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编号:10220513
先天性牙龈瘤一例
http://www.100md.com 《中国医科大学学报》 1999年第5期
     作者:张学东

    单位:233600 安徽省涡阳市人民医院病理科

    关键词:

    摘要 目的 摘要 目的:研究细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(cyclin dependent kinase inhibitor, CDKI)p27 Kip1在肾癌中表达情况,探讨p27 Kip1在肾癌预后方面的应用价值。方法:应用免疫组织化学方法检测109例肾癌(肾透明细胞癌69例,肾颗粒细胞癌20例,混合细胞癌11例,未分化癌9例)p27 Kip1蛋白表达情况,并探讨p27 Kip1表达与肾癌Robson分期的关系。结果:肾癌p27 Kip1阳性表达率为37.6%;69例肾透明细胞癌p27 Kip1阳性表达与Robson分期各期之间差异无显著性(P>0.05);而对另外3种病理类型肾癌的分析发现,p27 Kip1阳性表达随Robson分期增加而降低(P<0.05)。结论:细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p27 Kip1失活或低表达可能是肾透明细胞癌发生过程中的早期事件,免疫组织化学方法检测p27 Kip1蛋白表达在除肾透明细胞癌之外的其他病理类型肾癌预后方面具有一定的应用价值。
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    Study on the Relationship Between the Expression of Cyclin-dependent Kinase Inhibitor p27Kip1 with Robson Stage for Renal Carcinoma

    Yang Zhibo, Liu Qian, Ren Changshan

    Department of Urology, The Second Clinical College, China Medical University, Shenyang, 110003

    ABSTRACT Objective: This paper was designed to study the relationship between the expression of cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 with Robson stage for renal carcinoma and to discuss the prognostic role of p27Kip1 in renal carcinoma. Methods: The cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 was detected by immunohistochemic method in 109 cases of paraffin-embedded renal carcinoma, including 69 cases of renal clear cell carcinoma, 20 cases of renal granular carcinoma, 11 cases of renal mixed cell carcinoma and 9 cases of undifferentiated carcinoma of kidney. Results: The positive expression rate of p27Kip1 was 37.6% (41/109) in all the 109 cases of renal carcinoma. There were no significant relationship between the expression of cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 with Robson stage for renal carcinoma (P>0.05) and only for renal clear cell carcinoma (P>0.05), respectively; but the reduced expression of p27Kip1 was associated with advanced Robson stage for the other three type renal carcinoma excluding renal clear cell carcinoma (P<0.05). Conclusion: The expression of cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 played as a novel prognostic factor for the renal carcinoma excluding the renal clear cell carcinoma. The reduced expression of p27Kip1 might be an early event in the oncogenesis of renal clear cell carcinoma.
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    KEY WORDS renal carcinoma; p27Kip1; immunohistochemistry

    真核生物的细胞周期进程是由一系列调控因子有序的聚合和激活来调节控制的,其正常与否和细胞以及个体的生长、分化、衰老和癌变密切相关。参与细胞周期调控的主要分子有:细胞周期蛋白(cyclin),细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase, CDK)和CDK抑制蛋白(cyclin dependent kinase inhibitor, CDKI)。其中CDKI通过与细胞周期蛋白,CDK或细胞周期蛋白——CDK复合物的结合,抑制CDK的活性,导致细胞周期停止,阻断细胞的增殖过程。作为CDK的抑制蛋白,已证明一些CDKI是潜在的肿瘤抑制因子或抑癌基因。p27 Kip1是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子,近年来发现的p27 Kip1基因及其产物对于细胞的生长有着极其重要的调控作用,并且在某些肿瘤细胞株中p27 Kip1表达异常,提示其与肿瘤的发生发展有着密切的关系。本文采用免疫组织化学方法检测109例肾癌p27 Kip1蛋白表达情况,探讨p27 Kip1蛋白表达与肾癌Robson分期的关系。
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    1 材料与方法

    1.1 实验材料 109例肾癌石蜡标本来自中国医科大学第一及第二临床学院泌尿外科1994~1999年手术切除病例,其中肾透明细胞癌69例,肾颗粒细胞癌20例,混合细胞癌11例,未分化癌9例。术前均未行放射治疗、化疗或免疫治疗。p27 Kip1鼠抗人单克隆抗体由美国Maxim Biotech公司生产。SP免疫组化试剂盒购自美国ZYMED公司。

    1.2 实验方法 标本均经10%福尔马林液固定,石蜡包埋,5 μm厚连续切片,分别用于HE染色及免疫组化染色。p27 Kip1蛋白染色采用SP法,PBS代替第一抗体作阴性对照,以高温高压枸橼酸盐行抗原修复,DAB显色。

    1.3 判定标准 以细胞核染成棕黄色或核内有棕黄颗粒为p27 Kip1蛋白阳性表达。

    2 结果
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    2.1 p27 Kip1蛋白在肾癌中的阳性表达情况见表1。

    表1 p27 Kip1蛋白在肾癌中的表达

    病理分型

    n

    阳性例

    百分比

    肾透明细胞癌

    69

    18

    26.1

    肾颗粒细胞癌

    20
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    12

    60.0

    混合细胞癌

    11

    8

    72.7

    未分化癌

    9

    3

    33.3

    合 计

    109

    41

, 百拇医药     37.6

    2.2 p27 Kip1蛋白阳性表达与肾癌Robson临床分期的关系见表2。表2 p27 Kip1蛋白表达与肾癌Robson临床分期比较

    病理分型

    Ⅰ期

    Ⅱ期

    Ⅲ期

    Ⅳ期

    n

    阳性

    例

    n

    阳性
, 百拇医药
    例

    n

    阳性

    例

    n

    阳性

    例

    肾透明细胞癌

    其他3种类型

    合计

    18

    12

    30

    8
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    12

    20

    13

    15

    28

    3

    8

    11

    32

    8

    40

    2

    2

    5
, 百拇医药
    6

    5

    11

    5

    0

    5

    经χ2计算,p27Kip1蛋白阳性表达在肾癌Robson临床分期各期中差异无显著性(P>0.05)。p27Kip1蛋白阳性表达在除肾透明细胞癌外其他病理类型肾癌Robson临床分期各期中差异具有显著性(P<0.05)。即在除肾透明细胞癌外其他病理类型肾癌Robson临床分期高期别中p27Kip1蛋白阳性表达率低。

    3 讨论

    目前发现的CDKI按结构和功能的不同分成两大类:一类为Ink 4(Inhibitor of CDK4), p16、p15、p18和p19,其蛋白质结构均具有4个回钩状重复序列,特异性抑制细胞周期蛋白D-CDK4/CDK6的磷酸化激酶活性。另一类为Cip/Kip(CDK-interacting protein/kinase inhibition protein),包括p21Cip1、p27Kip1和p57Kip2等。1994年,Polyak等发现了一种相对分子质量为27 000的热稳定蛋白。这种物质在体外与细胞周期蛋白E-CDK2和细胞周期蛋白D-CDK4紧密结合,并以一种化学剂量的关系抑制CDK的活性,因此被称为p27Kip1。体外实验也发现了p27Kip1能与细胞周期蛋白E-CDK2结合,发挥其抑制效应。p27Kip1基因定位于人12号染色体的12p12.0~12p13.1,含有两个参与编码的外显子,能编码一个198氨基酸的多肽。Yasui等[1]在研究p27Kip1表达与胃癌之间关系时,发现p27Kip1阳性率的降低与胃癌的进展期肿瘤浸润的深度以及淋巴结转移有显著的相关。提示p27Kip1蛋白的减少可能反映了胃癌的进展情况,并可能作为一个恶性程度高的指征。Tan等[2]分析了202例T1a,b浸润性乳腺癌,发现p53、ki-67以及c-erbB-2等与生存率并无显著相关,而p27Kip1表达水平和淋巴结转移则与乳腺癌生存率显著相关。对肺癌前列腺癌等的研究也发现,p27Kip1蛋白表达在正常组织和肿瘤组织中有一定的差异。Esposito等[3]研究的108例非小细胞性肺癌,以及Tsihlias等[4]研究的113例前列腺癌,均发现p27Kip1蛋白的低表达与复发及预后有关。但肝脏和软骨组织中则出现了相反的趋势,即肝癌和软骨肉瘤呈p27Kip1高表达,而相应的正常组织则表达较低,这可能与组织特异性有一定的关系[5]。研究发现,p27Kip1基因改变在许多人类恶性肿瘤中属罕见事件,但在良恶性肿瘤中却广泛存在p27Kip1的表达异常,提示一种翻译或翻译后的水平调控机制。本研究发现p27Kip1表达与包括肾透明细胞癌在内的肾癌Robson临床分期之间并不相关,而肾癌Robson分期是公认的肾癌预后较理想可靠的指标。进一步分析发现p27Kip1的低表达与除肾透明细胞癌之外的肾癌Robson临床分期高期别密切相关。Kim等[6]认为,野生型VHL抑癌基因(von Hippel-Lindau gene, VHL)可下调p27Kip1 mRNA水平,进而减少其蛋白表达。近年来国外研究学者发现40%~70%肾透明细胞癌在肿瘤发生早期存在VHL基因突变,而该抑癌基因在其他病理类型肾癌中并无突变,这说明肾透明细胞癌的肿瘤发生机制不同于其它类型肾癌,p27Kip1的低表达可能与VHL基因失活有关,二者可能均是肾透明细胞癌肿瘤发生过程中的一个早期事件。对p27Kip1的研究才刚刚开始,很多问题尚需进一步的研究,对p27Kip1的研究,有助于深入了解肿瘤的发生发展机制,并可为进行鉴别诊断、判断预后、基因治疗提供一定的依据。
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    参考文献

    1 Yasui W, Kudo Y, Semba S, et al. Reduced expression of cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 is associated with advanced stage and invasiveness of gastric carcinomas. Jpn J Cancer Res, 1997,88:625—629

    2 Tan P, Cady B, Wanner M, et al. The cell cyclin inhibitor p27Kip1 is an independent prognostic marker in small (T1a,b) invasive breast carcinomas. Cancer Res, 1997,57:1259—1263

    3 Esposito V, Baldi A, De Luca A, et al. Prognostic role of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 in non-small cell lung cancer. Cancer Res, 1997,57:3381—3385
, 百拇医药
    4 Tsihlias J, Kapusta LR, DeBoer G, et al. Loss of cyclin dependent kinase inhibitor p27Kip1 is a novel prognostic factor in localized human prostate adenocarcinoma. Cancer Res, 1998,58:542—548

    5 Lioyd RV, Jin L, Qian X, et al. Aberrant p27Kip1 expression in endocrine and other tumors. Am J Pathol, 1997,150:401—407

    6 Kim M, Katayose Y, Li Q, et al. Recombinant adenovirus expressing von Hippel-Lindau-mediated cell cycle arrest is associated with the induction of cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1. Biochem Biophys Res Commun, 1998,253(3):672—677

    1999-05-20收稿, 百拇医药