90年代早期缺血再灌注损伤对移植肺功能的影响和研究
作者：苏 雷 魏秀芹 陈玉平
单位：山东威海市立医院胸外科，山东 威海 264200
关键词：缺血性再灌注损伤；移植肺；肺功能；超氧化基团
现代诊断与治疗990512 摘要：缺血再灌注，这一在肺移植手术中不可避免的过程，会严重影响移植肺功能，甚至引起移植后早期肺功能障碍，也是肺移植失败的主要原因。缺血、缺氧是再灌注损伤发生的病理生理基础，由此启动、引发的超氧化基团(ROIs)、花生四烯酸代谢产物(TXA2、LTB4等)以及肿瘤坏死因子(TNF)等体液因子合成和释放的增加。这些体液因子不仅独立地发挥各自的生物学特性，而且它们之间密切联系、相互影响、互为因果，引起生物膜磷脂过氧化反应、大分子物质的降解、血小板及白细胞的聚集、脱颗粒，释放血管活性物质，引起肺血管阻力升高、血管通透性增加；参与再灌注损伤的这些体液因子将活性氧基团、炎症及排异反应融合贯穿在一起，缺血再灌注对移植肺功能的影响，也是这三个主要方面共同作用的结果。因此，对移植肺缺血再灌注损伤病理过程的研究和认识，有利于采取和加强针对性预防措施，提高肺保护质量，为改善移植后肺功能提供可靠的保证。
, http://www.100md.com
中图分类号：R 655.3 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(1999)05-0284-03
Study on Influence of Ischemic Reperfusion Injury on the Function of Transplanted Lung in Early 1990,s
SU Lei,WEI Xiu-qin
(Department of Thorac Surgery,Weihai City Hospital,Weihai 264200,China)
加拿大多伦多大学医院于1983年首次成功地为一肺纤维化患者实施了单肺移植手术[1]。在之后十几年，肺移植已成为一种治疗多种终末期肺部疾患的有效手段。其适应证主要是肺气肿、肺纤维化和肺动脉高压，一年及长期生存率分别为70%～80%和40%～50%[1，2]。移植后早期肺功能障碍是导致肺移植术后死亡的主要原因[2，3]。
, 百拇医药
临床上，移植肺功能的非免疫性损伤表现有两种形式：再移植反应(Reimplantation response)和原发性移植物功能衰竭(Primary graft failure,PGF)[4]。前者与手术的创伤、缺血、去神经作用和淋巴回流受阻有关，但很少引起严重的后果；但PGF却与移植后并发症发病率及病死率明显相关。PGF是除手术创伤以外的其它因素引起，移植后立即表现为明显的肺功能衰退，包括：进行性低氧血症(Progressive hypoxemia)、非心源性肺水肿(Non-cardiogenic pulmonary edema)、胸片见肺泡区存在广泛弥漫的密度增高影，纤支镜活检显示弥漫性的肺泡损害[3]。这种病理改变有可能被逆转，但对肺功能的损害往往是致命的。匹兹堡大学于1992年报告的单肺移植后的死亡率中，由PGF引起的占33%[3]。
许多资料阐述了缺血、再灌注对其它如心、肝、肾、脑等器官的影响[5]，而对肺本身缺血再灌注的研究较少。与其它器官相比，肺脏具有双重血液供应：肺动脉(Pulmonary artery,PA)和支气管动脉(Bronchial artery,BA)，肺组织可以依赖单一的PA或BA血供存活[6]；而且O2还可以直接经气道(肺泡)弥散进入肺组织。由此，肺脏常被认为能耐受缺血损伤[7]。事实上，肺组织所特有的肺泡结构[11]及其中存在的目前尚未明确的某种细胞(肺上皮细胞或血管内皮细胞)具有较高的ATP代谢系统，决定了肺组织对缺血缺氧敏感[7]。
, http://www.100md.com
早在50年代，Blades首先对缺血后肺组织的病理改变和生理功能进行了评价，认为缺血6小时的肺组织只发生轻微的病理改变，而缺血30分钟则是保证肺生理功能的安全范围最低安全时间[8]。Hankison在他1959年的实验中提出：阻断PA、BA的安全时间限度为1小时[6]。Connaughton在同期的实验中，通过对碳酸血症发生程度的观察，认为缺血4小时的犬肺仍能维持动物的生存，并首次提出，如果将肺温降到10℃时，安全时间可以延长至6小时[9]。1968年，佛罗里达大学的Hamatas等人在体外肺功能测定的实验中，表明热缺血2小时的犬肺，在体外灌注模型中仍显示了良好的功能；超过2小时则肺功能出现进行性损害。1970年Andekarni观察热缺血时间对犬肺功能的影响，在不结扎右侧肺动脉(RPA)的条件下，缺血4、5、6小时后犬的生存率分别为75%、50%、33%，提出缺血再灌注后的肺水肿是导致动物死亡的主要原因[10]。
肺水肿发生的原因很多，包括：去神经作用、开放肺动脉后引起的肺动脉-支气管动脉微循环失调以及肺脏从萎陷状态下的快速膨胀等[10]。但在一些没有去除神经的对照组实验中也同样发生肺水肿；而在同样操作下缺血时间较长的实验组比缺血4小时发生的肺水肿更为明显，并且发生肺水肿时间明显提前；同时在没有任何手术刺激的对侧肺也发生了不同程度的肺水肿。这在当时曾认为是左侧支气管分泌物被吸入对侧所致。现在认为是由于再灌注过程中产生了一种血源性的中间介质而引发了对侧的肺水肿[11]。Robert观察了缺血4小时后再灌注4小时的肺损害，指出缺血再灌注对肺功能的损害主要表现在肺血流异常，在肺的微循环血管渗透性增加52%的同时，肺血管阻力(Pulmonary vascular resistance,PVR)明显增高[12]。
, 百拇医药
从病理过程来看，肺缺血以及伴之而来的缺氧，首先造成肺组织细胞的代谢由有氧代谢转向无氧酵解。氧债及ATP的降解导致了各种生物化学的变化，包括不正常细胞质代谢产物的产生和细胞膜转运机能的失调，引起了细胞内钙离子升高这一关键性的结果[13]。这种变化在再灌注过程中进一步加重，因为此时不完整的细胞膜将细胞充分暴露给了“充满”钙离子的组织液。于是作为“第二信使”，钙离子激活了能够产生炎性介质前体的各种限速酶；同时，由于缺血，细胞中大量的ATP转化为黄嘌呤和次黄嘌呤；在缺氧的条件下，黄嘌呤脱氢酶转化酶为黄嘌呤氧化酶。再灌注过程中，分子氧作为一种电子接受体而成为超氧化离子。这种超氧化离子不仅可以直接损害细胞成分，引起细胞膜磷脂过氧化、大分子物质降解、细胞膜通透性增加，而且可以产生同样具有细胞毒性的单线态氧(1O2)，并能在铁离子的催化下与H2O2反应生成活性极强的羟自由基(.OH)(Haber-Weiss反应)，启动了一系列的磷脂过氧化反应和蛋白变性，引起具血管活性的花生四烯酸代谢产物(TXA2、LTB4)以及血小板激活因子(Platelet activating factor,PAF)、肿瘤坏死因子(Tumor necrossis factor,TNF)等体液因子合成和释放的增加，导致肺血管通透性增加、肺水肿、肺血管阻力升高以及白细胞浸润等为特征的肺功能不良的表现[4，5，14～18]。
, 百拇医药
PAF近来被证实为参与再灌注损伤的体液因子之一[4，13～16]。作为一种作用很强的磷脂化合物，PAF一方面引起血小板、白细胞聚集、脱颗粒并释放血管活性物质；另一方面，PAF促进了花生四烯酸的代谢和通过诸如肺巨噬细胞等吞噬细胞的“氧爆发”(Oxygen burst)来加强氧自由基对肺组织的损伤[15]。PAF本身能引起肺动脉高压[16]；PAF的致水肿作用比组胺强100倍，且不被H1受体阻滞剂拮抗[14]。
血栓素(TXA2)和LTB4是花生四烯酸氧化代谢的主要产物。TXA2有强烈的收缩血管和聚集血小板的作用，不仅能够引起移植肺血管阻力的升高，引起肺血管通透性的增加，而且参与TNF和白介素(Interleukin-1，IL-1)等肽类物质的产生[13，14，17，18]；LTB4作为一种炎性介质，一方面通过反馈机制刺激白细胞使其产生更多的白三烯(Leukotrienes,LT)[17]；另一方面，LTB4具有趋化性，它通过激活多核粒细胞的粘附受体(CD-11/CD-18复合物)，促使多核粒细胞与血管内皮细胞颗粒膜蛋白(GMP-140)的粘附，完成多核粒细胞(PMN)的游走，并释放ROIs和蛋白水解酶[14]；LTB4还与PAF、TXA2等共同引起肺血管通透性的增加[14，15，17]。
, http://www.100md.com
TNF由多核或吞噬细胞分泌，具有刺激中性粒细胞产生超氧化离子和其它毒性代谢产物的作用，从而引起肺组织再灌注损伤的病理改变[14]。
有关补体系统参与再灌注损伤的机制仍有争议[3]。最新的文献表明，补体系统的激活是继发于供肺的缺血再灌注，而不是这种损伤的诱发因素[13，15，20]。
在缺血再灌注的病理过程中，PAF、TXA2、LTB4等体液因子，除了独立地发挥各自的生物学活性外，它们之间是密切联系、相互作用的。PAF本身就是一个作用很强的炎症介质，同时还与TXA2、LTB4一起参与了TNF和IL-1等肽类介质的产生，从而对移植后的炎症反应起放大作用[3，15，16]。PAF、TXA2、LTB4等参与缺血再灌注损伤的体液因子，不仅是炎症反应介质的前体(Pre-inflammatory)，同时又是排异反应复合物的前体(Pre-rejection)[15，21]。如：TXA2促进T型淋巴细胞的增殖，LTB4促进IL-1、IL-2的合成释放和对IL-2受体的表达起到免疫放大作用[3，15]。免疫反应抑制环孢霉素(CsA)和皮质类固醇的部分功效就是通过特异性地抑制IL-1的合成释放实现的[15]。PAF增强排异反应的机理尚不明确，但已有文献表明，用PAF的特异性拮抗剂BN 52021在动物实验中已取得了与强的松龙相似的效果[16]。
, 百拇医药
因此，参与缺血再灌注损伤的体液因子，将活性氧基团(ROIs)、炎症及排异反应融合贯穿在一起。再灌注损伤对移植肺功能的影响也是以上三个主要方面共同作用的结果。
针对缺血再灌注损伤产生的病理过程，探索应用对活性氧基团及相关因子的拮抗剂已成为旨在减轻肺移植后非免疫损伤的主要研究课题。抑制黄嘌呤氧化酶的别嘌呤醇(Allopurinal)[15，22]、抑制Haber-Weiss反应的去铁敏(Deferoxamine)[15，23]、自由基清除剂(SOD、CAT和DMT)[5，14，23]等已在大量的动物实验中被证明，它们具有减轻缺血再灌注损伤、保护肺功能的作用，并已开始应用于临床实践中；PAF的特异性拮抗剂(WEBC 170 BS、CV-3988、BN 52021)[13，16]也在动物实验中取得了满意的结果；对花生四烯酸代谢酶特异性抑制剂和TXA2拮抗剂的应用尚在实验过程中[4，13，15]，但PGI2对抗TXA2、调节TNF产生的作用已在实验中得到证实[13，18]。
, http://www.100md.com
我们相信，随着对移植肺缺血-再灌注病理过程认识的深入，各项针对性治疗措施的加强，将减少或消除缺血-再灌注对肺功能的损害，提高肺保护质量，为改善移植后肺功能提供可靠的保证。
作者简介：苏 雷(1965-)，男，山东德州乐陵市人，威海市立医院胸外科主治医师，硕士，主要从事肺移植及肺部肿瘤相关课题的临床研究。
魏秀芹 综述
陈玉平 审校
参考文献：
[1]Dark JH.Lung transplantation[J].Transplant Proc,1994,26(3):1708-1709.
[2]Hosenpud JD,Novick RJ,Breen TJ,et al.The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation:eleventh officaial report-1994[J].J Heart Lung Transplant,1994,13(4):561-567.
, 百拇医药
[3]Zenati M,Yousem SA,Dowling RD,et al.Primary graft failure following pulmonary transplantation[J].Transplant,1990,50(1):165-167.
[4]Cooper JD,Vreim CE.NHLBI workshop summary:biology of lung preservation for transplantation[J].Am Rev Respir Dis,1992,146(3):803-807.
[5]Mcllord Jm.Oxygen deprived free radical in post ischemia tissue injury[J].N Engl J Med,1985,312(1):159-163.
[6]Hankison HW.The effect of pulmonary ischmia on lung function[J].Thorax,1959,14(1):122-124.
, 百拇医药
[7]Akashi A,Nakahara K,Kamiike W,et al.Attenuation of warm ischemia injury of rat lung by inflation with room air-assessment of celluler components and the surfactant in the bronchoalveolar lavage fluid in relaiton to changes in cellular adenosine triphosphate[J].Transplant,1993,55(1):24-30.
[8]Blades B,Pieront HC,Scmadi A,et al.The effect of experimental lung ischemia on pulmonary function[J].Surg Forum,1953,4(2):255-258.
[9]Connarughton PJ,Bahuth JJ,Lewis FJ.Lung ischemia upto six hours in fluence of local cooling in situ on subsequent pulmonry function[J].Dis Chest,1962,41(3):404-407.
, 百拇医药
[10]Ardekarni RG,Faber LP,Beattie EJ,et al.Pulmonary function after various periods of ischemia in the canine lung[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1970,59(4):607-612.
[11]Bishop MJ,Chi EY,Cheney FJ.Lung reperfusion in dogs cause bilateral lung injury[J].J Appl Physiol,1987,63(3):942-950.
[12]Robert J,Gilroy MJ,Bhatte NE,et al.Post ischemia hypoperfusion during unilateral lung reperfusion in vivo[J].Am Rev Respir Dis,1993,147(1):276-282.
, http://www.100md.com
[13]Kirk A,Colquhoun IW,Dark TH.Lung preservation:a review of current practice and future directions[J].Ann Thorac Surg,1993,56(4):990-1000.
[14]Kerrigan CL,Stoland MA.Ischmia reperfusion injury:a review[J].Micro Surg,1993,14(1):165-175.
[15]Novick RJ,Menkis AH,Mckenzie FN.New trends in lung preservation:a collective review[J].J Heart Lung Transplant,1992,11(3):377-392.
[16]Corcovan PC,Wang Y,Katz NM,et al.PAF anagonist enhances lung preservation in a canine mordel of single lung allotransplantation[J].J Thorac Cardovasc Surg,1992,104(1):66-72.
, 百拇医药
[17]Foegh ML,Hatmann DP,Rowles JR,et al.Leukotriences,thromboxane and platelet activating factor in organ transplantation[J].Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res,1987，11(1)：140-146.
[18]Zamora CA,Baron DA,Heffner JE,et al.Thromboxane contritutes to pulmonary hypertension in ischemia reperfusion lung injury[J].J Appl Physiol,1993,74(1):224-229.
[19]Colletti LM,Remck DG,Burtch GD,et al.Role of TNF-alpha in the pathophysiologic alterations after hepatic ischemia/reperfusion injury in the rat[J].J Clin Invest,1990,85(10):1936-1946.
, 百拇医药
[20]Bishop ML,Chi EY,Su M,et al.Complement activation is a secondary rather than a causative in rabbit pulmonary artery ischemia[J].Am Rev Respir Dis,1991,143(2):386-390.
[21]Foegh ML.Eicosanoids and platelet activiting factor mechnisms in organ rejection[J].Transplabt Proc,1988,20(3):1260-1263.
[22]Aiba M,Yokoyama Y,Snow TR,et al.Effect of allopurinal pretreatment with pulmonary flush on lung preservation[J].J Heart Lung Transplant,1992,11(10):1025-1030.
[23]Stuart RS,Banmagartner WA,Borken AM,et al.Five-hour hypothermia lung preservation with oxygen free radical scanvengers[J].Transplant Proc,1985,17(4):1454-1456.
收稿日期：1999-04-20, 百拇医药
单位：山东威海市立医院胸外科，山东 威海 264200
关键词：缺血性再灌注损伤；移植肺；肺功能；超氧化基团
现代诊断与治疗990512 摘要：缺血再灌注，这一在肺移植手术中不可避免的过程，会严重影响移植肺功能，甚至引起移植后早期肺功能障碍，也是肺移植失败的主要原因。缺血、缺氧是再灌注损伤发生的病理生理基础，由此启动、引发的超氧化基团(ROIs)、花生四烯酸代谢产物(TXA2、LTB4等)以及肿瘤坏死因子(TNF)等体液因子合成和释放的增加。这些体液因子不仅独立地发挥各自的生物学特性，而且它们之间密切联系、相互影响、互为因果，引起生物膜磷脂过氧化反应、大分子物质的降解、血小板及白细胞的聚集、脱颗粒，释放血管活性物质，引起肺血管阻力升高、血管通透性增加；参与再灌注损伤的这些体液因子将活性氧基团、炎症及排异反应融合贯穿在一起，缺血再灌注对移植肺功能的影响，也是这三个主要方面共同作用的结果。因此，对移植肺缺血再灌注损伤病理过程的研究和认识，有利于采取和加强针对性预防措施，提高肺保护质量，为改善移植后肺功能提供可靠的保证。
, http://www.100md.com
中图分类号：R 655.3 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(1999)05-0284-03
Study on Influence of Ischemic Reperfusion Injury on the Function of Transplanted Lung in Early 1990,s
SU Lei,WEI Xiu-qin
(Department of Thorac Surgery,Weihai City Hospital,Weihai 264200,China)
加拿大多伦多大学医院于1983年首次成功地为一肺纤维化患者实施了单肺移植手术[1]。在之后十几年，肺移植已成为一种治疗多种终末期肺部疾患的有效手段。其适应证主要是肺气肿、肺纤维化和肺动脉高压，一年及长期生存率分别为70%～80%和40%～50%[1，2]。移植后早期肺功能障碍是导致肺移植术后死亡的主要原因[2，3]。
, 百拇医药
临床上，移植肺功能的非免疫性损伤表现有两种形式：再移植反应(Reimplantation response)和原发性移植物功能衰竭(Primary graft failure,PGF)[4]。前者与手术的创伤、缺血、去神经作用和淋巴回流受阻有关，但很少引起严重的后果；但PGF却与移植后并发症发病率及病死率明显相关。PGF是除手术创伤以外的其它因素引起，移植后立即表现为明显的肺功能衰退，包括：进行性低氧血症(Progressive hypoxemia)、非心源性肺水肿(Non-cardiogenic pulmonary edema)、胸片见肺泡区存在广泛弥漫的密度增高影，纤支镜活检显示弥漫性的肺泡损害[3]。这种病理改变有可能被逆转，但对肺功能的损害往往是致命的。匹兹堡大学于1992年报告的单肺移植后的死亡率中，由PGF引起的占33%[3]。
许多资料阐述了缺血、再灌注对其它如心、肝、肾、脑等器官的影响[5]，而对肺本身缺血再灌注的研究较少。与其它器官相比，肺脏具有双重血液供应：肺动脉(Pulmonary artery,PA)和支气管动脉(Bronchial artery,BA)，肺组织可以依赖单一的PA或BA血供存活[6]；而且O2还可以直接经气道(肺泡)弥散进入肺组织。由此，肺脏常被认为能耐受缺血损伤[7]。事实上，肺组织所特有的肺泡结构[11]及其中存在的目前尚未明确的某种细胞(肺上皮细胞或血管内皮细胞)具有较高的ATP代谢系统，决定了肺组织对缺血缺氧敏感[7]。
, http://www.100md.com
早在50年代，Blades首先对缺血后肺组织的病理改变和生理功能进行了评价，认为缺血6小时的肺组织只发生轻微的病理改变，而缺血30分钟则是保证肺生理功能的安全范围最低安全时间[8]。Hankison在他1959年的实验中提出：阻断PA、BA的安全时间限度为1小时[6]。Connaughton在同期的实验中，通过对碳酸血症发生程度的观察，认为缺血4小时的犬肺仍能维持动物的生存，并首次提出，如果将肺温降到10℃时，安全时间可以延长至6小时[9]。1968年，佛罗里达大学的Hamatas等人在体外肺功能测定的实验中，表明热缺血2小时的犬肺，在体外灌注模型中仍显示了良好的功能；超过2小时则肺功能出现进行性损害。1970年Andekarni观察热缺血时间对犬肺功能的影响，在不结扎右侧肺动脉(RPA)的条件下，缺血4、5、6小时后犬的生存率分别为75%、50%、33%，提出缺血再灌注后的肺水肿是导致动物死亡的主要原因[10]。
肺水肿发生的原因很多，包括：去神经作用、开放肺动脉后引起的肺动脉-支气管动脉微循环失调以及肺脏从萎陷状态下的快速膨胀等[10]。但在一些没有去除神经的对照组实验中也同样发生肺水肿；而在同样操作下缺血时间较长的实验组比缺血4小时发生的肺水肿更为明显，并且发生肺水肿时间明显提前；同时在没有任何手术刺激的对侧肺也发生了不同程度的肺水肿。这在当时曾认为是左侧支气管分泌物被吸入对侧所致。现在认为是由于再灌注过程中产生了一种血源性的中间介质而引发了对侧的肺水肿[11]。Robert观察了缺血4小时后再灌注4小时的肺损害，指出缺血再灌注对肺功能的损害主要表现在肺血流异常，在肺的微循环血管渗透性增加52%的同时，肺血管阻力(Pulmonary vascular resistance,PVR)明显增高[12]。
, 百拇医药
从病理过程来看，肺缺血以及伴之而来的缺氧，首先造成肺组织细胞的代谢由有氧代谢转向无氧酵解。氧债及ATP的降解导致了各种生物化学的变化，包括不正常细胞质代谢产物的产生和细胞膜转运机能的失调，引起了细胞内钙离子升高这一关键性的结果[13]。这种变化在再灌注过程中进一步加重，因为此时不完整的细胞膜将细胞充分暴露给了“充满”钙离子的组织液。于是作为“第二信使”，钙离子激活了能够产生炎性介质前体的各种限速酶；同时，由于缺血，细胞中大量的ATP转化为黄嘌呤和次黄嘌呤；在缺氧的条件下，黄嘌呤脱氢酶转化酶为黄嘌呤氧化酶。再灌注过程中，分子氧作为一种电子接受体而成为超氧化离子。这种超氧化离子不仅可以直接损害细胞成分，引起细胞膜磷脂过氧化、大分子物质降解、细胞膜通透性增加，而且可以产生同样具有细胞毒性的单线态氧(1O2)，并能在铁离子的催化下与H2O2反应生成活性极强的羟自由基(.OH)(Haber-Weiss反应)，启动了一系列的磷脂过氧化反应和蛋白变性，引起具血管活性的花生四烯酸代谢产物(TXA2、LTB4)以及血小板激活因子(Platelet activating factor,PAF)、肿瘤坏死因子(Tumor necrossis factor,TNF)等体液因子合成和释放的增加，导致肺血管通透性增加、肺水肿、肺血管阻力升高以及白细胞浸润等为特征的肺功能不良的表现[4，5，14～18]。
, 百拇医药
PAF近来被证实为参与再灌注损伤的体液因子之一[4，13～16]。作为一种作用很强的磷脂化合物，PAF一方面引起血小板、白细胞聚集、脱颗粒并释放血管活性物质；另一方面，PAF促进了花生四烯酸的代谢和通过诸如肺巨噬细胞等吞噬细胞的“氧爆发”(Oxygen burst)来加强氧自由基对肺组织的损伤[15]。PAF本身能引起肺动脉高压[16]；PAF的致水肿作用比组胺强100倍，且不被H1受体阻滞剂拮抗[14]。
血栓素(TXA2)和LTB4是花生四烯酸氧化代谢的主要产物。TXA2有强烈的收缩血管和聚集血小板的作用，不仅能够引起移植肺血管阻力的升高，引起肺血管通透性的增加，而且参与TNF和白介素(Interleukin-1，IL-1)等肽类物质的产生[13，14，17，18]；LTB4作为一种炎性介质，一方面通过反馈机制刺激白细胞使其产生更多的白三烯(Leukotrienes,LT)[17]；另一方面，LTB4具有趋化性，它通过激活多核粒细胞的粘附受体(CD-11/CD-18复合物)，促使多核粒细胞与血管内皮细胞颗粒膜蛋白(GMP-140)的粘附，完成多核粒细胞(PMN)的游走，并释放ROIs和蛋白水解酶[14]；LTB4还与PAF、TXA2等共同引起肺血管通透性的增加[14，15，17]。
, http://www.100md.com
TNF由多核或吞噬细胞分泌，具有刺激中性粒细胞产生超氧化离子和其它毒性代谢产物的作用，从而引起肺组织再灌注损伤的病理改变[14]。
有关补体系统参与再灌注损伤的机制仍有争议[3]。最新的文献表明，补体系统的激活是继发于供肺的缺血再灌注，而不是这种损伤的诱发因素[13，15，20]。
在缺血再灌注的病理过程中，PAF、TXA2、LTB4等体液因子，除了独立地发挥各自的生物学活性外，它们之间是密切联系、相互作用的。PAF本身就是一个作用很强的炎症介质，同时还与TXA2、LTB4一起参与了TNF和IL-1等肽类介质的产生，从而对移植后的炎症反应起放大作用[3，15，16]。PAF、TXA2、LTB4等参与缺血再灌注损伤的体液因子，不仅是炎症反应介质的前体(Pre-inflammatory)，同时又是排异反应复合物的前体(Pre-rejection)[15，21]。如：TXA2促进T型淋巴细胞的增殖，LTB4促进IL-1、IL-2的合成释放和对IL-2受体的表达起到免疫放大作用[3，15]。免疫反应抑制环孢霉素(CsA)和皮质类固醇的部分功效就是通过特异性地抑制IL-1的合成释放实现的[15]。PAF增强排异反应的机理尚不明确，但已有文献表明，用PAF的特异性拮抗剂BN 52021在动物实验中已取得了与强的松龙相似的效果[16]。
, 百拇医药
因此，参与缺血再灌注损伤的体液因子，将活性氧基团(ROIs)、炎症及排异反应融合贯穿在一起。再灌注损伤对移植肺功能的影响也是以上三个主要方面共同作用的结果。
针对缺血再灌注损伤产生的病理过程，探索应用对活性氧基团及相关因子的拮抗剂已成为旨在减轻肺移植后非免疫损伤的主要研究课题。抑制黄嘌呤氧化酶的别嘌呤醇(Allopurinal)[15，22]、抑制Haber-Weiss反应的去铁敏(Deferoxamine)[15，23]、自由基清除剂(SOD、CAT和DMT)[5，14，23]等已在大量的动物实验中被证明，它们具有减轻缺血再灌注损伤、保护肺功能的作用，并已开始应用于临床实践中；PAF的特异性拮抗剂(WEBC 170 BS、CV-3988、BN 52021)[13，16]也在动物实验中取得了满意的结果；对花生四烯酸代谢酶特异性抑制剂和TXA2拮抗剂的应用尚在实验过程中[4，13，15]，但PGI2对抗TXA2、调节TNF产生的作用已在实验中得到证实[13，18]。
, http://www.100md.com
我们相信，随着对移植肺缺血-再灌注病理过程认识的深入，各项针对性治疗措施的加强，将减少或消除缺血-再灌注对肺功能的损害，提高肺保护质量，为改善移植后肺功能提供可靠的保证。
作者简介：苏 雷(1965-)，男，山东德州乐陵市人，威海市立医院胸外科主治医师，硕士，主要从事肺移植及肺部肿瘤相关课题的临床研究。
魏秀芹 综述
陈玉平 审校
参考文献：
[1]Dark JH.Lung transplantation[J].Transplant Proc,1994,26(3):1708-1709.
[2]Hosenpud JD,Novick RJ,Breen TJ,et al.The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation:eleventh officaial report-1994[J].J Heart Lung Transplant,1994,13(4):561-567.
, 百拇医药
[3]Zenati M,Yousem SA,Dowling RD,et al.Primary graft failure following pulmonary transplantation[J].Transplant,1990,50(1):165-167.
[4]Cooper JD,Vreim CE.NHLBI workshop summary:biology of lung preservation for transplantation[J].Am Rev Respir Dis,1992,146(3):803-807.
[5]Mcllord Jm.Oxygen deprived free radical in post ischemia tissue injury[J].N Engl J Med,1985,312(1):159-163.
[6]Hankison HW.The effect of pulmonary ischmia on lung function[J].Thorax,1959,14(1):122-124.
, 百拇医药
[7]Akashi A,Nakahara K,Kamiike W,et al.Attenuation of warm ischemia injury of rat lung by inflation with room air-assessment of celluler components and the surfactant in the bronchoalveolar lavage fluid in relaiton to changes in cellular adenosine triphosphate[J].Transplant,1993,55(1):24-30.
[8]Blades B,Pieront HC,Scmadi A,et al.The effect of experimental lung ischemia on pulmonary function[J].Surg Forum,1953,4(2):255-258.
[9]Connarughton PJ,Bahuth JJ,Lewis FJ.Lung ischemia upto six hours in fluence of local cooling in situ on subsequent pulmonry function[J].Dis Chest,1962,41(3):404-407.
, 百拇医药
[10]Ardekarni RG,Faber LP,Beattie EJ,et al.Pulmonary function after various periods of ischemia in the canine lung[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1970,59(4):607-612.
[11]Bishop MJ,Chi EY,Cheney FJ.Lung reperfusion in dogs cause bilateral lung injury[J].J Appl Physiol,1987,63(3):942-950.
[12]Robert J,Gilroy MJ,Bhatte NE,et al.Post ischemia hypoperfusion during unilateral lung reperfusion in vivo[J].Am Rev Respir Dis,1993,147(1):276-282.
, http://www.100md.com
[13]Kirk A,Colquhoun IW,Dark TH.Lung preservation:a review of current practice and future directions[J].Ann Thorac Surg,1993,56(4):990-1000.
[14]Kerrigan CL,Stoland MA.Ischmia reperfusion injury:a review[J].Micro Surg,1993,14(1):165-175.
[15]Novick RJ,Menkis AH,Mckenzie FN.New trends in lung preservation:a collective review[J].J Heart Lung Transplant,1992,11(3):377-392.
[16]Corcovan PC,Wang Y,Katz NM,et al.PAF anagonist enhances lung preservation in a canine mordel of single lung allotransplantation[J].J Thorac Cardovasc Surg,1992,104(1):66-72.
, 百拇医药
[17]Foegh ML,Hatmann DP,Rowles JR,et al.Leukotriences,thromboxane and platelet activating factor in organ transplantation[J].Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res,1987，11(1)：140-146.
[18]Zamora CA,Baron DA,Heffner JE,et al.Thromboxane contritutes to pulmonary hypertension in ischemia reperfusion lung injury[J].J Appl Physiol,1993,74(1):224-229.
[19]Colletti LM,Remck DG,Burtch GD,et al.Role of TNF-alpha in the pathophysiologic alterations after hepatic ischemia/reperfusion injury in the rat[J].J Clin Invest,1990,85(10):1936-1946.
, 百拇医药
[20]Bishop ML,Chi EY,Su M,et al.Complement activation is a secondary rather than a causative in rabbit pulmonary artery ischemia[J].Am Rev Respir Dis,1991,143(2):386-390.
[21]Foegh ML.Eicosanoids and platelet activiting factor mechnisms in organ rejection[J].Transplabt Proc,1988,20(3):1260-1263.
[22]Aiba M,Yokoyama Y,Snow TR,et al.Effect of allopurinal pretreatment with pulmonary flush on lung preservation[J].J Heart Lung Transplant,1992,11(10):1025-1030.
[23]Stuart RS,Banmagartner WA,Borken AM,et al.Five-hour hypothermia lung preservation with oxygen free radical scanvengers[J].Transplant Proc,1985,17(4):1454-1456.
收稿日期：1999-04-20, 百拇医药