具有CagA基因的幽门螺杆菌感染与胃肠道疾病
作者：孙玉凤 姚希贤
单位：孙玉凤：河北省中医药研究院石家庄050031；姚希贤：河北医科大学第二医院
关键词：基因；螺杆菌，幽门；螺杆菌感染；胃肠疾病
河北医科大学学报990537
中图号 R573;R574
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)为革兰染色阴性微需氧菌，Hp感染是慢性胃炎及消化性溃疡的重要致病因子，与胃癌的发生也有密切关系。目前世界范围内成人Hp感染率达50 %～80 %，但Hp感染人群大多没有症状，仅少数人出现症状，主要由于感染的Hp菌株的毒力不同而致。不同的Hp菌株在基因水平上存在差异，其中具有细胞毒相关蛋白(Cytotoxin associated protein，CagA)基因的菌株均为高毒株，致病能力强与胃肠道疾病关系密切。
, 百拇医药
1 CagA基因
CagA基因编码的CagA蛋白，是一种表面蛋白，分子量为120～140 KDal，具有很高的免疫原性。CagA基因在Hp的基因组中为单拷贝，约60 %的Hp含有此基因，但不同菌株的CagA基因间又存在一些差异，其内部存在数个碱基重复序列是产生CagA基因多样性的原因之一。Tummuru等[1]克隆的 CagA基因为4 821个核苷酸，开放阅读框(ORF)编码1 181个氨基酸，分子量为130 KDal蛋白质；而Covacci等[2]运用计算机序列分析CagA基因为5 925个核苷酸，开放阅读框编码1 147个氨基酸，分子量为128 KDal蛋白质，而且发现甚至同一城市的CagA抗原也存在差异。CagA阳性Hp菌株致病机制目前尚不十分清楚，有研究认为可能与以下几个方面因素有关：①CagA有较高免疫原性，在感染了CagA阳性Hp菌株患者的血清和局部粘膜均可检测到特殊IgG和IgA抗体。②CagA阳性Hp菌株可增加胃粘膜上皮细胞产生IL-8[2]。③CagA是从空泡毒素(VacA)阳性Hp菌株的培养上清液中发现[3]，二者密切相关。CagA的表达产物与空泡毒素的活性有关。
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2 CagA阳性Hp菌株与胃肠道疾病
关于CagA阳性Hp菌株感染与胃肠道疾病的关系，国内外许多医者做了深入的探讨与研究，认为Hp感染与人类胃溃疡、活动性胃炎、慢性萎缩性胃炎、胃癌等疾病有密切关系[4,5]。
2.1 CagA阳性Hp菌株感染与胃炎及消化性溃疡:Crabtree[2]已证实拥有CagA基因的菌株可以增加胃粘膜上皮细胞产生IL-8，而IL-8正是炎症反应的前提物质。赵志泉[6]等利用PCR技术扩增CagA及VacA基因， 初步探讨南京地区具有CagA、VacA基因的Hp菌株感染状况及其与胃、十二指肠疾病的关系，结果表明①消化性溃疡患者CagA阳性、VacA阳性Hp菌株感染率高于慢性胃炎患者；②CagA阳性组胃炎炎症的急性活动程度重于CagA阴性组，而CagA阳性组肠上皮化生率与CagA阴性组间并无显著差异。提示消化性溃疡患者以具有CagA、VacA基因的Hp感染多见；CagA基因的存在与表达可能与炎症的急性活动程度有关，而与肠化生无关。Blaser[7]等研究提出肠型胃癌与CagA阳性的Hp菌株感染引起的反复炎症和萎缩性胃炎关系密切，因CagA阳性的Hp菌株感染能明显加重胃粘膜损伤，使之失去正常的上皮细胞，产生胃粘膜萎缩，继而发生肠上皮化生。 Cover[8]等研究了96例Hp感染的有临床症状的成年人，均经内镜检查,确诊为十二指肠溃疡(Du)者32例,胃溃疡(Gu)者25例，功能性消化不良39例，取无Hp感染的25例患者血清作对照。按常规分离并鉴定出Hp96株，其中66株(68.7 %)为CagA阳性，含CagA 基因的Du患者为26例(81.3 %)、Gu患者17例(68 %)、功能性消化不良患者23例(59 %)。测定抗-CagAIgG，66例CagA阳性菌株患者中61例(92.4 %)为血清阳性，CagA阴性菌株患者30例中有8例血清阳性，提示该8例患者既往感染过CagA阳性菌株。研究表明，Du患者CagA感染阳性率最高，抗-CagA IgG阳性率几乎达100 %，其次为Gu患者、功能性消化不良患者。
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2.2 CagA阳性Hp感染与胃癌:赵志泉[6]等利用PCR技术扩增CagA及VacA基因， 初步探讨南京地区具有CagA、VacA基因的Hp菌株感染状况与胃癌的关系，发现胃癌患者以CagA 阳性、VacA阳性菌株及CagA阴性、VacA阳性菌株感染为多见，表明CagA、VagA基因的存在与表达可能与肿瘤形成有关。Blaser[9]等研究发现CagA阳性的Hp菌株感染能明显加重胃粘膜的损伤，使其失去正常的上皮细胞结构，产生胃粘膜萎缩继而产生肠上皮化生，认为肠型胃癌发生与这种Hp感染引起的反复炎症和萎缩性胃炎有密切关系，感染有CagA基因的Hp菌株明显增加患胃癌的危险性。Webb[10]等比较了不同国家CagA阳性Hp感染与胃癌死亡率，认为CagA阳性Hp感染与患胃癌危险性有正相关关系。Crabtree[11]等研究了Hp感染的胃癌患者55例，血清抗-CagA阳性者50例(91 %)；Hp感染的功能性消化不良患者47例，血清抗-CagA阳性率为72 %，二者有显著差异。张联[12]等检测了胃癌高发区临朐县221例成年居民、70例5～12岁儿童和77例癌症患者(胃癌38例，其他癌症39例)Hp感染以及CagA阳性亚型感染的状况，结果成人、儿童、癌症患者Hp感染率分别为74.7 %、68.6 %、59.7 %；CagA阳性亚型感染率分别为66.5 %、71.4 %、59.7 %。但胃癌患者Hp及CagA亚型感染率分别为50 %、55.3 %。均低于其他癌症患者的感染率(69.2 %和64.1 %)提示胃癌高发区临朐县成人儿童Hp感染率相当高，而且CagA阳性亚型感染率也很高，说明CagA阳性亚型Hp感染很可能是当地胃癌高发的重要生物学因素之一。上述胃癌患者的感染率低于正常人群，而非胃癌癌症患者感染率与正常人群相似。说明胃癌的发生是一个相当长的病理过程，Hp(尤其是CagA阳性的Hp)可能是引起胃癌的主要生物学因素，而当进入胃癌阶段，胃内环境变化很大，很可能已不适合Hp细菌的生存，表现为Hp感染率的降低。
, 百拇医药
由上可见，含CagA基因的Hp感染与胃肠病密切相关，尤与十二指肠溃疡的关系更为密切，对胃溃疡、胃炎、胃粘膜萎缩及胃癌的发生、预后及转归均起着重要作用，有效的抗Hp(尤其CagA阳性的Hp)疗法，将有助于上述疾病的治疗， 但目前尚乏针对CagA基因的特异性治疗，有待于今后进一步研究。
参考文献
1.Tummuru MKR,Cover TL,Blaser MJ.Cloning and expression of a high molecular weight majir antigen of Helicobacter pylori:evidence of linkage to cytotoxin production.Infect Immun,1993,61:1799
2.Covacci A,Censini S,Bugnoli M,et al.Meleccular characterization of the immunodominant antigen of Helocobacter pylori associated with cyto duodenal ulcer. Proc Natl Aiad Sci USA，1993,90⑹：5791
, 百拇医药
3.Crabtree JE,Covacci A,Farmery SM,et al.Helicobacter pylori induced interleukin-8 expression in gastric epithelial cells is associated with CagA positive phenotype.J Clin Pathol，1995,48⑸：41
4.Taylor DN,Blaser MJ.The epidemiology of Helicobacter pylori infection.Epidemiol Rev,1991,13(1):42
5.Correa P.Helicobacter pylori and gastric cancer:state of the art.Cancer Epidemiol Biomarkers prevetion,1996,59(2):477
, 百拇医药
6.赵志泉，张红杰.具有CagA、VacA基因的幽门螺杆菌感染与胃、十二指肠疾病的关系.中华消化内镜杂志,1997,14⑹：333
7.Blaser MJ,Perez GI,Kleanthous H.Infection with Helicobacter pylori Strains possessing cagA is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach.Cancer Res,1995,55(11):2111
8.Cover TL,Youri Glupczynski,Andrey PL, et al.Serologic Detection of Infection with cagA+Helicobacter pylori Strains. J Clin Microbiol,1995,33⑹：1496
, 百拇医药
9.Blaser MJ,Perez GI,Kleanthous H.Infection with Helicobacter pylori Strains possessing CagA is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach.Cancer Res,1995,55(11):2111
10.Webb PM,Forman D,Newell D,Covacci A,et al.The Eurogast Study Group.An international association between prevalence of infection with CagA positive strains of H.pylori and mortality from gastric cancer.Gut,1996,37(1):A1
11.Crabtree JE,Wyatt JI,Sobala GM,et al.Systemic and mucosal humoral responses to Helibacter pyiori in gastric cancer.Gut，1993,34⑷： 1339
12.张联，江骥，潘凯枫，等.胃癌主发区CagA+幽门螺杆菌的感染.华人消化杂志,1998,6⑴：40
收稿日期：1999-03-05, 百拇医药
单位：孙玉凤：河北省中医药研究院石家庄050031；姚希贤：河北医科大学第二医院
关键词：基因；螺杆菌，幽门；螺杆菌感染；胃肠疾病
河北医科大学学报990537
中图号 R573;R574
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)为革兰染色阴性微需氧菌，Hp感染是慢性胃炎及消化性溃疡的重要致病因子，与胃癌的发生也有密切关系。目前世界范围内成人Hp感染率达50 %～80 %，但Hp感染人群大多没有症状，仅少数人出现症状，主要由于感染的Hp菌株的毒力不同而致。不同的Hp菌株在基因水平上存在差异，其中具有细胞毒相关蛋白(Cytotoxin associated protein，CagA)基因的菌株均为高毒株，致病能力强与胃肠道疾病关系密切。
, 百拇医药
1 CagA基因
CagA基因编码的CagA蛋白，是一种表面蛋白，分子量为120～140 KDal，具有很高的免疫原性。CagA基因在Hp的基因组中为单拷贝，约60 %的Hp含有此基因，但不同菌株的CagA基因间又存在一些差异，其内部存在数个碱基重复序列是产生CagA基因多样性的原因之一。Tummuru等[1]克隆的 CagA基因为4 821个核苷酸，开放阅读框(ORF)编码1 181个氨基酸，分子量为130 KDal蛋白质；而Covacci等[2]运用计算机序列分析CagA基因为5 925个核苷酸，开放阅读框编码1 147个氨基酸，分子量为128 KDal蛋白质，而且发现甚至同一城市的CagA抗原也存在差异。CagA阳性Hp菌株致病机制目前尚不十分清楚，有研究认为可能与以下几个方面因素有关：①CagA有较高免疫原性，在感染了CagA阳性Hp菌株患者的血清和局部粘膜均可检测到特殊IgG和IgA抗体。②CagA阳性Hp菌株可增加胃粘膜上皮细胞产生IL-8[2]。③CagA是从空泡毒素(VacA)阳性Hp菌株的培养上清液中发现[3]，二者密切相关。CagA的表达产物与空泡毒素的活性有关。
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2 CagA阳性Hp菌株与胃肠道疾病
关于CagA阳性Hp菌株感染与胃肠道疾病的关系，国内外许多医者做了深入的探讨与研究，认为Hp感染与人类胃溃疡、活动性胃炎、慢性萎缩性胃炎、胃癌等疾病有密切关系[4,5]。
2.1 CagA阳性Hp菌株感染与胃炎及消化性溃疡:Crabtree[2]已证实拥有CagA基因的菌株可以增加胃粘膜上皮细胞产生IL-8，而IL-8正是炎症反应的前提物质。赵志泉[6]等利用PCR技术扩增CagA及VacA基因， 初步探讨南京地区具有CagA、VacA基因的Hp菌株感染状况及其与胃、十二指肠疾病的关系，结果表明①消化性溃疡患者CagA阳性、VacA阳性Hp菌株感染率高于慢性胃炎患者；②CagA阳性组胃炎炎症的急性活动程度重于CagA阴性组，而CagA阳性组肠上皮化生率与CagA阴性组间并无显著差异。提示消化性溃疡患者以具有CagA、VacA基因的Hp感染多见；CagA基因的存在与表达可能与炎症的急性活动程度有关，而与肠化生无关。Blaser[7]等研究提出肠型胃癌与CagA阳性的Hp菌株感染引起的反复炎症和萎缩性胃炎关系密切，因CagA阳性的Hp菌株感染能明显加重胃粘膜损伤，使之失去正常的上皮细胞，产生胃粘膜萎缩，继而发生肠上皮化生。 Cover[8]等研究了96例Hp感染的有临床症状的成年人，均经内镜检查,确诊为十二指肠溃疡(Du)者32例,胃溃疡(Gu)者25例，功能性消化不良39例，取无Hp感染的25例患者血清作对照。按常规分离并鉴定出Hp96株，其中66株(68.7 %)为CagA阳性，含CagA 基因的Du患者为26例(81.3 %)、Gu患者17例(68 %)、功能性消化不良患者23例(59 %)。测定抗-CagAIgG，66例CagA阳性菌株患者中61例(92.4 %)为血清阳性，CagA阴性菌株患者30例中有8例血清阳性，提示该8例患者既往感染过CagA阳性菌株。研究表明，Du患者CagA感染阳性率最高，抗-CagA IgG阳性率几乎达100 %，其次为Gu患者、功能性消化不良患者。
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2.2 CagA阳性Hp感染与胃癌:赵志泉[6]等利用PCR技术扩增CagA及VacA基因， 初步探讨南京地区具有CagA、VacA基因的Hp菌株感染状况与胃癌的关系，发现胃癌患者以CagA 阳性、VacA阳性菌株及CagA阴性、VacA阳性菌株感染为多见，表明CagA、VagA基因的存在与表达可能与肿瘤形成有关。Blaser[9]等研究发现CagA阳性的Hp菌株感染能明显加重胃粘膜的损伤，使其失去正常的上皮细胞结构，产生胃粘膜萎缩继而产生肠上皮化生，认为肠型胃癌发生与这种Hp感染引起的反复炎症和萎缩性胃炎有密切关系，感染有CagA基因的Hp菌株明显增加患胃癌的危险性。Webb[10]等比较了不同国家CagA阳性Hp感染与胃癌死亡率，认为CagA阳性Hp感染与患胃癌危险性有正相关关系。Crabtree[11]等研究了Hp感染的胃癌患者55例，血清抗-CagA阳性者50例(91 %)；Hp感染的功能性消化不良患者47例，血清抗-CagA阳性率为72 %，二者有显著差异。张联[12]等检测了胃癌高发区临朐县221例成年居民、70例5～12岁儿童和77例癌症患者(胃癌38例，其他癌症39例)Hp感染以及CagA阳性亚型感染的状况，结果成人、儿童、癌症患者Hp感染率分别为74.7 %、68.6 %、59.7 %；CagA阳性亚型感染率分别为66.5 %、71.4 %、59.7 %。但胃癌患者Hp及CagA亚型感染率分别为50 %、55.3 %。均低于其他癌症患者的感染率(69.2 %和64.1 %)提示胃癌高发区临朐县成人儿童Hp感染率相当高，而且CagA阳性亚型感染率也很高，说明CagA阳性亚型Hp感染很可能是当地胃癌高发的重要生物学因素之一。上述胃癌患者的感染率低于正常人群，而非胃癌癌症患者感染率与正常人群相似。说明胃癌的发生是一个相当长的病理过程，Hp(尤其是CagA阳性的Hp)可能是引起胃癌的主要生物学因素，而当进入胃癌阶段，胃内环境变化很大，很可能已不适合Hp细菌的生存，表现为Hp感染率的降低。
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由上可见，含CagA基因的Hp感染与胃肠病密切相关，尤与十二指肠溃疡的关系更为密切，对胃溃疡、胃炎、胃粘膜萎缩及胃癌的发生、预后及转归均起着重要作用，有效的抗Hp(尤其CagA阳性的Hp)疗法，将有助于上述疾病的治疗， 但目前尚乏针对CagA基因的特异性治疗，有待于今后进一步研究。
参考文献
1.Tummuru MKR,Cover TL,Blaser MJ.Cloning and expression of a high molecular weight majir antigen of Helicobacter pylori:evidence of linkage to cytotoxin production.Infect Immun,1993,61:1799
2.Covacci A,Censini S,Bugnoli M,et al.Meleccular characterization of the immunodominant antigen of Helocobacter pylori associated with cyto duodenal ulcer. Proc Natl Aiad Sci USA，1993,90⑹：5791
, 百拇医药
3.Crabtree JE,Covacci A,Farmery SM,et al.Helicobacter pylori induced interleukin-8 expression in gastric epithelial cells is associated with CagA positive phenotype.J Clin Pathol，1995,48⑸：41
4.Taylor DN,Blaser MJ.The epidemiology of Helicobacter pylori infection.Epidemiol Rev,1991,13(1):42
5.Correa P.Helicobacter pylori and gastric cancer:state of the art.Cancer Epidemiol Biomarkers prevetion,1996,59(2):477
, 百拇医药
6.赵志泉，张红杰.具有CagA、VacA基因的幽门螺杆菌感染与胃、十二指肠疾病的关系.中华消化内镜杂志,1997,14⑹：333
7.Blaser MJ,Perez GI,Kleanthous H.Infection with Helicobacter pylori Strains possessing cagA is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach.Cancer Res,1995,55(11):2111
8.Cover TL,Youri Glupczynski,Andrey PL, et al.Serologic Detection of Infection with cagA+Helicobacter pylori Strains. J Clin Microbiol,1995,33⑹：1496
, 百拇医药
9.Blaser MJ,Perez GI,Kleanthous H.Infection with Helicobacter pylori Strains possessing CagA is associated with an increased risk of developing adenocarcinoma of the stomach.Cancer Res,1995,55(11):2111
10.Webb PM,Forman D,Newell D,Covacci A,et al.The Eurogast Study Group.An international association between prevalence of infection with CagA positive strains of H.pylori and mortality from gastric cancer.Gut,1996,37(1):A1
11.Crabtree JE,Wyatt JI,Sobala GM,et al.Systemic and mucosal humoral responses to Helibacter pyiori in gastric cancer.Gut，1993,34⑷： 1339
12.张联，江骥，潘凯枫，等.胃癌主发区CagA+幽门螺杆菌的感染.华人消化杂志,1998,6⑴：40
收稿日期：1999-03-05, 百拇医药