骨髓增生异常综合征患者血清GM-CSF水平测定及意义△
作者：程范军 徐章 张兵
单位：郧阳医学院东风临床学院、东风汽车公司中心医院血液科*
关键词：骨髓增生异常综合征；粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子
临床血液学杂志990504 摘要 目的：了解MDS患者血清GM-CSF水平并探讨其意义。 方法：采用放射免疫法测定32例MDS、35例健康人血清GM-CSF水平，t检验行统计学处理。结果：同正常人相比，MDS患者血清GM-CSF水平明显下降(54.86±17 pg/ml；34.01±14 pg/ml)。结论：MDS患者GM-CSF自分泌水平较正常人降低，GM-CSF分泌水平与MDS分型无明显相关性，与疗效无肯定关系。
The Serum Levels of GM-CSF in Myelodysplastic Syndromes and It′s Clinical Significance
, http://www.100md.com
Cheng Fanjun,Xu Zhang,Zhang Bin
Department of Hematology,Dongfeng Clinical School of Yunyang Medical College.
Central Hospital of Donfeng Motor Corporation.Shiyan Hubei，442008
Abstract Objective:Granulocyte-macrophage colony stimulating factor(GM-CSF) had been commonly used in the treatment of myelodysplastic syndrome.But it currently was unclear about the GM-CSF autosecretion and it′s significance in MDS patients.Therefore.we evaluated the GM-CSF level in MDS patients and healthy controls.Method:32 MDS patients and 35 health controls were tested.The GM-CSF serum level was determined with isotope radio.Result:Compared with healthy controls.The serum level of GM-CSF in MDS patients was lower(54.86±17 pg/ml vs 34.01±14 pg/ml P<0.01).Conclusion:The GM-CSF autosecretion was mush lower in MDS patients than in the health controls.Notworthy difference were observed between MDS subtypes MDS-RA and MDS-RAEB.And no relationship was existed between the GM-CSF level and therapeutic effective.
, 百拇医药
Key words Myelodysplastic syndrome Granulocyte-macrophage colony stimulating factor
近年来，GM-CSF已广泛应用于骨髓增生异常综合征(MDS)患者的治疗，并取得较好的近期疗效〔1〕，但对MDS患者GM-CSF自分泌状态的研究罕有文献报告。为了了解MDS患者GM-CSF自分泌状态改变，及其与分型、疗效的关系，我们测定了32例初治MDS患者的血清GM-CSF水平，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 患者 1997年1月～1998年6月我院血液科住院及门诊初治MDS患者32例。男14例，女18例，平均年龄47.5(23～76岁)，经血常规、骨髓细胞学、骨髓病理学及其它相应检查确诊，诊断均符合诊断标准〔2〕。32例中RA型16例，RAEB 15例，RAEBt 1例。研究期间未收集到资料完整的RAS与CMMoL病例。32例均接受我院自制中药“益血康”胶囊治疗。分别在治疗1个月，3个月后复查，疗效判断参考文献〔3〕。除完全缓解(CR)与部分缓解(PR)外，对于血液制品依赖性明显下降，但外周上升幅度不足部分缓解标准者判为“微效”(MR)，症状体征实验室检查无改善或无进展者为未缓解(NR)。
, 百拇医药
1.2 正常对照 为健康体检已确认的正常人。年龄、性别与患者组相匹配，男17例，女18例，平均年龄45岁(22～58岁)。近2周未发生任何疾病、未接受任何治疗。
1.3 标本留取 清晨空腹抽血3 ml，置37℃浴箱2 h或室温自然凝固后，3000 r/min离心10 min，取血清置-40℃备检。
1.4 GM-CSF测定 采用北京华英放免技术研究所商品药盒125Ⅰ 标记，重组人GM-CSF制备标准曲线，最小可测浓度2 pg/ml。为避免误差，采用双管法，取其均值。
1.5 统计学处理 实验结果采用t检验。
2 结果
①32例初诊MDS患者及35例正常对照的外周血检查及GM-CSF定量见附表。同对照组相比，MDS患者血清GM-CSF水平明显低(54.86±17 pg/ml与34.01±14 pg/ml，P<0.01)。②按FAB-MDS亚型分别计算其初诊GM-CSF均值，结果16例RA患者为30.65 pg/ml，15例RAEB患者为34.8 pg/ml，1例RAEBt患者90.6 pg/ml。经检验RA与RAEB组间GM-CSF水平P>0.05。③本组MDS患者全部接受“益血康”胶囊为主的治疗，满3月后评价疗效。结果10例达CR，14例达PR，3例MR，5例NR。回顾性统计CR组、PR组、MR+NR组初诊时GM-CSF水平，结果CR组36.8 pg/ml，PR组28.8 pg/ml，MR+NR组40.1 pg/ml(1例RAEBt为NR，未列入统计)。统计显示各组间GM-CSF浓度之差无显著性。④本组MDS患者中，1例RAEBt患者GM-CSF血清浓度为90.6 pg/ml，接近本组其它31患者均值的3倍，观察1个月余，演变为急性非淋巴细胞性白血病M2型，其他31例患者分别随访3～15个月病情相对稳定。
, 百拇医药
附表 MDS患者初诊与正常对照组实验资料比较 项目
MDS患者
正常对照
例数(个)
32.0
35.0
Hb(g/L)
62.0
128.0
RBC(×1012/L)
2.0
4.0
, http://www.100md.com
WBC(×109/L)
1.7
5.8
BPC(×109/L)
68.0
176.0
GM-CSF(pg/ml)
34.01±14
54.86±17
P<0.013 讨论
GM-CSF是极其重要的正向造血调节因子，现已广泛应用于MDS的治疗，包括用于改善粒细胞减少和粒细胞缺乏及化疗后的血液学支持。但目前对MDS患者自身GM-CSF分泌情况了解较少。我们的研究提示：MDS患者GM-CSF自分泌水平较正常人明显降低。RA与RAEB两亚型间GM-CSF血清浓度差异无显著性，这与Mencoboni等〔4〕人的研究结果相一致。我们还发现初诊MDS患者GM-CSF水平与治疗效果间无明显相关性，表现在取得不同疗效的患者间初诊时GM-CSF血清浓度差异不明显。GM-CSF是重要的免疫应答因子，它可由激活的T淋巴细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞和纤维母细胞所分泌。它不仅促使中性粒细胞、单核巨噬细胞的生成并维持其正常功能，还可以促进LAK细胞的活性和抗体依赖性细胞毒作用，以及促进其它细胞因子如TNF、IFN、ILs的生成与释放，在机体的免疫防御、免疫监视中具有重要作用〔5〕。MDS是一种多能干细胞疾病，病变除累及全部髓系细胞系列外，淋巴细胞亦可同时受累，表现为细胞的发育障碍和过度，形成无效造血〔6〕。这可能导致包括淋巴细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞在内的全血细胞数量减少和功能障碍，从而使GM-CSF自分泌减少，并可形成恶性循环，使患者的免疫防御功能下降，感染易感性增加。由此推测，GM-CSF的自分泌水平下降对MDS患者的部分临床现象的产生具有重要意义。低中性粒细胞血症可反馈刺激GM-CSF的分泌〔7〕。MDS患者中大部分处在白细胞减少症或粒细胞减少，甚至粒细胞缺乏，其血清GM-CSF浓度仍较正常人明显下降，提示MDS患者可能存在GM-CSF分泌的反馈调节障碍。近年以来，人们使用GM-CSF治疗MDS并取得较好的近期疗效，但一直忧虑GM-CSF的促MDS白血病转化的作用〔4，8〕。本组1例RAEBt患者表现为高水平GM-CSF自分泌，短期内转化为急非淋M2型。这种高血清GM-CSF浓度与其白血病转化之间的关系尚不清楚，有待进一步积累资料。
, 百拇医药
*邮政编码：湖北十堰，442008
△ 湖北省卫生厅科研资助项目子项目 WZ9706
参考文献
[1] Sada HI.Myelodysplatic syndromes in the elderly.The role of growth factor in managment,Leukemia Res,1996,20:203～219
[2] Bennett JM,Catorsky D.Daniel MT,et al.Prosal for the classification of the myelodysplatic syndromes.Bri J Haematol,1982,51:189～199
[3] 张之南主编.血液病诊断及疗效标准.天津：天津科学技术出版社，1991.225～227
, http://www.100md.com
[4] Mencoboni M,Castello G.Lerza,R,et al.Production of tumor necrosis factor and granulocyte colony stimulating factor by bone marrow accessory cells in myelodysplastic patients.Eur-J-Haematol,1996,56:148～152
[5] Martin J,Ouiroga JA,Bosch O,et al.Changes in cytokine production during therapy with GM-CSF in patient with chronic hepatitis B.Hepatology,1994,24:1156～1161
[6] Jannsen JW,Buschle M,Layton M,et al.Clonal analysis of myelodysplastic syndromes:evidence of multipotent stem Cell origin.Blood,1989,73:248～254
, 百拇医药
[7] Kubotav A,Okamura S Omori F,et al.Highserum level of granulocyte-macrophage colony stimulating factor in patients with live cirrhosis and granulocytopenia,Clin Lab Haematol,1995,17:61～63
[8] Sawada K,Leko M,Notaya A,et al.Role of cytokines in leukemia type growth of myelodysplastic CD+34 cell.Blood,1996,88:319～327
1998-10-30 收稿 1999-01-18 修回, http://www.100md.com
单位：郧阳医学院东风临床学院、东风汽车公司中心医院血液科*
关键词：骨髓增生异常综合征；粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子
临床血液学杂志990504 摘要 目的：了解MDS患者血清GM-CSF水平并探讨其意义。 方法：采用放射免疫法测定32例MDS、35例健康人血清GM-CSF水平，t检验行统计学处理。结果：同正常人相比，MDS患者血清GM-CSF水平明显下降(54.86±17 pg/ml；34.01±14 pg/ml)。结论：MDS患者GM-CSF自分泌水平较正常人降低，GM-CSF分泌水平与MDS分型无明显相关性，与疗效无肯定关系。
The Serum Levels of GM-CSF in Myelodysplastic Syndromes and It′s Clinical Significance
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Cheng Fanjun,Xu Zhang,Zhang Bin
Department of Hematology,Dongfeng Clinical School of Yunyang Medical College.
Central Hospital of Donfeng Motor Corporation.Shiyan Hubei，442008
Abstract Objective:Granulocyte-macrophage colony stimulating factor(GM-CSF) had been commonly used in the treatment of myelodysplastic syndrome.But it currently was unclear about the GM-CSF autosecretion and it′s significance in MDS patients.Therefore.we evaluated the GM-CSF level in MDS patients and healthy controls.Method:32 MDS patients and 35 health controls were tested.The GM-CSF serum level was determined with isotope radio.Result:Compared with healthy controls.The serum level of GM-CSF in MDS patients was lower(54.86±17 pg/ml vs 34.01±14 pg/ml P<0.01).Conclusion:The GM-CSF autosecretion was mush lower in MDS patients than in the health controls.Notworthy difference were observed between MDS subtypes MDS-RA and MDS-RAEB.And no relationship was existed between the GM-CSF level and therapeutic effective.
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Key words Myelodysplastic syndrome Granulocyte-macrophage colony stimulating factor
近年来，GM-CSF已广泛应用于骨髓增生异常综合征(MDS)患者的治疗，并取得较好的近期疗效〔1〕，但对MDS患者GM-CSF自分泌状态的研究罕有文献报告。为了了解MDS患者GM-CSF自分泌状态改变，及其与分型、疗效的关系，我们测定了32例初治MDS患者的血清GM-CSF水平，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 患者 1997年1月～1998年6月我院血液科住院及门诊初治MDS患者32例。男14例，女18例，平均年龄47.5(23～76岁)，经血常规、骨髓细胞学、骨髓病理学及其它相应检查确诊，诊断均符合诊断标准〔2〕。32例中RA型16例，RAEB 15例，RAEBt 1例。研究期间未收集到资料完整的RAS与CMMoL病例。32例均接受我院自制中药“益血康”胶囊治疗。分别在治疗1个月，3个月后复查，疗效判断参考文献〔3〕。除完全缓解(CR)与部分缓解(PR)外，对于血液制品依赖性明显下降，但外周上升幅度不足部分缓解标准者判为“微效”(MR)，症状体征实验室检查无改善或无进展者为未缓解(NR)。
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1.2 正常对照 为健康体检已确认的正常人。年龄、性别与患者组相匹配，男17例，女18例，平均年龄45岁(22～58岁)。近2周未发生任何疾病、未接受任何治疗。
1.3 标本留取 清晨空腹抽血3 ml，置37℃浴箱2 h或室温自然凝固后，3000 r/min离心10 min，取血清置-40℃备检。
1.4 GM-CSF测定 采用北京华英放免技术研究所商品药盒125Ⅰ 标记，重组人GM-CSF制备标准曲线，最小可测浓度2 pg/ml。为避免误差，采用双管法，取其均值。
1.5 统计学处理 实验结果采用t检验。
2 结果
①32例初诊MDS患者及35例正常对照的外周血检查及GM-CSF定量见附表。同对照组相比，MDS患者血清GM-CSF水平明显低(54.86±17 pg/ml与34.01±14 pg/ml，P<0.01)。②按FAB-MDS亚型分别计算其初诊GM-CSF均值，结果16例RA患者为30.65 pg/ml，15例RAEB患者为34.8 pg/ml，1例RAEBt患者90.6 pg/ml。经检验RA与RAEB组间GM-CSF水平P>0.05。③本组MDS患者全部接受“益血康”胶囊为主的治疗，满3月后评价疗效。结果10例达CR，14例达PR，3例MR，5例NR。回顾性统计CR组、PR组、MR+NR组初诊时GM-CSF水平，结果CR组36.8 pg/ml，PR组28.8 pg/ml，MR+NR组40.1 pg/ml(1例RAEBt为NR，未列入统计)。统计显示各组间GM-CSF浓度之差无显著性。④本组MDS患者中，1例RAEBt患者GM-CSF血清浓度为90.6 pg/ml，接近本组其它31患者均值的3倍，观察1个月余，演变为急性非淋巴细胞性白血病M2型，其他31例患者分别随访3～15个月病情相对稳定。
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附表 MDS患者初诊与正常对照组实验资料比较 项目
MDS患者
正常对照
例数(个)
32.0
35.0
Hb(g/L)
62.0
128.0
RBC(×1012/L)
2.0
4.0
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WBC(×109/L)
1.7
5.8
BPC(×109/L)
68.0
176.0
GM-CSF(pg/ml)
34.01±14
54.86±17
P<0.013 讨论
GM-CSF是极其重要的正向造血调节因子，现已广泛应用于MDS的治疗，包括用于改善粒细胞减少和粒细胞缺乏及化疗后的血液学支持。但目前对MDS患者自身GM-CSF分泌情况了解较少。我们的研究提示：MDS患者GM-CSF自分泌水平较正常人明显降低。RA与RAEB两亚型间GM-CSF血清浓度差异无显著性，这与Mencoboni等〔4〕人的研究结果相一致。我们还发现初诊MDS患者GM-CSF水平与治疗效果间无明显相关性，表现在取得不同疗效的患者间初诊时GM-CSF血清浓度差异不明显。GM-CSF是重要的免疫应答因子，它可由激活的T淋巴细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞和纤维母细胞所分泌。它不仅促使中性粒细胞、单核巨噬细胞的生成并维持其正常功能，还可以促进LAK细胞的活性和抗体依赖性细胞毒作用，以及促进其它细胞因子如TNF、IFN、ILs的生成与释放，在机体的免疫防御、免疫监视中具有重要作用〔5〕。MDS是一种多能干细胞疾病，病变除累及全部髓系细胞系列外，淋巴细胞亦可同时受累，表现为细胞的发育障碍和过度，形成无效造血〔6〕。这可能导致包括淋巴细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞在内的全血细胞数量减少和功能障碍，从而使GM-CSF自分泌减少，并可形成恶性循环，使患者的免疫防御功能下降，感染易感性增加。由此推测，GM-CSF的自分泌水平下降对MDS患者的部分临床现象的产生具有重要意义。低中性粒细胞血症可反馈刺激GM-CSF的分泌〔7〕。MDS患者中大部分处在白细胞减少症或粒细胞减少，甚至粒细胞缺乏，其血清GM-CSF浓度仍较正常人明显下降，提示MDS患者可能存在GM-CSF分泌的反馈调节障碍。近年以来，人们使用GM-CSF治疗MDS并取得较好的近期疗效，但一直忧虑GM-CSF的促MDS白血病转化的作用〔4，8〕。本组1例RAEBt患者表现为高水平GM-CSF自分泌，短期内转化为急非淋M2型。这种高血清GM-CSF浓度与其白血病转化之间的关系尚不清楚，有待进一步积累资料。
, 百拇医药
*邮政编码：湖北十堰，442008
△ 湖北省卫生厅科研资助项目子项目 WZ9706
参考文献
[1] Sada HI.Myelodysplatic syndromes in the elderly.The role of growth factor in managment,Leukemia Res,1996,20:203～219
[2] Bennett JM,Catorsky D.Daniel MT,et al.Prosal for the classification of the myelodysplatic syndromes.Bri J Haematol,1982,51:189～199
[3] 张之南主编.血液病诊断及疗效标准.天津：天津科学技术出版社，1991.225～227
, http://www.100md.com
[4] Mencoboni M,Castello G.Lerza,R,et al.Production of tumor necrosis factor and granulocyte colony stimulating factor by bone marrow accessory cells in myelodysplastic patients.Eur-J-Haematol,1996,56:148～152
[5] Martin J,Ouiroga JA,Bosch O,et al.Changes in cytokine production during therapy with GM-CSF in patient with chronic hepatitis B.Hepatology,1994,24:1156～1161
[6] Jannsen JW,Buschle M,Layton M,et al.Clonal analysis of myelodysplastic syndromes:evidence of multipotent stem Cell origin.Blood,1989,73:248～254
, 百拇医药
[7] Kubotav A,Okamura S Omori F,et al.Highserum level of granulocyte-macrophage colony stimulating factor in patients with live cirrhosis and granulocytopenia,Clin Lab Haematol,1995,17:61～63
[8] Sawada K,Leko M,Notaya A,et al.Role of cytokines in leukemia type growth of myelodysplastic CD+34 cell.Blood,1996,88:319～327
1998-10-30 收稿 1999-01-18 修回, http://www.100md.com