p27kip1对前列腺癌的预后意义
作者：白先忠 黄伟华 M.Constance Parkinson 潘朗星 John R.W.Masters
单位：白先忠 黄伟华 广西医科大学第一附属医院泌尿外科; M.Constance Parkinson 潘朗星 英国伦敦大学学院医学院组织病理系; John R.W.Masters 英国伦敦大学学院医学院泌尿外科和肾病研究所
关键词：p27kip1；免疫组化；前列腺癌；预后因素
广西医科大学学报990506
摘要 目的:了解p27kip1免疫组化分析对前列腺癌病人预后判断的价值。方法:对43例接受了根治性前列腺切除术的T1/T2期前列腺癌患者的前列腺标本用ABC法作p27kip1和Ki-67免疫组化检查。结果:肿瘤细胞中p27kip1免疫组化染色阳性细胞比例大的病例预后较好而阳性细胞比例小的预后较差,其差别有统计学的非常显著性意义 (P<0.01)。多因素分析也提示p27kip1为一个独立的前列腺癌预后因素(P<0.05)。结论:p27kip1是一个有价值的前列腺癌预后因素。
, http://www.100md.com
中国图书资料分类法分类号 R737.25
PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF p27kip1 IN PROSTATE CANCER
Bai Xianzhong, Huang Weihua
(Department of Urology, the First Affiliated Hospital, Guangxi Medical University, Nanning 530021)
M. Constance Parkinson, Pan Langxing
(Department of Histopathology, University College London Medical School, London WC1E 6JJ, UK)
, 百拇医药
John R.W. Masters
(Institute of Urology and Nephrology, University College London Medical School, London W1P 7PN, UK)
Abstract Objective:To determine the prognostic value of immunohistochemical staining of p27kip1 in prostate cancer.Methods:Sections of prostate cancer from 43 radical prostatectomy specimens were immunohistochemically stained.Results: Loss of p27kip1 staining was associated with a poor prognosis, and this relationship was statistically significant (P<0.01).Conclusions:The results suggest that immunohistochemical staining of p27kip1 may be a valuable prognostic factor in prostate cancer.
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Key words p27kip1;immunohistochemical staining;prostate cancer;prognostic factor.
前列腺癌的预后在不同的病例差异很大，有的患者短期内即死亡，而有的则预后较好。因此，前列腺癌诊断成立后，其预后的估计对治疗的选择有十分重要的意义。许多学者对前列腺癌的预后因素进行了多年的探索，提出了血液中PSA水平、肿瘤大小、病理分级、p53、bcl-2等作为前列腺癌的预后因素，但无一较完备者，尚需继续研究。
p27kip1是一种细胞周期因子依赖性激酶(CDK)的抑制物，可阻止细胞从G1期进入S期而具有抗细胞增生的作用。一些研究表明p27kip1对抑制肿瘤发展有重要作用，并可作为一些恶性肿瘤的预后因素[1～3]。为了了解p27kip1免疫组化分析对前列腺癌病人预后判断的价值，我们作了本研究。
, 百拇医药
1 材料与方法
43例于1988年2月至1996年10月在伦敦大学学院圣.彼得医院等附院施行了根治性前列腺切除术的临床T1/T2期前列腺癌患者，术后随访3年，作测血清PSA等项检查，了解有无复发。根据肿瘤是否复发及肿瘤是否侵犯切缘。患者分为5组：①肿瘤未侵犯切缘，术后3年内无复发组(11例)；②肿瘤侵犯切缘，术后3年内无复发组(7例)；③肿瘤未侵犯切缘，术后3年内血清PSA升高组(7例)；④肿瘤侵犯切缘，术后3年内血清PSA升高组(9例);⑤淋巴结转移组(9例)。所有患者术前均未接受过内分泌治疗。术后所有手术切下的前列腺标本都用体积分数为10%福尔马林固定，石蜡包埋。每一例均选取肿瘤所占面积最大的组织块作5μm厚的切片作免疫组化染色。免疫组化所用抗体情况如表1。采用Elite ABC药盒(Vector Labs)作亲和素-生物素-过氧化物酶复合物法(ABC法)免疫组化染色。切片经二甲苯脱蜡后，用体积分数为3%过氧化氢甲醇溶液作用10min以阻断内源性过氧化物酶活性。切片在0.01mol/L的pH6.0枸橼酸缓冲液中用微波炉处理20或30min(见表1)。磷酸缓冲液(PBS)冲洗后，加正常马血清(1∶60)作用20min，按表1加入第一抗体孵育。PBS冲洗，加入生物素化第二抗体孵育30min。PBS冲洗，加ABC作用剂反应30min。PBS冲洗，用3′,3-二氨基联苯胺(DAB)(Sigma)显色。用已知各抗体免疫组化阳性前列腺组织作阳性对照，以PBS 代替第一抗体作阴性对照。
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表1 免疫组化染色条件 抗 原
克隆
供应者
微波炉处理时间
(t/min)
稀释度
第一抗体孵育时间
(t/h)
温度
(t/℃)
p27kip1
SX53G8
, 百拇医药
LICR*
20
1/30
20
4℃
Ki-67
MIB-1
Immunotech
20
1/40
1
室温
*LICR:英国Ludwig癌症研究所
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三位医师在未知各例预后的情况下分别读片，每片取 10个视野，每视野数100个肿瘤细胞，将其中染色阳性的细胞总数相加再除以10，即得该例肿瘤细胞的阳性率(%)。以三位医师结果的平均值作为最终结果。
统计学分析用SPSS软件进行，单因素分析用χ2检验和t检验。多因素分析用逐步Logistic回归分析。多因素分析除上述免疫组化分析的两个因素外还加入P53，bcl-2，肿瘤病理分级(Gleason分级)和肿瘤体积这4个因素。
2 结 果
正常腺管基底细胞p27kip1染色呈阴性，腺腔细胞核呈阳性，前列腺上皮内增生(PIN )的基底细胞染色呈阴性，但接近管腔处核染色增加，在管腔乳头状突起尖端染色最强。癌细胞核染色比正常上皮细胞弱且不均匀, 核染色强者胞浆也有轻微着色。免疫组化染色计数结果见表2及表3。
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表2 免疫组化染色结果与临床预后的关系
阳性细胞
PSA正常
PSA↑
淋巴结转移
复发率(%)
P
p27kip1
① >90%
② 70%～90%
③ <70%
6
, 百拇医药
8
4
1
5
10
0
4
5
1/7(14.3)
9/17(52.9)
15/19(78.9)
<0.01
Ki-67
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①<2%
②2%～10%
③>10%
7
11
0
1
5
10
2
3
4
3/10(30.0)
, 百拇医药
8/19(42.1)
14/14(100.0)
<0.005
表3 p27kip1和ki-67的免疫组化染色结果
(阳性细胞数
±s，%)
①切缘阴性,术后PSA正常组
②切缘阳性,术后PSA正常组
③切缘阴性,术后PSA↑组
④切缘阳性，术后PSA↑组
, 百拇医药 ⑤淋巴结转移组
p27kip1
76.7±16.9
81.1±9.0
66.4±10.6
66.7±9.1
59.9±12.9
Ki-67
3±2.6
4.0±2.6
12.3±8.5
21.0±20.6
, 百拇医药
12.6±8.0
p27kip1:①和②组对③、④和⑤组，P<0.005；ki-67：①和②组对③、④和⑤组，P<0.005
从表2可看出，第一组p27kip1免疫组化阳性细胞>90%的7例中，仅1例(14.3%)术后3年内复发，阳性细胞在70%～90%的17例(第二组)和阳性细胞<70%的19例(第三组)中，分别有9例(52.9%)和15例(78.9%)术后复发或淋巴结转移。其差别有统计学的非常显著性意义(P<0.01)。p27kip1与Ki-67免疫组化染色结果对比见表3。术后3年内血清PSA升高或淋巴结转移组的肿瘤细胞p27kip1免疫组化阳性率均低于术后3年内血清PSA正常者(P<0.005)，而术后3年内血清PSA 升高或淋巴结转移组的肿瘤细胞Ki-67免疫组化阳性率均高于术后3年内血清PSA正常者(P<0.005)。
, 百拇医药
逐步Logistic回归分析结果提示p27kip1是独立的预后因素(P<0.05)。
3 讨 论
细胞增生有许多因素调节。一些研究已经证明细胞周期因子和周期因子依赖性激酶(CDK)对细胞周期起着重要的调节作用。p27kip1基因所表达的蛋白为一种CDK的抑制物，对抑制肿瘤的发展有重要作用。有研究报告提示p27kip1的免疫组化分析对各种肿瘤的生物学特征有重要意义[1]。p27kip1可作为乳腺癌，结肠癌的预后因素，癌细胞中p27kip1免疫组化染色减弱是预后不良的指征[2,3]。p27kip1可在mRNA水平和蛋白质水平调节而阻断上皮生长因子受体(EGFR)，对DUI45前列腺癌细胞株起到抗增生作用[4]。本研究结果显示前列腺癌细胞中p27kip1免疫组化阳性细胞比例大的病例预后较好，而p27kip1阳性细胞比例小的病例预后较差(P <0.01)(表2)；预后不良者癌细胞中p27kip1免疫组化阳性细胞比例小,反之亦然(P<0.005)(表3 )。单因素分析充分证明p27kip1是一个较强的前列腺癌预后因素。
, 百拇医药
除Ki-67外，我们还采用了p53、bcl-2、肿瘤Gleason 病理分级等目前为多数报告所肯定的前列腺癌预后因素和肿瘤的体积与p27kip1一道进行逐步logistic回归多因素分析，结果也显示p27kip1是一个独立的前列腺癌预后因素。
在本研究进行中， 有三篇相关的文章发表，其结果与本研究相似[5～7]。我们先前的一份报告虽证明单因素分析p27kip1是一个较强的前列腺癌预后因素，但多因素分析尚不能证明它是一个独立的前列腺癌预后因素(P值略大于0.05)[11]。考虑这是因为样本过小所致。本研究经增加病例数后，多因素分析得到了现在的结果。
作为对照，我们同时进行了另一细胞增殖有关的蛋白Ki-67的免疫组化分析。Ki-67是细胞增殖的一个指标，许多研究证明，Ki-67免疫染色阳性细胞增加，提示肿瘤预后不良。但在Ki-67作为前列腺癌预后因素方面，各家报导并不一致[8～10]。本研究提示Ki-67是一个独立的前列腺癌预后因素。Ki-67蛋白存在于S、G2和M期的细胞中，不存在于G0及早期G1细胞，而p27kip1主要存在于G0期的细胞。这在免疫染色分析中表现出p27kip1与Ki-67免疫染色强弱互相相反，即如一个标本或同一标本的某一部位p27kip1染色强，则Ki-67染色弱；反之亦然[1]。本研究也证明了这一点。
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本研究结果证明p27kip1是一个有价值的前列腺癌预后因素。
参考文献
1 Lloyd RV,Jin L, Qian X,et al. Aberrant p27kip1 expression in endocrine and other tumors.Am J Pathol, 1997,150:401～407
2 Tan P,Cady B, Wanner M,et al. The cell cycle inhibitor p27 is an independent prognostic marker in small (T1a,b) invasive breast carcinomas.Cancer Res, 1997, 57:1259～1263
3 Fredersdorf S, Burns J,Milne AM, et al. High level expression of p27kip1 and cyclin D1 in some human breast cancer cells:Inverse correlation between the expression of p27kip1 and degree of malignancy in human breast and colorectal cancers.Proc Natl Acad Sci, 1997,94:6380～6385
, http://www.100md.com
4 Peng D, Fan Z, Lu Y, et al. Anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody 225 up-regulates p27KIP1 and induces G1 arrest in prostatic cancer cell line DU145.Cancer Res, 1996,56:3666～3669
5 Tsihlias J,Kapusta LR,DeBoer G,et al.Loss of cyclindep-endent kinase inhibitor p27kip1 is a novel prognostic factor in localized human prostate adenocarcinoma. Cancer Res, 1998,58: 542～548
6 Yang RM, Naitoh J, Murphy M, et al. Low p27 expression predicts poor diseasefree survival in patients with prostate cancer. J Urol, 1998,159:941～945
, 百拇医药
7 Cote RJ,Shi Y,Groshen S, et al. Association of p27kip1 levels with recurrence and survival in patients with stage C proste carcinoma. J Natl Cancer Inst, 1998,90:916～920
8 Moul JW, Bettecourt MC, Sesterhenn IA, et al. Protein expression of p53 bcl-2 and Ki-67 (MIB-1) as prognostic biomarkers in patients with surgically treated clinically localized prostate cancer. Surgery, 1996, 120: 159～166
9 coetzee LJ, Layfield LJ, Hars V, et al.Proliferative index determination in prostatic carcinoma tissue: Is there any additional prognostic value greater than that of Gleason score, ploidy and pathological stage? J Urol, 1997,157:214～218
, 百拇医药
10 Stattin P, Damber JE, Karlberg L, et al. Cell proliferation assessed by Ki-67 immunoreactivity on formalin fixed tissues is a predictive factors for survival in prostate cancer, J Urol, 1997, 157: 219～222
11 Bai XZ, Masters JRW, O'Donoghue N, et al. Prognostic markers in clinically localized prostate cancer. Int J Oncol, 1999,14:785～791
收稿日期：1999-04-25
, 百拇医药
单位：白先忠 黄伟华 广西医科大学第一附属医院泌尿外科; M.Constance Parkinson 潘朗星 英国伦敦大学学院医学院组织病理系; John R.W.Masters 英国伦敦大学学院医学院泌尿外科和肾病研究所
关键词：p27kip1；免疫组化；前列腺癌；预后因素
广西医科大学学报990506
摘要 目的:了解p27kip1免疫组化分析对前列腺癌病人预后判断的价值。方法:对43例接受了根治性前列腺切除术的T1/T2期前列腺癌患者的前列腺标本用ABC法作p27kip1和Ki-67免疫组化检查。结果:肿瘤细胞中p27kip1免疫组化染色阳性细胞比例大的病例预后较好而阳性细胞比例小的预后较差,其差别有统计学的非常显著性意义 (P<0.01)。多因素分析也提示p27kip1为一个独立的前列腺癌预后因素(P<0.05)。结论:p27kip1是一个有价值的前列腺癌预后因素。
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中国图书资料分类法分类号 R737.25
PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF p27kip1 IN PROSTATE CANCER
Bai Xianzhong, Huang Weihua
(Department of Urology, the First Affiliated Hospital, Guangxi Medical University, Nanning 530021)
M. Constance Parkinson, Pan Langxing
(Department of Histopathology, University College London Medical School, London WC1E 6JJ, UK)
, 百拇医药
John R.W. Masters
(Institute of Urology and Nephrology, University College London Medical School, London W1P 7PN, UK)
Abstract Objective:To determine the prognostic value of immunohistochemical staining of p27kip1 in prostate cancer.Methods:Sections of prostate cancer from 43 radical prostatectomy specimens were immunohistochemically stained.Results: Loss of p27kip1 staining was associated with a poor prognosis, and this relationship was statistically significant (P<0.01).Conclusions:The results suggest that immunohistochemical staining of p27kip1 may be a valuable prognostic factor in prostate cancer.
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Key words p27kip1;immunohistochemical staining;prostate cancer;prognostic factor.
前列腺癌的预后在不同的病例差异很大，有的患者短期内即死亡，而有的则预后较好。因此，前列腺癌诊断成立后，其预后的估计对治疗的选择有十分重要的意义。许多学者对前列腺癌的预后因素进行了多年的探索，提出了血液中PSA水平、肿瘤大小、病理分级、p53、bcl-2等作为前列腺癌的预后因素，但无一较完备者，尚需继续研究。
p27kip1是一种细胞周期因子依赖性激酶(CDK)的抑制物，可阻止细胞从G1期进入S期而具有抗细胞增生的作用。一些研究表明p27kip1对抑制肿瘤发展有重要作用，并可作为一些恶性肿瘤的预后因素[1～3]。为了了解p27kip1免疫组化分析对前列腺癌病人预后判断的价值，我们作了本研究。
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1 材料与方法
43例于1988年2月至1996年10月在伦敦大学学院圣.彼得医院等附院施行了根治性前列腺切除术的临床T1/T2期前列腺癌患者，术后随访3年，作测血清PSA等项检查，了解有无复发。根据肿瘤是否复发及肿瘤是否侵犯切缘。患者分为5组：①肿瘤未侵犯切缘，术后3年内无复发组(11例)；②肿瘤侵犯切缘，术后3年内无复发组(7例)；③肿瘤未侵犯切缘，术后3年内血清PSA升高组(7例)；④肿瘤侵犯切缘，术后3年内血清PSA升高组(9例);⑤淋巴结转移组(9例)。所有患者术前均未接受过内分泌治疗。术后所有手术切下的前列腺标本都用体积分数为10%福尔马林固定，石蜡包埋。每一例均选取肿瘤所占面积最大的组织块作5μm厚的切片作免疫组化染色。免疫组化所用抗体情况如表1。采用Elite ABC药盒(Vector Labs)作亲和素-生物素-过氧化物酶复合物法(ABC法)免疫组化染色。切片经二甲苯脱蜡后，用体积分数为3%过氧化氢甲醇溶液作用10min以阻断内源性过氧化物酶活性。切片在0.01mol/L的pH6.0枸橼酸缓冲液中用微波炉处理20或30min(见表1)。磷酸缓冲液(PBS)冲洗后，加正常马血清(1∶60)作用20min，按表1加入第一抗体孵育。PBS冲洗，加入生物素化第二抗体孵育30min。PBS冲洗，加ABC作用剂反应30min。PBS冲洗，用3′,3-二氨基联苯胺(DAB)(Sigma)显色。用已知各抗体免疫组化阳性前列腺组织作阳性对照，以PBS 代替第一抗体作阴性对照。
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表1 免疫组化染色条件 抗 原
克隆
供应者
微波炉处理时间
(t/min)
稀释度
第一抗体孵育时间
(t/h)
温度
(t/℃)
p27kip1
SX53G8
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LICR*
20
1/30
20
4℃
Ki-67
MIB-1
Immunotech
20
1/40
1
室温
*LICR:英国Ludwig癌症研究所
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三位医师在未知各例预后的情况下分别读片，每片取 10个视野，每视野数100个肿瘤细胞，将其中染色阳性的细胞总数相加再除以10，即得该例肿瘤细胞的阳性率(%)。以三位医师结果的平均值作为最终结果。
统计学分析用SPSS软件进行，单因素分析用χ2检验和t检验。多因素分析用逐步Logistic回归分析。多因素分析除上述免疫组化分析的两个因素外还加入P53，bcl-2，肿瘤病理分级(Gleason分级)和肿瘤体积这4个因素。
2 结 果
正常腺管基底细胞p27kip1染色呈阴性，腺腔细胞核呈阳性，前列腺上皮内增生(PIN )的基底细胞染色呈阴性，但接近管腔处核染色增加，在管腔乳头状突起尖端染色最强。癌细胞核染色比正常上皮细胞弱且不均匀, 核染色强者胞浆也有轻微着色。免疫组化染色计数结果见表2及表3。
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表2 免疫组化染色结果与临床预后的关系
阳性细胞
PSA正常
PSA↑
淋巴结转移
复发率(%)
P
p27kip1
① >90%
② 70%～90%
③ <70%
6
, 百拇医药
8
4
1
5
10
0
4
5
1/7(14.3)
9/17(52.9)
15/19(78.9)
<0.01
Ki-67
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①<2%
②2%～10%
③>10%
7
11
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3/10(30.0)
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8/19(42.1)
14/14(100.0)
<0.005
表3 p27kip1和ki-67的免疫组化染色结果
(阳性细胞数
±s，%)①切缘阴性,术后PSA正常组
②切缘阳性,术后PSA正常组
③切缘阴性,术后PSA↑组
④切缘阳性，术后PSA↑组
, 百拇医药 ⑤淋巴结转移组
p27kip1
76.7±16.9
81.1±9.0
66.4±10.6
66.7±9.1
59.9±12.9
Ki-67
3±2.6
4.0±2.6
12.3±8.5
21.0±20.6
, 百拇医药
12.6±8.0
p27kip1:①和②组对③、④和⑤组，P<0.005；ki-67：①和②组对③、④和⑤组，P<0.005
从表2可看出，第一组p27kip1免疫组化阳性细胞>90%的7例中，仅1例(14.3%)术后3年内复发，阳性细胞在70%～90%的17例(第二组)和阳性细胞<70%的19例(第三组)中，分别有9例(52.9%)和15例(78.9%)术后复发或淋巴结转移。其差别有统计学的非常显著性意义(P<0.01)。p27kip1与Ki-67免疫组化染色结果对比见表3。术后3年内血清PSA升高或淋巴结转移组的肿瘤细胞p27kip1免疫组化阳性率均低于术后3年内血清PSA正常者(P<0.005)，而术后3年内血清PSA 升高或淋巴结转移组的肿瘤细胞Ki-67免疫组化阳性率均高于术后3年内血清PSA正常者(P<0.005)。
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逐步Logistic回归分析结果提示p27kip1是独立的预后因素(P<0.05)。
3 讨 论
细胞增生有许多因素调节。一些研究已经证明细胞周期因子和周期因子依赖性激酶(CDK)对细胞周期起着重要的调节作用。p27kip1基因所表达的蛋白为一种CDK的抑制物，对抑制肿瘤的发展有重要作用。有研究报告提示p27kip1的免疫组化分析对各种肿瘤的生物学特征有重要意义[1]。p27kip1可作为乳腺癌，结肠癌的预后因素，癌细胞中p27kip1免疫组化染色减弱是预后不良的指征[2,3]。p27kip1可在mRNA水平和蛋白质水平调节而阻断上皮生长因子受体(EGFR)，对DUI45前列腺癌细胞株起到抗增生作用[4]。本研究结果显示前列腺癌细胞中p27kip1免疫组化阳性细胞比例大的病例预后较好，而p27kip1阳性细胞比例小的病例预后较差(P <0.01)(表2)；预后不良者癌细胞中p27kip1免疫组化阳性细胞比例小,反之亦然(P<0.005)(表3 )。单因素分析充分证明p27kip1是一个较强的前列腺癌预后因素。
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除Ki-67外，我们还采用了p53、bcl-2、肿瘤Gleason 病理分级等目前为多数报告所肯定的前列腺癌预后因素和肿瘤的体积与p27kip1一道进行逐步logistic回归多因素分析，结果也显示p27kip1是一个独立的前列腺癌预后因素。
在本研究进行中， 有三篇相关的文章发表，其结果与本研究相似[5～7]。我们先前的一份报告虽证明单因素分析p27kip1是一个较强的前列腺癌预后因素，但多因素分析尚不能证明它是一个独立的前列腺癌预后因素(P值略大于0.05)[11]。考虑这是因为样本过小所致。本研究经增加病例数后，多因素分析得到了现在的结果。
作为对照，我们同时进行了另一细胞增殖有关的蛋白Ki-67的免疫组化分析。Ki-67是细胞增殖的一个指标，许多研究证明，Ki-67免疫染色阳性细胞增加，提示肿瘤预后不良。但在Ki-67作为前列腺癌预后因素方面，各家报导并不一致[8～10]。本研究提示Ki-67是一个独立的前列腺癌预后因素。Ki-67蛋白存在于S、G2和M期的细胞中，不存在于G0及早期G1细胞，而p27kip1主要存在于G0期的细胞。这在免疫染色分析中表现出p27kip1与Ki-67免疫染色强弱互相相反，即如一个标本或同一标本的某一部位p27kip1染色强，则Ki-67染色弱；反之亦然[1]。本研究也证明了这一点。
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本研究结果证明p27kip1是一个有价值的前列腺癌预后因素。
参考文献
1 Lloyd RV,Jin L, Qian X,et al. Aberrant p27kip1 expression in endocrine and other tumors.Am J Pathol, 1997,150:401～407
2 Tan P,Cady B, Wanner M,et al. The cell cycle inhibitor p27 is an independent prognostic marker in small (T1a,b) invasive breast carcinomas.Cancer Res, 1997, 57:1259～1263
3 Fredersdorf S, Burns J,Milne AM, et al. High level expression of p27kip1 and cyclin D1 in some human breast cancer cells:Inverse correlation between the expression of p27kip1 and degree of malignancy in human breast and colorectal cancers.Proc Natl Acad Sci, 1997,94:6380～6385
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4 Peng D, Fan Z, Lu Y, et al. Anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody 225 up-regulates p27KIP1 and induces G1 arrest in prostatic cancer cell line DU145.Cancer Res, 1996,56:3666～3669
5 Tsihlias J,Kapusta LR,DeBoer G,et al.Loss of cyclindep-endent kinase inhibitor p27kip1 is a novel prognostic factor in localized human prostate adenocarcinoma. Cancer Res, 1998,58: 542～548
6 Yang RM, Naitoh J, Murphy M, et al. Low p27 expression predicts poor diseasefree survival in patients with prostate cancer. J Urol, 1998,159:941～945
, 百拇医药
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收稿日期：1999-04-25
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