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编号:10218171
支气管哮喘防治研究的进展
http://www.100md.com 《医学临床研究》 1999年第5期
     作者:林恩尧

    单位:湖南省长沙市医药研究所(长沙 410001)

    关键词:哮喘;综述文献

    湖南医学990534 我国于1992年12月召开第一届全国哮喘学术会议。对哮喘防治提出了新概念,并制定了防治试行方案,几年来我国对哮喘防治研究作了大量工作,现就其流行病学、发病机制、早期诊断、治疗等方面的进展,概述如下。

    1 流行病学调查

    我国哮喘发病率近年来有所增高,据估计其发病率在70年代为1%,而在80年代为2%,1993年全国及北京、广州、乌鲁木齐、上海及重庆五大城市调查13~14岁学生发病率为3%~5%。广西医科大学报道广西地区患病率为3%;浙江省舟山市普陀区调查11个乡镇中17个海岛的9万多居民、哮喘患病率为0.19%,其中小儿哮喘患病率为0.24%,成年人哮喘患病率为0.18%。其发病率明显偏低,可能与海岛大气污染少,海风中阴离子多等因素有关。哮喘的诱发因素国内作了大量调查,变态反应仍占首位,其中粉尘、螨、室尘与花粉较为多见,上海医科大学温廷桓教授报道尘螨变应原是哮喘最主要的病因,80%左右患者可被检出螨特异性IgE。山东德州对老年支气管哮喘诱因进行调查分析,结果呼吸感染占80%,山东滨州对被动吸烟 与小儿哮喘发病关系进行调查研究,结果发现亲属有吸烟史者的小儿哮喘明显增多,说明被动吸烟与哮喘发病确有密切关系。吸毒诱发哮喘在我国已成为新的因素,厦门报告4例因吸毒依赖诱发哮喘,均无感染因素,都是青年人(18~23岁),而对糖皮质激素与支气管扩张剂反应良好。
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    2 发病机制的研究

    哮喘是气道慢性炎症性疾病,故针对以嗜酸性细胞,T淋巴细胞及肥大细胞为主参与的炎症细胞与细胞因子进行重点研究。

    2.1 嗜酸性细胞(Eos) 是参与气道炎症的重要细胞。激活的嗜酸性细胞可释放多种具有强力细胞毒作用的蛋白,其中以嗜酸性细胞阳离子蛋白(ECP)为最重要。天津、西安等地报道哮喘患者痰和血清ECP明显增高,认为ECP水平可反映气道炎症的存在与发展,它不仅可监测病情、观察疗效,还可预测激素的疗效,但缺乏特异性。广州应用单克隆抗体EG1,能特异性识别ECP(反映储存的Eos),EG2能特异识别ECP与嗜酸性细胞衍生神经毒素(EDN,反映激活的Eos)。实验结果提示:哮喘患者EG1和EG2阳性细胞的表达与哮喘症状的严重程度相关,EG1和EG2作为EOS活化的标志,可反映哮喘的严重程度,并且比血清ECP更加特异和敏感,可作为哮喘气道炎症的一项临床观察指标。
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    2.2 T淋巴细胞与其细胞因子 T淋巴细胞在机体正常免疫反应和变态反应过程中具有辅佐与抑制等控制作用。白求恩医科大学对哮喘发病机制中T淋巴细胞控制作用的研究结果提示:①哮喘发病过程中T细胞可能起主导控制作用;②T细胞的调节控制可能是通过部分亚群的异常活化或部分亚群的异常凋亡来实现的;③哮喘患者T细胞辅助作用的增强不仅局限于CD+4T细胞,而且CD+8T细胞也参与。同时T细胞“抑制”功能减弱,不仅局限于CD+8T细胞,CD+4T细胞的“抑制”亦应引起重视;④患者T细胞对IgE,IgG,IgM,IL-2,IL-2R,IL-6的分泌明显增加;⑤患者不同的T细胞亚群对嗜酸性细胞产生的ECP分泌有增高趋势。此外有的临床观察发现患者发作期外周血IL-4,IL-5,IL-6,IL-8、肿瘤坏死因子(TNF-α)等表达明显增加。广西医科大学报告将人重组IL-5经纤维支气管镜直接注入哮喘患者(8例)后,支气管肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸性细胞与ECP水平显著升高,提示细胞因子在哮喘气道的炎症过程中发挥极其重要作用。
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    2.3 内皮素(ET-1)与一氧化氮(NO)的作用 内皮素是目前发现最强大的血管及气道平滑肌收缩剂;一氧化氮是内皮衍化舒张因子(EDRF)主要作用成分,具有舒气管物质。湖南医科大学报道应用雾化吸入卵蛋白复制豚鼠哮喘的模型,发现哮喘组发作期BALF和血浆中ET增加明显高于对照组,而NO升高并不明显,在用地塞米松治疗后BALF和血浆中ET均明显下降,而BALF中NO水平也升高,但较单纯哮喘组无明显差异。哮喘组血浆和BALF中ET及其ET和NO,均不存在正相关关系。这些提示ET和NO可能在哮喘的发生和发展过程中起一定作用。

    2.4 其它作用机制 P物质(SP)是主要的速激肽之一,作为非胆碱能非肾上腺素能兴奋性神经的主要递质,第四军医大学研究P物质对气道平滑肌增殖的调节作用,结果表明SP对犬气道平滑肌有促增殖效应,且呈剂量依赖性,随其浓度增加,增殖反应更为显著。NK-1受体阻断剂GR71 251,新毒素(磷脂酶C抑制剂)和尼群地平(钙离子通道阻滞剂)均能明显抑制SP的诱导增殖效应,表明磷脂酶C(PLC)活化、细胞内三磷酸肌醇和Ca++浓度升高可能是SP诱导增殖信号的主要传入途径,因此PLC抑制剂和钙通道阻滞剂治疗哮喘不仅减少炎性介质的产生和释放,舒张平滑肌等,尚可减轻因平滑肌增生所导致的不可逆性变化。
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    还有粘附因子E-选择素,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素(IL-2,4,5,6,8)、TNF-α、血小板激活因子(PAF)等在气道炎症发展中的作用的研究,说明哮喘炎症的防治研究进入了分子水平。

    3 哮喘的诊断研究

    对支气管哮喘的定义是:“支气管哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症,这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性,并可引起气道缩窄、表现为反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状,常在夜间和(或)清晨发作、加剧,出现广泛多变的可逆性气流受阻、多数患者可自行缓解或经治疗缓解。根据第二届全国哮喘学术会议重新制订的防治指南(1997),其定义主要内容有四点:①哮喘是一种慢性气道炎症;②这种炎症与气道的高反应,气流受阻及呼吸道的症状密切相关;③气道炎症引起急性支气管收缩、管壁水肿、慢性粘液栓形成和气管壁的重塑是导致气流受阻的主要因素;④对抗原的过敏(气道高反应性)是哮喘发生的中心环节。哮喘患者在缓解期或在隐匿阶段(所谓亚临床型)症状并不明显,如能判断气道炎症存在及其严重性、对哮喘的早期防治及疗程均有重要意义。应用支气管窥镜作活检判断气道炎症,在临床上应用较困难,为此,广州钟南山教授作了“在支气管哮喘病程中对气道慢性炎症非创伤性诊断的探讨”的报告,内容含六个方面:①哮喘临床症状是气道炎症和加剧的标志,发作性喘鸣、胸闷是由于多种介质、细胞因子的作用而出现炎症细胞聚集、血管通透性增高、腺体分泌亢进及气道平滑肌收缩。咳嗽除上述炎症因素外,“神经源性炎症”是引起咳嗽的重要原因。②气道高反应性与气道炎症密切相关,在一定程度上反映气道炎症的严重性,但气道高反应可由多种原因引起,如长期气道上皮损伤导致气道重塑时,可加重气道高反应但并不一定反映炎症的加剧,另有气道神经调节异常亦可出现气道高反应。因此,气道高反应并非仅由气道炎症引起。③呼气峰流速度变异率(PEF)。昼夜PEF变异率>20%的患者被认为与气道高反应性关系密切,但当较严重气道炎症而致PEF明显下降时,PEF的变异率反而不明显。此外,昼夜PEF变异率与内源性皮质醇,肾上腺素的消失以及神经兴奋性的异常有关。另外变异率<15%的患者,亦部分有气道炎症存在,因此,采用PEF变异率来反映气道炎症水平并不准确。④呼出气体成分的分析。哮喘气道内NO浓度明显增加,但呼出气中NO浓度极不恒定(原因在于同一个体在不同时间差异较大;鼻腔粘膜上皮及神经末梢产生较高浓度NO,呼出NO浓度受呼气流速影响较大),同时未发现呼出NO浓度与哮喘临床症状的严重性或与气道高反应性相关,因此呼出气NO浓度增高只能反映气道炎症的存在,并不能显示炎症的程度。⑤嗜酸性细胞及其活化产物。血及痰中嗜酸性细胞增高,在一定程度上反映了气道炎症的存在,但并不能反映其严重程度。嗜酸性细胞活化后释放的ECP毒性最强、被认为是嗜酸性细胞的特异性标志、其与气道高反应性严重程度呈正相关,当吸入皮质激素,症状缓解时血中ECP亦下降。季节性哮喘患者血中ECP增高先于症状,而痰中ECP的动态变化似更能反映气道炎症的程度及治疗效果。ECP受多种因素的影响,广州呼吸病研究所对嗜酸性细胞颗粒蛋白抗体的研究发现,EG1(能特异识别贮存型的ECP)、EG2(能特异识别分泌型的ECP及EDN)较测血清ECP更能准确反映气道炎症的程度。⑥血清及痰中细胞因子的表达。一些研究表明在哮喘性发作时,血清中IL-6,IL-8及TNF-α活性明显增高,经过有效治疗后,其活性随之下降,而IL-8水平与症状的分级有一定相关,然而COPD病人血清IL-8亦有增高,说明该指标并非哮喘的特异指标,但可反映其炎症程度。此外,痰中TNF-α mRNA,及GM-CSF mRNA的表达在哮喘病人亦有增高,亦与临床病情的严重性有一定相关,痰和血液中细胞因子的表达,有可能成为反映气道炎症的较实用的指标,但需作更多观察。
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    4 哮喘治疗的研究

    目前我国各级医院呼吸系病专业医师对哮喘的基本概念,抗炎治疗、吸入治疗在哮喘治疗中的地位均存在不同程度的模糊认识。北京市调查55家医院(即市级或以上医院,市内区级,郊区县级三级医院),专业医师436人,经问卷调查“关于哮喘治疗最佳给药途径”,回答“吸入”者为60%~90%,至于如何正确使用气雾剂的调查结果,目前仍不十分满意,说明哮喘的教育问题是一项非常重要的工作。自从1995年全球哮喘防治创议(Globall Initiative for Asthma,GINA)在我国推行以来,长期吸入糖皮质激素系统治疗哮喘已取得不少经验。关于吸入激素的剂量过大是否影响肾上腺功能问题:首都医科大学报道哮喘患儿30例长期吸入BDP 200~400 μg/d,半年以上未发现明显的肾上腺功能受抑制。青岛报道成人哮喘30例每日吸入BDP 800 μg,分4次均量吸入,3个月来发现患者HPA轴无明显影响。茶碱仍为我国使用较广的药物,广州报道小剂量BDP吸入(每次100 μg,每天3次)加上小剂量茶碱口服(每晚200 mg)治疗21例哮喘,结果有效,而且对HPA轴的抑制作用明显轻于吸入较大剂量BDP(每次200 μg,每天3次)。关于危重哮喘治疗除应用激素、茶碱等综合治疗外,采用机械通气治疗效果较好,苏州王光杰教授介绍了“危重哮喘的机械通气治疗”的经验,对机械通气的不同,非侵入性正压通气(NPPV;持续气道正压+压力支持通气),间歇正压通气(IPPV)以及呼气末正压(PEEP)的应用作了评述。
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    其它如抗敏疗法:上海医科大学温廷桓作了“粉尘螨变应原诊断和免疫治疗哮喘与鼻炎84万例次安全性分析”,指出应用SMU-Df(尘螨提纯变应原)免疫哮喘有效率达76.5%、儿童可高达82%,在使用SMU-Df846?342例次中发生142例次全身性不良反应,总发生率为1.68/万(全身性荨麻疹69例次,哮喘大发作65例次,过敏性休克6例次,血管神经性水肿2例次)。一般认为免疫时间长者疗效好,而复发少,《全球哮喘治理与预防策略工作会议报告》建议疗程为连续3年,症状不发即可暂停,日后如复发,可再次免疫。长沙市医药研究所报告“口服卡介苗提取物片剂对哮喘防治的实验研究与临床观察”,有64例患者经口服卡介苗提取物片剂、观察1年,有效率为90.6%。山东医科大学报告“中西医结合防治哮喘的研究—补肾防喘片、必可酮疗效观察”,有25例患者应用补肾防喘片(温阳片)与必可酮每日600 μg。6个月结果显示中西医结合方法可以明显抑制季节性的ECP升高。

    关于支气管哮喘指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗、疗效判断标准及教育和管理方案),与1992年制定的“试行草案”相比,作了修改。突出在①哮喘的病情分为二个时期即非急性发作期与急性发作期;②明确治疗目的,针对气道慢性炎症;③加强预防为主,对医患两方的教育及管理。

    (19990117 收稿), http://www.100md.com