原发性高血压能导致慢性肾功能衰竭吗?
作者：姚小丹 黎磊石
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：原发性高血压；慢性肾功能衰竭；高血压性肾硬化
肾脏病与透析肾移植杂志990429
高血压与肾脏损伤关系的研究由来已久，虽然传统看法可简单概括为“肾脏既是高血压的肇事者，又是高血压的牺牲品”。但是仔细考察现有研究资料后，即会发现高血压与肾脏损伤的关系并非如此简单。对于“原发性高血压能否导致慢性肾衰”这类问题依然长期争论不休[1～6]。
“高血压性肾硬化(hypertensive nephrosclerosis)”由Volhard和Fahr[7]于1914年提出，其病理基本涵义是指高血压引起的肾间质广泛纤维化，即形成所谓的“固缩肾”，肾间质纤维化及肾小球硬化可能与肾动脉分枝(即叶间动脉以上动脉血管)的病变有关，后者引起肾组织慢性缺血性改变，全部病理改变的根本原因归咎于高血压状态。因此也有人称之为“高血压性肾动脉硬化”(hypertensive nephroangiosclerosis)或“良性肾动脉硬化”(benign nephroangiosclerosis)。“良性肾动脉硬化”则从临床角度强调了肾血管性肾硬化发生于不伴明显高血压合并症(如严重高血压心脏病所致心衰，糖尿病，严重动脉粥样硬化所致肾脏损害)的原发性高血压患者，且预后相对良好。那么，良性原发性高血压能否引起肾血管性肾硬化，并能否继而导致终末期肾衰呢?近一个世纪以来，医学界从流行病学，临床观察，病理学以及病理生理学的角度对这一问题进行了不断的探索，现就这四个方面的研究资料分别加以介绍。
, 百拇医药
1 流行病学
“美国肾脏病数据库”统计资料[3，8]表明，高血压(包括老年高血压患者与合并糖尿病高血压患者)是80年代引起美国新透析患者按7%～11%的年增长率增长的重要原因之一。在1991年至1995年新增加的257 266例维持性血液透析患者中，63 891例(25%)ESRD的原发病为原发性高血压，其中美籍非洲黑人的这一比例高达36.8%。1993年拉丁美洲透析与移植登记资料[9]显示这一比例达21%，1997年巴西卫生部的资料说明这一比例为22%。然而，欧洲的资料则显示欧洲原发性高血压引起ESRD患者的比例仅为美国的1/4[但法国(21%)与意大利(27%)的资料与美国相近似]，亚洲国家的这一比例较低，日本[10]与中国[11]的资料分别为6%与7%。上述流行病学资料表明，高血压病与ESRD发生率增加有密切联系，同时也反映了高血压病患者发生ESRD与种族因素相关。
, 百拇医药
不过，值得指出的是，研究高血压与ESRD关系的资料多来源于终末期肾衰或透析患者的登记资料。所涉及ESRD患者的原发病诊断通常较晚，大多并没有经过临床周密检查且缺乏病理学诊断。多数诊断为原发性高血压所致的ESRD患者，通常可能受其它并发症或混杂因素的影响，如肥胖，葡萄糖不耐受，铅中毒，NSAIDs的应用，可卡因成瘾。有研究报道，在严格去除各类影响因素后，原发性高血压患者的ESRD发生率与群体发生率之间的差别无统计学显著性意义。
2 临床观察
流行病学研究没有完全肯定高血压病与ESRD的关系，那么，高血压病是否是ESRD发生的重要危险因素呢?至今，这方面的临床研究结果仍然存在较多冲突。
短期随访资料不支持高血压是ESRD发生的高危因素，Madhaven等[12]对2 125例轻中度高血压病男性患者随访5年后，并没有发现血清肌酐(SCr)明显升高的病例。但长期的随访结果却多支持高血压病是ESRD发生的高危因素。Perera等[13]对500例未经治疗的高血压病患者从早期无并发症阶段一直随访到死亡，其中有150例患者是从起病随访到死亡，平均随访了20年，研究结果显示，42%的患者后来出现了蛋白尿，18%的患者最终进入了慢性肾衰，7%的患者发生恶性高血压。Rostand等[14]对94例经过治疗的高血压患者进行了长达平均58个月的随访，虽然绝大多数患者的舒张压都控制在12.0 kPa(90mmHg)以下，但在此期间发生慢性肾功能减退的患者比例仍达15%左右。Rosansky等[15]对56例原发性高血压患者及59例正常血压人群进行了回顾性对比研究，在平均随访9.8年后，高血压患者组肾功能减退的与正常血压对照组间存在显著性差异。
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最近的两项大宗群体长期临床研究的结果依然是相互矛盾的。Sievert-Delle等[16]对年龄为47～55岁，居住在瑞典的686例原发性高血压男性患者进行了临床分析，经20年治疗随访，发生SCr升高患者的比例为8.9%，但其中7.2%的患者SCr升高可归因于其它肾实质性疾病，而只有1.7%的患者找不到其它原因而归因于原发性高血压。其结论指出，非恶性经过的原发性高血压患者经长期抗高血压治疗后，并不发生终末期肾衰或肾功能减退。但是，Klag等[17]在MRFIT研究(MRFIT研究为一检验高血压是否是引起心血管疾病的高危因素临床试验)中分析了1973年至1975年间入选的332 544例男性患者，年龄范围在35～57岁，经过16年的观察后，结果发现患者的舒张压在12.0～16.0 kPa或以上时，发生ESRD的相对风险增加了2.8至12.4倍。
3 病理学研究
从病理学研究的角度来看，高血压引起的肾血管(artery)改变主要是指叶间动脉以上的肾动脉分枝血管的病变。应与肾细动脉(arteriol)的病变加以区分。与肾动脉分枝血管不同，肾细动脉仅有一层或二层肌细胞层，不具有血管内膜层与外膜层，主要包括入球动脉及出球动脉血管的病变，其病变通常见于恶性高血压，血管内凝血，糖尿病及老年人。
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“良性肾动脉硬化”的基本病理改变位于动脉血管，表现为小球固缩及肾间质纤维化。动脉血管病变是指弓形动脉及小叶间动脉肌层增厚(myointimal hypertrophy)，内弹力层分层，间层增厚。血管腔狭窄，光镜检查时可见动脉壁玻璃样变，嗜伊红物质增多，PAS阳性物质沉积。肾小球出现缺血样改变，即小球体积缩小，血管袢增厚皱褶，肾小囊壁增厚，相当部分的肾小球出现全球性硬化；间质出现广泛纤维化，伴炎性细胞浸润，与慢性间质性肾炎的间质改变相似。
“良性肾动脉硬化”的各类病理改变均缺乏特征性。肾动脉血管的硬化不仅见于长期的原发性高血压患者，也见于合并或不合并高血压表现的各类肾小球疾病，小管间质疾病。其肾小球与小管间质病变更缺乏特征性。
“高血压性肾硬化”临床诊断的准确性更是争论的焦点。在大多数统计资料中，原发性高血压引起的“高血压性肾硬化”的诊断，通常建立在不全面与不及时的临床检查的基础上。多数患者在出现肾损害以前并没有进行尿常规检查，因此“在肾损害出现前有长期高血压病史”通常不太可靠，而高血压伴“少量蛋白尿”或“尿检基本正常”等临床表现不具备任何特异性，“临床经过隐匿”的“特征”还见于无症状性的隐 匿性肾小球肾炎，肾动脉粥样硬化，胆固醇结晶性微血栓栓塞，及症状不明显的恶性高血压等。所以临床诊断“高血压性肾硬化”的误诊可能性较大。在Caetano等[18]对连续64例高血压伴肾功能损害的高血压肾病患者进行肾活检的资料分析中，组织学诊断为“良性肾动脉硬化”的仅占18.8%，而恶性高血压占40.6%，而原发性肾实质性疾病也占40.6%。但美国籍非洲人的资料表明[19]，采用严格临床诊断标准所诊断的原发性高血压肾损害患者中，绝大多数病理组织学证实为“良性肾动脉硬化”，准确率高达85%。近年来，Zuccheli等[20]对56例高加索人“高血压性肾硬化”病例的连续肾活检资料进行了分析，结果表明其中只有48%病例能在病理组织学上证实为高血压性肾硬化，35%的病例实际是动脉粥样硬化症。
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4 发病机制研究
长期以来，“肾硬化”或“固缩肾”一直被看作是高血压或老年化的后果。长期慢性高血压状态可能导致或促发肾血管损伤，这是肯定的；而在慢性肾衰流行病学研究中，原发性高血压被认为是引起终末期肾衰的肾血管性肾硬化的原因，两者之间的联系尚缺乏病理生理学证据。不同种族或人群的流行病学资料间的差别提示，遗传背景或环境因素对原发性高血压导致肾衰竭这一过程具有影响作用，但具体的作用机制仍然存在较多的争议。传统观点认为，血压升高是整个病理损伤过程中的关键因素，而新近的观察结果提示，肾缺血这一因素在损伤过程中具有更重要的作用。其作用的途径除与肾素有关外，还与内皮细胞的功能完整性，TGF-β，PDGF-β有关。而高血压是否存在似乎不是必要的。
临床上有证据说明，在不存在高血压表现的情况下，肾血管性肾硬化也同样可以发生。如Batter综合征，慢性腹泻等。这类患者虽然在临床上没有高血压表现，但是，两类患者在临床均伴有较高的血浆肾素与血管肾张素水平。又如，相当一部分慢性肾小球疾病或间质小管疾病临床并没有高血压表现，但病理上同样出现较明显肾血管损伤。动物实验也表明，血行性感染的肾盂肾炎及输尿管梗阻性肾病动物模型所出现的肾血管性损伤及肾组织纤维化与高血压也无关，而高血压通常出现在疾病的后期。从病理生理的角度来看，相当多的学者认为，肾血管损伤及肾组织硬化是由遗传学因素决定的，而高血压是继发于肾血管组织损伤。
, 百拇医药
近年来，遗传学研究给高血压与肾损伤关系问题又增加了一层面纱。1988年，Smeda等[21]对妊娠期高血压雌性大鼠采用肼苯哒嗪(hydralazine)治疗，其所生子鼠在出生后血压均正常，但肾血管壁均已出现明显增厚。作者指出，肾血管损伤是遗传因素所决定的，而不是高血压。而在ACE基因敲除的突变型小鼠的研究中，发现这类小鼠均表现为低血压，但肾血管仍然出现增生肥厚[22]。Kim等[23]通过遗传干预建立了五种基因型小鼠模型，即携带有0～4个拷贝的血管紧张素原基因，其中携带0拷贝血管紧张素原基因的小鼠为低血压表型。对五种基因型小鼠肾血管损伤程度的观察结果表明，肾血管损伤程度最为严重的是低血压表型的0拷贝血管紧张素原基因型小鼠。而这类0拷贝血管紧张素原缺乏的小鼠的肾内肾素活性最高。这类研究提示遗传基因决定了肾素活性，肾素活性又决定了肾血管损伤的程度。
参考文献
1 Rostand SG.Is renal failure caused by primary hypertension？Why does the controversy continue？Nephrol Dial Transplant，1998，13(12)：3007
, 百拇医药
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4 Meyrier A，Hill GS，Simon P.Ischemic renal diseases：New insights into old entities.Kidney Int，1998，54：2
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7 Fahr T.Uber Nephrosklerose.Virchows Arch(Pathol Anat)，1919，26：119
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12 Madhaven S，Stockwell D，Cohen H et al.Renal function during antihypertensive treatment.Lancet，1995，345：749
13 Perera GA.Hypertensive vascular disease；description and natural history.J Chron Dis，1995，1：33
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14 Rostand SG，Brown G，Kirk KA et al.Renal insufficiency in treated essential hypertension.N Engl J Med，1989，320：684
15 Rosansky SJ，Hoover DR，King L et al.The association of blood pressure levels and change in renal function in hypertensive and nonhypertensive subjects.Arch Intern Med，1990，150：2073
16 Siewert-Delle A，Ljungman S，Andersson OK et al.Does treated primary hypertension lead to end-stage renal disease？A 20-year follow-up of the primary prevention study in Goteborg，Sweden.Nephrol Dial Transplant，1998，13：3084
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17 Klage MJ，Whelton PK，Randall BL et al.Blood pressure and end-stage renal disease in men.N Engl J Med，1996，334：13
18 Caetano ERSP，Saldanha LB，Marcondes M et al.Hypertensive nephrosclerosis as a relevant cause of renal failure.J Am Soc Nephrol，1997，8：314A
19 Fogo A，Breyer JA，Smith MC et al.Accuracy of the diagnosis of hypertensive nephrosclerosis in African Americans：a report from the African American study of Kidney Disease(AASK)Trial.AASK Pilost study Investigators.Kidney Int，1997，51：244
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20 Zuccheli P，Zuccala A.Recent data on hypertension and progressive renal disease.J Hum Hypertens，1996，10：679
21 Smeda JS，Lee RM，Forrest JB.Prenatal and postnatal hydralazine treatment does not prevent renal vessel wall thickening in SHR despite the absence of hypertension.Cir Res，1988，63：534
22 Krege JH，John SWM，Langehbach LL et al.Male-femal differences in fertility and blood pressure in ACE-deficient mice.Nature，1995，375：146
23 Kim HS，Krege HG，Kluckman DK et al.Genetic control of blood pressure and the angiotensinogen locus.Pro Natl Acad Sci USA，1995，92：2735
(1999-07-02收稿), 百拇医药
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：原发性高血压；慢性肾功能衰竭；高血压性肾硬化
肾脏病与透析肾移植杂志990429
高血压与肾脏损伤关系的研究由来已久，虽然传统看法可简单概括为“肾脏既是高血压的肇事者，又是高血压的牺牲品”。但是仔细考察现有研究资料后，即会发现高血压与肾脏损伤的关系并非如此简单。对于“原发性高血压能否导致慢性肾衰”这类问题依然长期争论不休[1～6]。
“高血压性肾硬化(hypertensive nephrosclerosis)”由Volhard和Fahr[7]于1914年提出，其病理基本涵义是指高血压引起的肾间质广泛纤维化，即形成所谓的“固缩肾”，肾间质纤维化及肾小球硬化可能与肾动脉分枝(即叶间动脉以上动脉血管)的病变有关，后者引起肾组织慢性缺血性改变，全部病理改变的根本原因归咎于高血压状态。因此也有人称之为“高血压性肾动脉硬化”(hypertensive nephroangiosclerosis)或“良性肾动脉硬化”(benign nephroangiosclerosis)。“良性肾动脉硬化”则从临床角度强调了肾血管性肾硬化发生于不伴明显高血压合并症(如严重高血压心脏病所致心衰，糖尿病，严重动脉粥样硬化所致肾脏损害)的原发性高血压患者，且预后相对良好。那么，良性原发性高血压能否引起肾血管性肾硬化，并能否继而导致终末期肾衰呢?近一个世纪以来，医学界从流行病学，临床观察，病理学以及病理生理学的角度对这一问题进行了不断的探索，现就这四个方面的研究资料分别加以介绍。
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1 流行病学
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不过，值得指出的是，研究高血压与ESRD关系的资料多来源于终末期肾衰或透析患者的登记资料。所涉及ESRD患者的原发病诊断通常较晚，大多并没有经过临床周密检查且缺乏病理学诊断。多数诊断为原发性高血压所致的ESRD患者，通常可能受其它并发症或混杂因素的影响，如肥胖，葡萄糖不耐受，铅中毒，NSAIDs的应用，可卡因成瘾。有研究报道，在严格去除各类影响因素后，原发性高血压患者的ESRD发生率与群体发生率之间的差别无统计学显著性意义。
2 临床观察
流行病学研究没有完全肯定高血压病与ESRD的关系，那么，高血压病是否是ESRD发生的重要危险因素呢?至今，这方面的临床研究结果仍然存在较多冲突。
短期随访资料不支持高血压是ESRD发生的高危因素，Madhaven等[12]对2 125例轻中度高血压病男性患者随访5年后，并没有发现血清肌酐(SCr)明显升高的病例。但长期的随访结果却多支持高血压病是ESRD发生的高危因素。Perera等[13]对500例未经治疗的高血压病患者从早期无并发症阶段一直随访到死亡，其中有150例患者是从起病随访到死亡，平均随访了20年，研究结果显示，42%的患者后来出现了蛋白尿，18%的患者最终进入了慢性肾衰，7%的患者发生恶性高血压。Rostand等[14]对94例经过治疗的高血压患者进行了长达平均58个月的随访，虽然绝大多数患者的舒张压都控制在12.0 kPa(90mmHg)以下，但在此期间发生慢性肾功能减退的患者比例仍达15%左右。Rosansky等[15]对56例原发性高血压患者及59例正常血压人群进行了回顾性对比研究，在平均随访9.8年后，高血压患者组肾功能减退的与正常血压对照组间存在显著性差异。
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最近的两项大宗群体长期临床研究的结果依然是相互矛盾的。Sievert-Delle等[16]对年龄为47～55岁，居住在瑞典的686例原发性高血压男性患者进行了临床分析，经20年治疗随访，发生SCr升高患者的比例为8.9%，但其中7.2%的患者SCr升高可归因于其它肾实质性疾病，而只有1.7%的患者找不到其它原因而归因于原发性高血压。其结论指出，非恶性经过的原发性高血压患者经长期抗高血压治疗后，并不发生终末期肾衰或肾功能减退。但是，Klag等[17]在MRFIT研究(MRFIT研究为一检验高血压是否是引起心血管疾病的高危因素临床试验)中分析了1973年至1975年间入选的332 544例男性患者，年龄范围在35～57岁，经过16年的观察后，结果发现患者的舒张压在12.0～16.0 kPa或以上时，发生ESRD的相对风险增加了2.8至12.4倍。
3 病理学研究
从病理学研究的角度来看，高血压引起的肾血管(artery)改变主要是指叶间动脉以上的肾动脉分枝血管的病变。应与肾细动脉(arteriol)的病变加以区分。与肾动脉分枝血管不同，肾细动脉仅有一层或二层肌细胞层，不具有血管内膜层与外膜层，主要包括入球动脉及出球动脉血管的病变，其病变通常见于恶性高血压，血管内凝血，糖尿病及老年人。
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“良性肾动脉硬化”的基本病理改变位于动脉血管，表现为小球固缩及肾间质纤维化。动脉血管病变是指弓形动脉及小叶间动脉肌层增厚(myointimal hypertrophy)，内弹力层分层，间层增厚。血管腔狭窄，光镜检查时可见动脉壁玻璃样变，嗜伊红物质增多，PAS阳性物质沉积。肾小球出现缺血样改变，即小球体积缩小，血管袢增厚皱褶，肾小囊壁增厚，相当部分的肾小球出现全球性硬化；间质出现广泛纤维化，伴炎性细胞浸润，与慢性间质性肾炎的间质改变相似。
“良性肾动脉硬化”的各类病理改变均缺乏特征性。肾动脉血管的硬化不仅见于长期的原发性高血压患者，也见于合并或不合并高血压表现的各类肾小球疾病，小管间质疾病。其肾小球与小管间质病变更缺乏特征性。
“高血压性肾硬化”临床诊断的准确性更是争论的焦点。在大多数统计资料中，原发性高血压引起的“高血压性肾硬化”的诊断，通常建立在不全面与不及时的临床检查的基础上。多数患者在出现肾损害以前并没有进行尿常规检查，因此“在肾损害出现前有长期高血压病史”通常不太可靠，而高血压伴“少量蛋白尿”或“尿检基本正常”等临床表现不具备任何特异性，“临床经过隐匿”的“特征”还见于无症状性的隐 匿性肾小球肾炎，肾动脉粥样硬化，胆固醇结晶性微血栓栓塞，及症状不明显的恶性高血压等。所以临床诊断“高血压性肾硬化”的误诊可能性较大。在Caetano等[18]对连续64例高血压伴肾功能损害的高血压肾病患者进行肾活检的资料分析中，组织学诊断为“良性肾动脉硬化”的仅占18.8%，而恶性高血压占40.6%，而原发性肾实质性疾病也占40.6%。但美国籍非洲人的资料表明[19]，采用严格临床诊断标准所诊断的原发性高血压肾损害患者中，绝大多数病理组织学证实为“良性肾动脉硬化”，准确率高达85%。近年来，Zuccheli等[20]对56例高加索人“高血压性肾硬化”病例的连续肾活检资料进行了分析，结果表明其中只有48%病例能在病理组织学上证实为高血压性肾硬化，35%的病例实际是动脉粥样硬化症。
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4 发病机制研究
长期以来，“肾硬化”或“固缩肾”一直被看作是高血压或老年化的后果。长期慢性高血压状态可能导致或促发肾血管损伤，这是肯定的；而在慢性肾衰流行病学研究中，原发性高血压被认为是引起终末期肾衰的肾血管性肾硬化的原因，两者之间的联系尚缺乏病理生理学证据。不同种族或人群的流行病学资料间的差别提示，遗传背景或环境因素对原发性高血压导致肾衰竭这一过程具有影响作用，但具体的作用机制仍然存在较多的争议。传统观点认为，血压升高是整个病理损伤过程中的关键因素，而新近的观察结果提示，肾缺血这一因素在损伤过程中具有更重要的作用。其作用的途径除与肾素有关外，还与内皮细胞的功能完整性，TGF-β，PDGF-β有关。而高血压是否存在似乎不是必要的。
临床上有证据说明，在不存在高血压表现的情况下，肾血管性肾硬化也同样可以发生。如Batter综合征，慢性腹泻等。这类患者虽然在临床上没有高血压表现，但是，两类患者在临床均伴有较高的血浆肾素与血管肾张素水平。又如，相当一部分慢性肾小球疾病或间质小管疾病临床并没有高血压表现，但病理上同样出现较明显肾血管损伤。动物实验也表明，血行性感染的肾盂肾炎及输尿管梗阻性肾病动物模型所出现的肾血管性损伤及肾组织纤维化与高血压也无关，而高血压通常出现在疾病的后期。从病理生理的角度来看，相当多的学者认为，肾血管损伤及肾组织硬化是由遗传学因素决定的，而高血压是继发于肾血管组织损伤。
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16 Siewert-Delle A，Ljungman S，Andersson OK et al.Does treated primary hypertension lead to end-stage renal disease？A 20-year follow-up of the primary prevention study in Goteborg，Sweden.Nephrol Dial Transplant，1998，13：3084
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(1999-07-02收稿), 百拇医药