升白快颗粒剂治疗白细胞减少症的临床及实验研究
作者：谭达人 秦 群 谢兆霞 郑 蘅 徐雅靖 钟美佐 谭桂山
单位：附属湘雅医院血液科 长沙 410008
关键词：白细胞减少症；升白快颗粒剂*；药物疗法；治疗应用；粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；小鼠
湖南医科大学学报990523
湖南医科大学学报
BULLETIN OF HUNAN MEDICAL UNIVERSITY
1999年 第24卷 第5期 Vol.24 No.5 1999
, 百拇医药
升白快颗粒剂治疗白细胞减少症的临床及实验研究
谭达人 秦 群 谢兆霞 郑 蘅 徐雅靖 钟美佐 谭桂山
关键词 白细胞减少症； 升白快颗粒剂*； 药物疗法； 治疗应用； 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子； 小鼠
中国图书分类号 R558.2
白细胞尤其是中性粒细胞数的正常关系到人体防御体系免疫功能的健全与否。它的减少轻则给人以精神压力，重则常招致反复感染或致命感染。肿瘤患者的白细胞减少更是放化疗中的一只“拦路虎”，是肿瘤治疗学中急待解决的问题。本文在进行了中药升白快煎剂一系列临床观察的基础上，对升白快的改进型——颗粒剂进行临床和实验的进一步研究。现将结果报告如下。
1 材料与方法
, 百拇医药
1.1 材料
(1)药物：升白快颗粒剂每包10g，由黄芪15g，防风10g，白术10g，白芍10g，当归10g，鸡血藤15g，甘草3g，大枣12g及生姜3g等10味中药组成。此颗粒剂系我院药剂科研制。临床对照药升白安片系抚顺市中药厂研制，生产批号为970411。(2)试剂：重组小鼠粒细胞单核细胞集落刺激因子(rmGM-CSF)系Gemyme产品；马血清系军事医学科学院产品；小鼠粒细胞单核细胞系白血病细胞条件培养液(WEHI-3-CM)系湖南医科大学血液生理研究室制备。(3)仪器：1815型二氧化碳培养箱系美国Scientific Co产品。(4)实验动物：Balb小鼠2月龄，雌雄随意，体重18～20g，系我校动物中心提供。
1.2 临床对象
共观察白细胞减少症患者187例。其中男94例，女93例；年龄14～77岁。其中化疗患者157例，均为住院病人，经骨髓检查和病理检查确诊；随机分为升白快组、升白安组及对照(空白)组。各组详细资料见表1。非化疗患者30例即非化疗组，均经明确的药物史、感染史或未能查明原因结合血象和骨髓象而确诊。他们经利血生、肌苷、VitB4及鲨肝醇等口服药多次治疗或常年治疗无效。病程1月～20年，平均1.91年。
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表1 各组白细胞减少症患者的临床资料
组 别
n
男
女
年龄(
±s岁)
AL
ML
MM
MDS
AA
未明
, 百拇医药
药物
病毒
粒缺
升白快组
52
22
30
40.9±14.7
39
9
2
2
16
, 百拇医药 升白安组
52
29
23
40.3±16.1
40
8
1
3
17
对照组
53
26
27
, http://www.100md.com
38.7±15.8
41
6
6
0
19
非化疗组
30
17
13
47.3±15.7
4
4
, 百拇医药
9
8
5
以上数字除年龄外均为例数；AL=急性白血病；ML=恶性淋巴瘤；MM=多发性骨髓瘤；MSD=骨髓增生异常综合征；AA=再生障碍性贫血；粒缺=粒细胞缺乏症(指各组中符合粒缺的病例)
1.3 方法
1.3.1 服药方法 升白快组服用升白快颗粒剂，每次1包，每日3次，共服1周。升白快组口服升白安片，每次0.4g，每日3次，连服1周。对照组患者于观察期间不予升白细胞治疗。各组于治疗前、疗程毕和2周后检查血象。非化疗组亦服升白快，每日药量同升白快组，服两周为1疗程。于治疗前、疗程毕及3周后检查血象。观察指标及检测方法：白细胞(WBC)计数、中性粒细胞绝对值(ANC)及中性粒细胞百分数(Neutrophil percentage, NP)，检验方法与升白快煎剂报道相同。
, 百拇医药
1.3.2 小鼠粒-单祖细胞集落形成单位(CFU-GM)半固体培养实验 用小鼠CFU-GM半固体培养方法[2，3]检测不同浓度的升白快对小鼠CFU-GM产率的影响，以观察升白快与小鼠CFU-GM生成数之间的量效关系。实验分3组。对照组加等量DMEM(Dulbecco's modified eagle medium)；升白快组加不同浓度的升白快(去赋形剂)，共设4个终浓度，即2，4，6，8mg.ml-1；阳性对照组加rmGm-CSF 50U.ml-1。每个实验组设3个平行皿，每皿1ml体系，置5% CO2 37℃，饱和湿度，CO2培养箱培养7d，计数小鼠CFU-GM产率。
1.4 统计学处理
实验数据用自身配对t检验，组间比较用F检验，NP用反正弦函数转换后，再作检验。疗效用χ2检验。疗效标准见文献[4]。
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2 结 果
2.1 三组治疗前后及组间WBC，ANC及NP的比较
治疗前后比较：升白快组疗程毕及两周后WBC和ANC较治疗前明显增加(均P<0.01)，NP两周后亦增加(P<0.01)；升白安组两周后WBC和ANC较治疗前增加(均P<0.01)；对照组两周后WBC较治疗前增加(P<0.05)。 化疗各组比较：升白快组WBC和ANC疗程毕及两周后分别较同期其他两组为高 (均P<0.01)；NP升白快组疗程毕高于对照组(P<0.05)，两周后明显高于同期其他两组(均P<0.01)。非化疗组疗程毕及3周后WBC，ANC及NP均较治疗前明显增加(均P<0.01)。
2.2 疗效比较
表3示，升白快组疗程毕及两周后显效率及总有效率分别较同期升白安组、对照组为高(均P<0.01)。
, 百拇医药
表2 各组患者治疗前后WBC，ANC和NP的比较(±s)
组别
WBC(×109.L-1)
ANC(×109.L-1)
NP(%)
升白快组
治疗前
1.943±0.789
0.975±0.640
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46.94±18.48
(52例)
疗程毕
3.241±1.727①
1.774±1.420①
50.22±18.03
两周后
4.867±2.311①
3.215±1.727①
63.37±16.57①
, 百拇医药
升白安组
治疗前
1.857±0.675
0.895±0.583
45.10±19.73
(52例)
疗程毕
2.119±1.034④
0.980±0.822④
43.13±18.34
两周后
, http://www.100md.com 3.000±1.934①④
1.801±1.750①④
51.42±21.53④
对照组
治疗前
1.953±0.767
0.961±0.761
43.53±22.66
(53例)
疗程毕
1.966±0.833④
, 百拇医药
0.845±0.669④
40.53±19.40③
两周后
2.689±1.661①④
1.322±1.125②④
45.57±20.22④
非化疗组
治疗前
2.750±0.801
1.693±0.781
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59.43±12.75
(30例)
疗程毕
3.393±0.912①
2.153±0.829①
62.27±12.87①
三周后
4.185±1.708①
2.806±1.462①
64.90±13.34①
, 百拇医药
与本组治疗前比较：①P<0.01；②P<0.05；与升白快组比较：③P<0.05；④P<0.01表3 各组治疗白细胞减少症显效率、总有效率的比较
组别
例数
疗 程 毕
两(或三)周后
显效率(%)
有效(例)
总有效率(%)
显效率(%)
有效(例)
总有效率(%)
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升白快组
52
23.1
17
55.8
63.4
12
86.5
升白安组
52
5.8①
8
21.1①
, 百拇医药
26.9①
8
42.3①
对照组
53
1.9①
5
11.3①
18.9①
10
37.7①
, 百拇医药 非化疗组
30
40.0
9
70.0
56.7
6
76.7
与升白快组比较①P<0.01；非化疗组为3周后
2.3 2例患者升白快治疗前后骨髓象
1例为ML，1例为AL，M5b型，两者骨髓增生程度分别为极度低下和低下，粒细胞系分别占9.2%和19.6%。服药后分别在第8d和第14d(含服药期)复查骨髓，增生程度2例均转为活跃，粒系分别上升至48.4%和60.0%，两者各阶段粒细胞均有增加，粒红比值明显增加，原始及早幼粒细胞的增加在正常范围。M5b型患者无白血病细胞增加。
, 百拇医药
2.4 升白快颗粒剂对CFU-GM体外培养的影响
对照组培养后集落数为46.67±5.96(CFU-GM集落数×105/细胞，以下数据单位相同)；升白快组药物浓度在2，4，6，8mg.ml-1时分别为48.76±4.06，53.67±4.86，54.78±3.70和52.56±3.94；阳性对照组为93.89±8.24。结果升白快药物浓度在4，6mg.ml-1时与对照组比较差异显著(均P<0.05)；阳性对照组较对照组和升白快组的各终浓度作用更显著(均P<0.01)。
3 讨 论
本文各化疗组治疗前ANC均值均<1.0×109.L-1，共有粒细胞缺乏症52例(33.1%)，足见粒细胞减少的程度。非化疗组ANC均值为1.69×109.L-1，属于中性粒细胞减少症水平[5]。
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开发颗粒型中成药是当前中药制剂上的一个热点。其主要优势在于携带方便，可即时冲服，效果较丸剂快捷。考虑到煎剂药力相对较强。笔者将颗粒剂疗程由原来煎剂的5d延长至7d。从临床效果看，升白快颗粒剂与其煎剂疗效基本相同，前者显效率63.5%，总有效率86.5%，后者为60.0%和80.0%[1]。尽管升白安组治疗两周后WBC和ANC均值较该组用药前有所增加，对照组WBC和ANC两周后亦稍有回升，但增加的幅度有限，与正常值尚有差距。两组两周后WBC数均值仍不及升白快组的ANC均值高。升白快组无论WBC，ANC还是显效率和总有效率均较同期升白安组和对照组高(均P<0.01)。升白快制剂对人体血红蛋白和血小板数量无明显影响[6]，其专项升白作用表现在它主要通过增加中性粒细胞的数量来实现。这从该组的NP及ANC均值的增加可以证实，而其他两组NP增加不明显。
GM-CSF是一种造血细胞调控因子，由T细胞、单核细胞等产生，主要刺激粒细胞、单核细胞的前体细胞增殖和分化。目前人工重组的GM-CSF已用于临床，但价格昂贵。有报道应用rhGM-CSF后可出现血小板减少[7，8]，而升白快对血小板无影响。从小鼠CFU-GM体外培养结果看，GM-CSF对小鼠CFU-GM刺激作用较升白快更强，但GM-CSF的作用时间短暂[9]，升白快则作用时间较长。本资料显示服用升白快后两周和非化疗组服药后3周的显效率逐渐提高。我们已证明升白快制剂对白血病细胞的恶性增殖无刺激作用，同时对心、肝、肾等重要脏器亦无明显毒副作用[1，6]。本文表明，升白快颗粒剂具有促进小鼠体内粒单祖细胞增殖和分化的能力，从而增加骨髓和外周血白细胞尤其是中性粒细胞的数量。据此认为升白快可能具有类似GM-CSF样作用。本组受检者用药后骨髓分裂池、成熟池和贮备池各阶段粒细胞的增加是上述作用机制较直观的体现。由于升白快系多种药物组成，也许还有更深入的作用以待揭示。
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作者单位：附属湘雅医院血液科 长沙 410008
参考文献
1 谭达人，谢兆霞，钟美佐，等.升白快煎剂治疗白细胞减少症临床疗效观察.中国中西医结合杂志，1998，18(7)：408～410
2 王承龙.粒-巨噬系祖细胞测定技术.见：徐有恒，主编.造血生理学和造血细胞检测技术.长沙：湖南科学技术出版社，1997：296～300
3 Till JE, McCulloch EA. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cell. Radiat, 1961,14:213～216
4 王良绪.中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症.见：张之南，主编.血液病诊断及疗效标准.第2版.北京：科学出版社，1998：165～166
, 百拇医药
5 David CD. Neutropenia Beutter B, Lichtman MA, et al. Williams Hematology. 5th ed. New York: Mc Graw-Hill Inc, 1995:815～824
6 谭达人，谢兆霞，钟美佐，等.中药升白快治疗化疗后白细胞减少症的临床疗效.湖南医科大学学报，1997，22(6)：547～549
7 Nash RA, Burotein SA, Storb R, et al. Thrombcytopenia in dogs induced by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Blood, 1995,86(5):1765～1775
8 蒋本荣.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的临床应用.首都医药，1998，5(6)：53～55
9 吴克复.造血细胞生长调节因子.见：杨天楹，张之南，郝玉书，主编.临床血液学进展.北京：北京医科大学.中国协和医科大学联合出版社，1992：8～21
(本文编辑 陈丽文), http://www.100md.com
单位：附属湘雅医院血液科 长沙 410008
关键词：白细胞减少症；升白快颗粒剂*；药物疗法；治疗应用；粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；小鼠
湖南医科大学学报990523
湖南医科大学学报
BULLETIN OF HUNAN MEDICAL UNIVERSITY
1999年 第24卷 第5期 Vol.24 No.5 1999
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升白快颗粒剂治疗白细胞减少症的临床及实验研究
谭达人 秦 群 谢兆霞 郑 蘅 徐雅靖 钟美佐 谭桂山
关键词 白细胞减少症； 升白快颗粒剂*； 药物疗法； 治疗应用； 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子； 小鼠
中国图书分类号 R558.2
白细胞尤其是中性粒细胞数的正常关系到人体防御体系免疫功能的健全与否。它的减少轻则给人以精神压力，重则常招致反复感染或致命感染。肿瘤患者的白细胞减少更是放化疗中的一只“拦路虎”，是肿瘤治疗学中急待解决的问题。本文在进行了中药升白快煎剂一系列临床观察的基础上，对升白快的改进型——颗粒剂进行临床和实验的进一步研究。现将结果报告如下。
1 材料与方法
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1.1 材料
(1)药物：升白快颗粒剂每包10g，由黄芪15g，防风10g，白术10g，白芍10g，当归10g，鸡血藤15g，甘草3g，大枣12g及生姜3g等10味中药组成。此颗粒剂系我院药剂科研制。临床对照药升白安片系抚顺市中药厂研制，生产批号为970411。(2)试剂：重组小鼠粒细胞单核细胞集落刺激因子(rmGM-CSF)系Gemyme产品；马血清系军事医学科学院产品；小鼠粒细胞单核细胞系白血病细胞条件培养液(WEHI-3-CM)系湖南医科大学血液生理研究室制备。(3)仪器：1815型二氧化碳培养箱系美国Scientific Co产品。(4)实验动物：Balb小鼠2月龄，雌雄随意，体重18～20g，系我校动物中心提供。
1.2 临床对象
共观察白细胞减少症患者187例。其中男94例，女93例；年龄14～77岁。其中化疗患者157例，均为住院病人，经骨髓检查和病理检查确诊；随机分为升白快组、升白安组及对照(空白)组。各组详细资料见表1。非化疗患者30例即非化疗组，均经明确的药物史、感染史或未能查明原因结合血象和骨髓象而确诊。他们经利血生、肌苷、VitB4及鲨肝醇等口服药多次治疗或常年治疗无效。病程1月～20年，平均1.91年。
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表1 各组白细胞减少症患者的临床资料
组 别
n
男
女
年龄(
±s岁)AL
ML
MM
MDS
AA
未明
, 百拇医药
药物
病毒
粒缺
升白快组
52
22
30
40.9±14.7
39
9
2
2
16
, 百拇医药 升白安组
52
29
23
40.3±16.1
40
8
1
3
17
对照组
53
26
27
, http://www.100md.com
38.7±15.8
41
6
6
0
19
非化疗组
30
17
13
47.3±15.7
4
4
, 百拇医药
9
8
5
以上数字除年龄外均为例数；AL=急性白血病；ML=恶性淋巴瘤；MM=多发性骨髓瘤；MSD=骨髓增生异常综合征；AA=再生障碍性贫血；粒缺=粒细胞缺乏症(指各组中符合粒缺的病例)
1.3 方法
1.3.1 服药方法 升白快组服用升白快颗粒剂，每次1包，每日3次，共服1周。升白快组口服升白安片，每次0.4g，每日3次，连服1周。对照组患者于观察期间不予升白细胞治疗。各组于治疗前、疗程毕和2周后检查血象。非化疗组亦服升白快，每日药量同升白快组，服两周为1疗程。于治疗前、疗程毕及3周后检查血象。观察指标及检测方法：白细胞(WBC)计数、中性粒细胞绝对值(ANC)及中性粒细胞百分数(Neutrophil percentage, NP)，检验方法与升白快煎剂报道相同。
, 百拇医药
1.3.2 小鼠粒-单祖细胞集落形成单位(CFU-GM)半固体培养实验 用小鼠CFU-GM半固体培养方法[2，3]检测不同浓度的升白快对小鼠CFU-GM产率的影响，以观察升白快与小鼠CFU-GM生成数之间的量效关系。实验分3组。对照组加等量DMEM(Dulbecco's modified eagle medium)；升白快组加不同浓度的升白快(去赋形剂)，共设4个终浓度，即2，4，6，8mg.ml-1；阳性对照组加rmGm-CSF 50U.ml-1。每个实验组设3个平行皿，每皿1ml体系，置5% CO2 37℃，饱和湿度，CO2培养箱培养7d，计数小鼠CFU-GM产率。
1.4 统计学处理
实验数据用自身配对t检验，组间比较用F检验，NP用反正弦函数转换后，再作检验。疗效用χ2检验。疗效标准见文献[4]。
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2 结 果
2.1 三组治疗前后及组间WBC，ANC及NP的比较
治疗前后比较：升白快组疗程毕及两周后WBC和ANC较治疗前明显增加(均P<0.01)，NP两周后亦增加(P<0.01)；升白安组两周后WBC和ANC较治疗前增加(均P<0.01)；对照组两周后WBC较治疗前增加(P<0.05)。 化疗各组比较：升白快组WBC和ANC疗程毕及两周后分别较同期其他两组为高 (均P<0.01)；NP升白快组疗程毕高于对照组(P<0.05)，两周后明显高于同期其他两组(均P<0.01)。非化疗组疗程毕及3周后WBC，ANC及NP均较治疗前明显增加(均P<0.01)。
2.2 疗效比较
表3示，升白快组疗程毕及两周后显效率及总有效率分别较同期升白安组、对照组为高(均P<0.01)。
, 百拇医药
表2 各组患者治疗前后WBC，ANC和NP的比较(
±s)组别
WBC(×109.L-1)
ANC(×109.L-1)
NP(%)
升白快组
治疗前
1.943±0.789
0.975±0.640
, http://www.100md.com
46.94±18.48
(52例)
疗程毕
3.241±1.727①
1.774±1.420①
50.22±18.03
两周后
4.867±2.311①
3.215±1.727①
63.37±16.57①
, 百拇医药
升白安组
治疗前
1.857±0.675
0.895±0.583
45.10±19.73
(52例)
疗程毕
2.119±1.034④
0.980±0.822④
43.13±18.34
两周后
, http://www.100md.com 3.000±1.934①④
1.801±1.750①④
51.42±21.53④
对照组
治疗前
1.953±0.767
0.961±0.761
43.53±22.66
(53例)
疗程毕
1.966±0.833④
, 百拇医药
0.845±0.669④
40.53±19.40③
两周后
2.689±1.661①④
1.322±1.125②④
45.57±20.22④
非化疗组
治疗前
2.750±0.801
1.693±0.781
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59.43±12.75
(30例)
疗程毕
3.393±0.912①
2.153±0.829①
62.27±12.87①
三周后
4.185±1.708①
2.806±1.462①
64.90±13.34①
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与本组治疗前比较：①P<0.01；②P<0.05；与升白快组比较：③P<0.05；④P<0.01表3 各组治疗白细胞减少症显效率、总有效率的比较
组别
例数
疗 程 毕
两(或三)周后
显效率(%)
有效(例)
总有效率(%)
显效率(%)
有效(例)
总有效率(%)
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升白快组
52
23.1
17
55.8
63.4
12
86.5
升白安组
52
5.8①
8
21.1①
, 百拇医药
26.9①
8
42.3①
对照组
53
1.9①
5
11.3①
18.9①
10
37.7①
, 百拇医药 非化疗组
30
40.0
9
70.0
56.7
6
76.7
与升白快组比较①P<0.01；非化疗组为3周后
2.3 2例患者升白快治疗前后骨髓象
1例为ML，1例为AL，M5b型，两者骨髓增生程度分别为极度低下和低下，粒细胞系分别占9.2%和19.6%。服药后分别在第8d和第14d(含服药期)复查骨髓，增生程度2例均转为活跃，粒系分别上升至48.4%和60.0%，两者各阶段粒细胞均有增加，粒红比值明显增加，原始及早幼粒细胞的增加在正常范围。M5b型患者无白血病细胞增加。
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2.4 升白快颗粒剂对CFU-GM体外培养的影响
对照组培养后集落数为46.67±5.96(CFU-GM集落数×105/细胞，以下数据单位相同)；升白快组药物浓度在2，4，6，8mg.ml-1时分别为48.76±4.06，53.67±4.86，54.78±3.70和52.56±3.94；阳性对照组为93.89±8.24。结果升白快药物浓度在4，6mg.ml-1时与对照组比较差异显著(均P<0.05)；阳性对照组较对照组和升白快组的各终浓度作用更显著(均P<0.01)。
3 讨 论
本文各化疗组治疗前ANC均值均<1.0×109.L-1，共有粒细胞缺乏症52例(33.1%)，足见粒细胞减少的程度。非化疗组ANC均值为1.69×109.L-1，属于中性粒细胞减少症水平[5]。
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开发颗粒型中成药是当前中药制剂上的一个热点。其主要优势在于携带方便，可即时冲服，效果较丸剂快捷。考虑到煎剂药力相对较强。笔者将颗粒剂疗程由原来煎剂的5d延长至7d。从临床效果看，升白快颗粒剂与其煎剂疗效基本相同，前者显效率63.5%，总有效率86.5%，后者为60.0%和80.0%[1]。尽管升白安组治疗两周后WBC和ANC均值较该组用药前有所增加，对照组WBC和ANC两周后亦稍有回升，但增加的幅度有限，与正常值尚有差距。两组两周后WBC数均值仍不及升白快组的ANC均值高。升白快组无论WBC，ANC还是显效率和总有效率均较同期升白安组和对照组高(均P<0.01)。升白快制剂对人体血红蛋白和血小板数量无明显影响[6]，其专项升白作用表现在它主要通过增加中性粒细胞的数量来实现。这从该组的NP及ANC均值的增加可以证实，而其他两组NP增加不明显。
GM-CSF是一种造血细胞调控因子，由T细胞、单核细胞等产生，主要刺激粒细胞、单核细胞的前体细胞增殖和分化。目前人工重组的GM-CSF已用于临床，但价格昂贵。有报道应用rhGM-CSF后可出现血小板减少[7，8]，而升白快对血小板无影响。从小鼠CFU-GM体外培养结果看，GM-CSF对小鼠CFU-GM刺激作用较升白快更强，但GM-CSF的作用时间短暂[9]，升白快则作用时间较长。本资料显示服用升白快后两周和非化疗组服药后3周的显效率逐渐提高。我们已证明升白快制剂对白血病细胞的恶性增殖无刺激作用，同时对心、肝、肾等重要脏器亦无明显毒副作用[1，6]。本文表明，升白快颗粒剂具有促进小鼠体内粒单祖细胞增殖和分化的能力，从而增加骨髓和外周血白细胞尤其是中性粒细胞的数量。据此认为升白快可能具有类似GM-CSF样作用。本组受检者用药后骨髓分裂池、成熟池和贮备池各阶段粒细胞的增加是上述作用机制较直观的体现。由于升白快系多种药物组成，也许还有更深入的作用以待揭示。
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作者单位：附属湘雅医院血液科 长沙 410008
参考文献
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9 吴克复.造血细胞生长调节因子.见：杨天楹，张之南，郝玉书，主编.临床血液学进展.北京：北京医科大学.中国协和医科大学联合出版社，1992：8～21
(本文编辑 陈丽文), http://www.100md.com