚>安氟醚>氟烷>氧化亚氮—巴比妥镇痛麻醉〔27〕。吸入麻醉药对长效非去极化肌松药如氯筒箭毒碱、潘库溴铵和哌库溴铵等作用明显，氟烷可减少这些肌松药用量的1/3，安氟醚减少用量1/2～1/3。而对中时效非去极化肌松药如维库溴铵和阿曲库铵的增强作用较弱，仅减少其用量的1/4〔19〕。
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O′Hara等〔28〕用四种不同麻醉技术密闭循环输注阿曲库铵，达90%肌松时阿曲库铵的输注速度分别为氧化亚氮(N2O)5.7±0.6、氟烷4.9±0.3、安氟醚3.5±0.3和异氟醚4.1±0.5uμg.kg.h-1。此结果显示，吸入麻醉药能加强阿曲库铵的作用，且因不同的药物而对其影响的强度不同。文献报道〔22，23〕用0.75MAC或1.0MAC的七氟醚、氟烷吸入麻醉并与异丙酚、阿芬太尼平衡麻醉进行比较，发现前者可使维库溴铵的用量减少近60%和40%。Vanlithout等〔29〕研究，0.95%的异氟醚和1.7%的七氟醚等效浓度与相应的0.8MAC比较，增加并延长了维库溴铵和潘库溴铵的神经肌肉阻滞时间。当异氟醚肺胞浓度分别为0.5%、1.0%和1.5%并同时吸入70%N2O时，潘库溴铵ED50为0.6mg/m2、0.36mg/m2和0.18mg/m2；箭毒的ED50为2.4mg/m2、1.87mg/m2和1.46mg/m2〔11〕，说明增加异氟醚肺泡气浓度能明显减少肌松药用量。有人指出〔30〕，异氟醚能使阿库氯铵的起效时间明显缩短，无反应期延长。随着吸入麻醉药浓度的增加，阿库氯铵所产生的4个成串(TOF)最大抑制高度百分比曲线左移，ED50和减少95%的剂量(ED95)的值下降。
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Morita等〔24〕在观察七氟醚麻醉期间影响新斯的明逆转维库溴铵阻滞因素时发现，新斯时明(40μg/kg)能逆转维库溴铵作用，却不能够逆转1.2MAC七氟醚所引起的神经肌肉阻滞，而0.2MAC七氟醚则容易被逆转。故认为给予新斯的明后15分钟TOF的比值更依赖于七氟醚的吸入浓度。
3.2 吸入麻醉药对肌松药作用的时效关系：Cannon等研究〔31〕表明，吸入麻醉药进入肌组织是一缓慢的穿透过程，因其浓度在肺泡、血液和组织间达到平衡需30～45分钟，吸入时间少于45分钟与肌松药间相互作用较轻微〔25〕。安氟醚、异氟醚和七氟醚等对筒箭毒碱、潘库溴铵和阿库曲铵的时间依赖性较为明显〔19〕。Schmidt等〔32〕研究认为，0.8MAC七氟醚明显延长阿曲库铵和维库溴铵颤搐(twitch)幅度恢复至25%与95%(T25与T95)的时间，且最大的肌松效应在吸入开始后的30分钟。Jalkanen等〔33〕研究，吸入1.5%异氟醚后注入美维松，结果吸入30分钟肌松起效时间1.7(1.0～2.3)分钟明显短于10分钟组2.3(1.7～3.3)分钟和N2O/O2组2.3(1.7～3.3)分钟。吸入1.0MAC异氟醚10分钟减少维库溴铵所需用量的5%～25%，而吸入30分钟则减少55%～70%，说明较长时间持续吸入恒定浓度的异氟醚可使肌松作用加强〔34〕。Withington等 〔25〕，分别于吸入安氟醚前15分钟及吸入后0.5、10、15、30、45、60、90和120分钟时采集静脉血测定阿曲库铵的血浆浓度，开始麻醉时阿曲库铵的血浆浓度为730±127ng/ml，吸入安氟醚30分钟无明显降低，而45分钟时仅为开始量的60%±8%(P<0.01)，达120分钟时降至48%±2%(P<0.01)。这可能与安氟醚吸入麻醉在一定时间内逐渐增加骨骼肌血流量，从而使神经肌肉接头处安氟醚浓度相对增高和结果。
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总之，吸入麻醉药对非去极化肌松药药效学的作用机制较为复杂，其作用包括中枢神经系统、运动神经末梢及神经-肌肉接头等部位。可能是通过干扰突触前膜乙酰胆碱的释放，影响乙酰胆碱与后膜受体的亲和力以及离子通道等〔35〕，进而减弱神经兴奋的传导过程。这种影响随着吸入麻醉药剂量的增加和持续时间的延长表现更为明显，可使肌松药的起效时间缩短、临床作用与维持时间延长、用药量减少及阻滞效果完善。
4 参考文献
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35 李胜德，罗来葵，顾振华.安氟醚及异氟醚对阿曲库铵临床效应的影响.中华麻醉学杂志，1997，17：10～12
责编：马兴忠
(收稿：1998—07—17 修回：1998—12—20), http://www.100md.com
单位：王立文 宁夏银川解放军第五医院麻醉科 750004；张 宏 北京解放军总医院麻醉科 100853
关键词：
宁夏医学杂志/990452 现代麻醉技术多为多种麻醉药的复合应用，诸种药物之间可能产生协同、相加或拮抗作用〔1〕。吸入麻醉药对肌松药的影响多为协同和相加作用，其程度不仅因吸入不同的全麻药种类而异，且与麻醉药的浓度和时间密切相关。
1 吸入麻醉药的肌肉松弛作用
1.1 吸入麻醉药的肌松作用及其对肌松药作用增强的机理：吸入麻醉药抑制中枢神经系统许多区域的传导，麻醉并非选择性影响某一特殊区域〔2〕。吸入麻醉药可能作用于突触部位，包括直径较小的不同神经元轴索末梢，其降低突触传导并可能影响到突触前和突触后，虽然麻醉药最常见的作用是降低兴奋传导，但临床浓度此作用不明显。waud 等〔3〕研究表明，异氟醚神经肌肉阻滞作用的部位在终板，并与吸入的剂量呈正相关。安氟醚协同右旋筒箭毒碱抑制大鼠膈肌收缩的主要作用机制是突触后膜〔4〕。vitez等〔5〕在大鼠离体膈神经一膈肌的研究中观察到，异氟醚可增强筒箭毒和琥珀胆碱的肌松作用。同样的研究结果表明〔6，7〕，异氟醚在神经肌肉接头处的直接作用与氟烷相似。然而在活体的研究中，异氟醚的效果大于氟烷。认为可能是由于异氟醚使肌组织的血流增多，致使肌松药进入神经肌肉接头处的量增加的缘故〔8〕。吸入麻醉药能引起神经肌肉接头附近中枢神经性松弛，即其对中枢神经系统本身就有一定程度的肌松作用，可降低接头后膜去极化作用敏感性，进而影响终板电位变化，并可能作用于远离胆碱能受体的部位和接头后膜，如肌膜〔9〕。吸入麻醉药虽不抑制肌颤搐，但可降低肌肉对高频强直刺激的肌收缩效应，使强直收缩的肌张力不能维持而呈衰减现象〔9〕。另外，晚近文献报道〔10〕，脊髓是吸入麻醉药的重要作用部位，其在脊髓内增强抑制性传导，减弱兴奋性传导，影响到的受体分别为：γ—氨基丁酸(GABAA)受体、甘氨酸受体、谷氨酸受体和乙酰胆碱受体。
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综上所述，吸入麻醉药产生肌松及增强肌松药作用的最重要的机理可能是抑制运动终板的去极化，其效应直接与吸入麻醉药的浓度有关，与麻醉药作用涉及膜膨胀和增强膜脂质流动性的现代学说相一致。麻醉药分子溶解于离子通道邻近处终板的脂质中，从而破坏通道功能，减弱钠、钾和钙离子在该部位的传导，并与非去极化肌松药的作用迭加〔11〕。
1.2 不同吸入麻醉药的肌松作用：临床上采用吸入麻醉达一定深度时，不给任何肌松药便可获得令人满意的气管内插管以及手术时所需要的肌肉松弛〔6，12〕 。Waud等〔13〕研究发现，吸入麻醉药可抑制直接和间接刺激豚鼠蚓状肌所引起的抽搐反应。抑制间接反应时，氟烷、甲氧氟烷和异氟醚为3.5～5最低肺泡有效浓度(MAC)，乙醚2～3.5MAC，安氟醚1.5～2.5MAC。当氟烷、甲氧氟烷和异氟醚浓度增加到8～10MAC，乙醚增加至3～6MAC和安氟醚为6～8MAC时，可抑制直接抽搐反应。Homi等〔12〕观察到，吸入3.5%～4.5%异氟醚10分钟后，嚼肌和喉头肌肉可产生充分的松弛，喉头易于显露和进行插管。Pauca等〔8〕在未用肌松药的情况下，应用异氟醚吸入麻醉完成了13例腹部外科手术和28例关节成形术及全髋置换术。说明异氟醚产生的肌肉松弛完全能满足其它对肌松要求颇高的手术。Miller等〔14〕用高频刺激尺神经的方法检测志愿者和病人在异氟醚麻醉下的神经肌肉反应，并比较了相同条件下异氟醚和氟烷的肌肉松作用，发现异氟醚象其它吸入麻醉药一样，能降低肌肉对强直刺激收缩维持反应的能力，其神经肌肉效应虽不改变颤搐高度，但却能延长神经肌肉的平均不应期。
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文献报道〔15，16〕，采用8%七氟醚行麻醉诱导时，诱导过程迅速、平稳，下颌松弛满意，较容易地置入了喉罩。O′Brien等研究表明〔17〕，3～10岁小儿用5%氟烷和8%七氟醚吸入诱导时，下颌松弛满意，声门开放好，气管插管顺利，SIoan等〔18〕也报道了50例年龄在18～76岁的病人分别吸入5%七氟醚或异氟醚完成了气管内插管。
安氟醚的神经肌肉阻滞作用与剂量有关。当其浓度为1.25MAC时，对肌肉刺激表现为收缩无力，进而抑制强直反应，强直后易化作用消失，且新斯的明不能完全逆转其阻滞作用。故推测安氟醚对神经肌肉的作用方式有别于非去极化肌松药，其机制可能是干扰膜离子通道、抑制运动终板去极化所致〔19〕。
2 吸入麻醉药与去极化肌松药的相互作用
吸入麻醉药对去极化肌松药影响较弱。Miller〔20〕早期研究认为，异氟醚能增强琥珀胆碱的作用。分次静注琥珀胆碱时，1.25MAC异氟醚的减少肌颤搐幅度50%的剂量(ED50)比等效浓度的氟烷低33%，说明异氟醚对琥珀胆碱的作用强于氟烷。而采用连续静滴琥珀胆碱的方法，发现不论是异氟醚、安氟醚还是氟烷都不具有强化琥珀胆碱的作用。虽然吸入麻醉药可增加肌肉血流量，使到达肌肉的药量增加，但同时又可使其从肌肉中的清除增多，两者作用相互抵消〔21〕。安氟醚和异氟醚还可促进琥珀胆碱较早地演变为Ⅱ相阻滞〔21〕。
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3 吸入麻醉药对非去极化肌松药效应的影响
许多研究表明，吸入麻醉药能明显增强非去极化肌松药的药效，这种增效作用不仅因使用不同的全麻药及不同的肌松药而异，且与吸入药物的浓度和时间有密切关系，即呈明显的剂量依赖(dose_dependent)趋势〔22～24〕和时间依赖(time-dependent)趋势〔25～26〕。
3.1 吸入麻醉药对肌松药的量效关系：吸入麻醉药与非去极化肌松药有明显的协同作用，其强度与其剂量相关。吸入麻醉药增强肌松药效能的顺序为：异氟醚>七氟醚>安氟醚>氟烷>氧化亚氮—巴比妥镇痛麻醉〔27〕。吸入麻醉药对长效非去极化肌松药如氯筒箭毒碱、潘库溴铵和哌库溴铵等作用明显，氟烷可减少这些肌松药用量的1/3，安氟醚减少用量1/2～1/3。而对中时效非去极化肌松药如维库溴铵和阿曲库铵的增强作用较弱，仅减少其用量的1/4〔19〕。
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O′Hara等〔28〕用四种不同麻醉技术密闭循环输注阿曲库铵，达90%肌松时阿曲库铵的输注速度分别为氧化亚氮(N2O)5.7±0.6、氟烷4.9±0.3、安氟醚3.5±0.3和异氟醚4.1±0.5uμg.kg.h-1。此结果显示，吸入麻醉药能加强阿曲库铵的作用，且因不同的药物而对其影响的强度不同。文献报道〔22，23〕用0.75MAC或1.0MAC的七氟醚、氟烷吸入麻醉并与异丙酚、阿芬太尼平衡麻醉进行比较，发现前者可使维库溴铵的用量减少近60%和40%。Vanlithout等〔29〕研究，0.95%的异氟醚和1.7%的七氟醚等效浓度与相应的0.8MAC比较，增加并延长了维库溴铵和潘库溴铵的神经肌肉阻滞时间。当异氟醚肺胞浓度分别为0.5%、1.0%和1.5%并同时吸入70%N2O时，潘库溴铵ED50为0.6mg/m2、0.36mg/m2和0.18mg/m2；箭毒的ED50为2.4mg/m2、1.87mg/m2和1.46mg/m2〔11〕，说明增加异氟醚肺泡气浓度能明显减少肌松药用量。有人指出〔30〕，异氟醚能使阿库氯铵的起效时间明显缩短，无反应期延长。随着吸入麻醉药浓度的增加，阿库氯铵所产生的4个成串(TOF)最大抑制高度百分比曲线左移，ED50和减少95%的剂量(ED95)的值下降。
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Morita等〔24〕在观察七氟醚麻醉期间影响新斯的明逆转维库溴铵阻滞因素时发现，新斯时明(40μg/kg)能逆转维库溴铵作用，却不能够逆转1.2MAC七氟醚所引起的神经肌肉阻滞，而0.2MAC七氟醚则容易被逆转。故认为给予新斯的明后15分钟TOF的比值更依赖于七氟醚的吸入浓度。
3.2 吸入麻醉药对肌松药作用的时效关系：Cannon等研究〔31〕表明，吸入麻醉药进入肌组织是一缓慢的穿透过程，因其浓度在肺泡、血液和组织间达到平衡需30～45分钟，吸入时间少于45分钟与肌松药间相互作用较轻微〔25〕。安氟醚、异氟醚和七氟醚等对筒箭毒碱、潘库溴铵和阿库曲铵的时间依赖性较为明显〔19〕。Schmidt等〔32〕研究认为，0.8MAC七氟醚明显延长阿曲库铵和维库溴铵颤搐(twitch)幅度恢复至25%与95%(T25与T95)的时间，且最大的肌松效应在吸入开始后的30分钟。Jalkanen等〔33〕研究，吸入1.5%异氟醚后注入美维松，结果吸入30分钟肌松起效时间1.7(1.0～2.3)分钟明显短于10分钟组2.3(1.7～3.3)分钟和N2O/O2组2.3(1.7～3.3)分钟。吸入1.0MAC异氟醚10分钟减少维库溴铵所需用量的5%～25%，而吸入30分钟则减少55%～70%，说明较长时间持续吸入恒定浓度的异氟醚可使肌松作用加强〔34〕。Withington等 〔25〕，分别于吸入安氟醚前15分钟及吸入后0.5、10、15、30、45、60、90和120分钟时采集静脉血测定阿曲库铵的血浆浓度，开始麻醉时阿曲库铵的血浆浓度为730±127ng/ml，吸入安氟醚30分钟无明显降低，而45分钟时仅为开始量的60%±8%(P<0.01)，达120分钟时降至48%±2%(P<0.01)。这可能与安氟醚吸入麻醉在一定时间内逐渐增加骨骼肌血流量，从而使神经肌肉接头处安氟醚浓度相对增高和结果。
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总之，吸入麻醉药对非去极化肌松药药效学的作用机制较为复杂，其作用包括中枢神经系统、运动神经末梢及神经-肌肉接头等部位。可能是通过干扰突触前膜乙酰胆碱的释放，影响乙酰胆碱与后膜受体的亲和力以及离子通道等〔35〕，进而减弱神经兴奋的传导过程。这种影响随着吸入麻醉药剂量的增加和持续时间的延长表现更为明显，可使肌松药的起效时间缩短、临床作用与维持时间延长、用药量减少及阻滞效果完善。
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责编：马兴忠
(收稿：1998—07—17 修回：1998—12—20), http://www.100md.com