当前位置: 首页 > 期刊 > 《中国中医骨伤科杂志》 > 1999年第5期
编号:10230372
骨质疏松症的药物预防和治疗
http://www.100md.com 《中国中医骨伤科杂志》 1999年第5期
     作者:万 超 吴宇峰 施 杞(指导)

    单位:上海中医药大学骨伤科研究所 上海 200032

    关键词:骨质疏松;预防;治疗

    中国中医骨伤科990526 中图分类法:R592 文献标识码:B 文章编号:1005-0205(1999)05-0050-03

    骨质疏松时,骨量的减少和整体结构强度的降低,使骨的组织学发生改变伴随骨连接性降低。脆性骨折不仅发生于椎体,而且发生于髋、腕、骨盆及其他部位。最好的治疗仍在于积极的干预。对有骨质疏松症危险和显著骨丢失的人群,有效的治疗目标应是增加病人的峰值骨量(约20~25岁达到)和增加骨质中骨的分布与质量。从11~24岁,需要摄入足够的热量,结合充足的钙(1200~1500mg)和800IU维生素D。在妇女,峰值骨量的维持尚需保持正常的月经周期,并鼓励妇女开展锻炼计划,锻炼可给机体信号,使骨分布在最好区域,锻炼对预防骨丢失和保持骨量十分重要。一旦达到骨量峰值,第二目标是维持骨量至绝经期。通常,应当指导病人合理的锻炼,足够热量的摄入,低水平补充钙和一定量的维生素D。在绝经前几年和进入绝经期,妇女的骨密度从峰值降低,远处吸收条带形成,在此情况下,建议使用抗吸收剂,最值得注意的是雌激素、双磷酸盐和降钙素。一旦快速骨丢失降低,低转换型骨质疏松为主要时,抗吸收剂在提高骨量方面则无效。需要通过消除继发的甲状旁腺素的影响以提高骨质量。在甲状旁腺素存在时,可以使用新研制的刺激剂——缓释氟化物和甲状旁腺素相关肽类。上述制剂尤其与四种阶段相关:峰值骨量的到达阶段、峰值骨量的维持阶段、绝经期和后期的低骨转换动力学阶段。[1]目前,骨质疏松症的药物预防和治疗包括以下几方面。
, 百拇医药
    1 钙

    随着年龄的增长,普通人群钙和维生素D缺乏逐渐增加,继发甲旁亢,导致骨丢失增加,尤其在老年人。治疗目的针对病人通过的四种阶段,为骨转换动力学提供足够的钙质,用量参见国际健康学会提议的最佳钙摄入量[2](表1)。

    表1 目标人群

    最高钙摄入量(mg/d)

    女性

    25~50岁

    1000

    50~65岁(绝经后)

    服用雌激素
, 百拇医药
    1000

    未服用雌激素

    1500

    >65岁

    1500

    孕期和哺乳期妇女

    1200~1500

    男性

    25~50岁

    1000

    >65岁

    1500

    青少年(11~24)
, http://www.100md.com
    1200~1500

    儿童

    6~10岁

    800~1000

    1~5岁

    800

    婴儿

    6月~1岁

    600

    出生~6月

    400

    钙具有多种形式,最常见的两种是碳酸钙和枸橼酸钙。碳酸钙需要酸溶解,服用后一些病人可伴随明显的排气和出现便秘。枸橼酸钙即使在酸缺乏时,也很容易吸收。Lenne等[3]提出其可保护肾脏以免肾结石的形成,并很少产生便秘,是易患肾脏结石和严重便秘倾向者服钙剂的选择,尤其适于男性,因其对肾结石发病有更高危险性。许多钙质食物是有效的,最值得注意的是乳制品,但65%的老年人不耐乳糖。Rosen等[4]研究证明,没有补充而达到全量的钙摄入是困难的,在稳定的饮食建立后经常需要钙的补充以补偿钙缺乏。尚无报道,钙可预防绝经前期椎体的骨丢失,其对骨静息阶段的老年人群是较有效的,并能稳定65岁以后病人的脊柱和髋。Chapuy等[5]研究证明,每天摄入1200mg钙和600~800IU维生素D的老年人,尽管骨质并无明显改变,但髋骨折的发病率降至40%,死亡率降至16%。从而推测钙的补充可预防甲旁亢和皮质骨疏松变的发生。因此,骨质量将随着钙的补充而改善。
, 百拇医药
    2 维生素D

    近年来,对维生素D研究的兴趣提高。闭门工作或居住在北方的人们经常在冬季缺乏钙。Rosen等[4]研究结果显示,所有的骨丢失和继发的甲旁亢发生于冬季,建议居家不出的病人每日补充维生素D量为400IU。然而根据Chapuy等[5]的结果,尤其那些衰弱、闭门不出的病人,剂量达800IU/d更有效。维生素D有两种代谢产物,包括1(OH)-维生素D和1,25-二羟-维生素D,均具有较短的半衰期。由于它们较短的半衰期和高钙尿发生较快的逆转,从而比普通维生素D2更具效力。日本使用维生素D活性代谢产物治疗骨质疏松有广泛经验,提出骨折率可降低50%。[6]供给维生素D时需注意调节钙的水平,以免高血钙。维生素D尤其有益于那些不能耐受钙制剂的患者。高剂量维生素D配用低剂量钙可避免钙剂问题(便秘和胃不适)。因此,生理性钙和维生素D应当常规提供给患者,在此基础上,进一步治疗能够减少骨丢失和降低代谢状态。
, 百拇医药
    3 骨转换

    骨质疏松症可分为高转换型和低转换型。高转换型骨质疏松由破骨细胞所介导,可通过尿内骨胶原产物的增加、N-末端肽水平或吡啶肽的测试来确定。[6]高骨转换主要发生于绝经时,老年人亦存在此种情况。高骨转换的病人最宜于用抗吸收剂治疗。低转换型骨质疏松以尿内较低的骨胶原代谢产物为标志,包括合理的骨吸收伴极低的成骨性骨形成。此类病人可用抗吸收剂治疗,然而在改变N-末端肽水平或增加骨量方面作用不明显。尽管实验室和放射线结果改善甚微,这些制剂仍可有效地抑制中轴骨和四肢骨的骨折。因此,骨质疏松症的治疗不仅应基于病人的骨量,而且应根据骨转换率和骨折危险状况。

    4 抗吸收剂

    4.1 雌激素 雌激素水平是骨质疏松症治疗和预防骨丢失开始的标志。[8]雌激素水平在绝经初始即可测定。骨细胞受体对其产生应答,并维持骨骼结构,抑制继发性甲旁亢。青少年女性在闭经或月经过少期,出现显著的骨丢失,通常每年下降2%。正常月经的恢复可迅速抑制进一步骨丢失,从而证明正常的雌激素水平在维持骨量中的重要性。研究还发现,即使补充足够的钙和维生素D,绝经前几年的病人椎体骨量丢失每年可达2%。此外,锻炼亦未显示在此重要时期可显著影响骨量。每日补充0.625μg雌激素可转换脊柱骨丢失至每年骨形成增加1~2%,但髋部作用甚微。雌激素与子宫肌瘤发病率增加10倍有关,这只能由促孕剂的相互作用来预防。连续服用2.5μg促孕剂配用雌激素的新方案能明显降低子宫肌瘤发病的危险性,甚至低于正常人群。雌激素还与乳腺充血和水肿有关,更重要的是与乳腺癌的比率增高有关。已有许多研究评价这种可能性。在最近危险率的研究中显示,65岁以前服用雌激素至少5年的妇女,其乳腺癌发病率较预测值高30%。[9]但尚无证据表明,与雌激素疗法相关有较高的乳腺癌死亡率。实际上,雌激素可改善血脂和降低心脏病而使寿命延长。使用雌激素的益处包括防止牙齿脱落、改善尿道症状、预防绝经后症状。雌激素疗法还可改善或减轻阿尔茨海姆病(老年性痴呆),改善70岁以后妇女的认知功能。雌激素的效果可由多年服用雌激素患者N-末端肽释放的显著降低来证实。如果病人骨量维持或增长,N-末端肽值为30或更低,则证明雌激素有效;若N-末端肽水平在正常上限或高于正常,说明无效,应考虑使用其它抗吸收剂。实验证实,联合使用雌激素具有协同作用。
, http://www.100md.com
    4.2 双磷酸盐 双磷酸盐是二线抗吸收剂,这些制剂由碳链代替焦磷酸盐中的氧,是非降解的双磷酸盐类。它们结合至骨的羟磷灰石表面,具有预防破骨细胞吸收的作用。该药已使用30多年,已知其在治疗Paget's病和骨肿瘤转移中具有独特疗效。研究显示,周期性使用双磷酸盐可有效提高骨质疏松病人的骨量,使脊柱骨折率降低50%,但该结果不能充分证明其疗效确切。[10]该药尚未被美国食品和药物管理局发表用于治疗骨质疏松症。并已发现一种双磷酸盐(elidronate)的使用与骨质软化关,因其在抑制骨吸收的同时抑制骨形成。[6]继发产生的双磷酸盐尤其有效,其具有更显著的抗吸收作用,最小的抗骨形成,且不引起骨软化或抑制骨质疏松病人或实验性犬骨折愈合中的骨形成。在预防骨折实验中,该药使脊柱和髋部骨折降低50%。一般病人,尤其在骨质疏松症早期,治疗2年可使脊柱骨量增长5~7%,髋部骨量增长2~3%。双磷酸盐治疗的主要并发症是食管炎,而研究表明,低剂量的双磷酸盐(5mg与10mg交替使用,每周3次)可非常有效的增加骨量并抑制胃肠道症状。目前,已有许多新形式的双磷酸盐,由于其在骨内长期存留,故孕妇应禁服,还可能储备于骨量低于2个标准差的年轻妇女。大多数制剂可用于骨丢失程度低的病人,尤其是N-末端肽水平升高且有可识别的潜在并发症者,尤其是用于男性骨质疏松症的较好制剂。
, http://www.100md.com
    4.3 降钙素 第三种抗吸收剂是降钙素,这是一种非甾体类药物,最初从皮下给药治疗Paget’s病。最近,配制成鼻内制剂,对改善疼痛有显著优势,但机理尚不清楚。其对四肢的效果不如脊柱,已有研究表明可预防骨折(尤其椎体骨折)。在高骨转换型骨质疏松症中,鼻内降钙素对提高骨量有效。[7]降钙素鼻内刺激的主要并发症仅见于少数病人,皮下用药可提高抗体,产生类似于烟酸引起的耳红症状,过深注射时引起眩晕。

    5 骨刺激剂

    雌激素、双磷酸盐、降钙素主要表现抗骨吸收,均可降低破骨细胞活性。尚缺乏直接刺激成骨细胞形成的制剂,以针对低转换型骨质疏松。大部分刺激作用伴随氟化物出现。高剂量的氟化物可提高椎体骨量。Riggs等[11]研制的缓释氟化钠在低剂量可提高骨量,使椎体和髋部骨折降低50%。氟化物刺激成骨细胞,必须同时给予高水平的钙,以免钙从骨中动员丢失。美国食品和药物管理局正考虑推行缓释氟化钠制剂。
, http://www.100md.com
    6 结论

    综上,骨质疏松症的治疗需给病人提供足够的钙和维生素D,如果绝经后出现以高N-末端肽水平为标志的骨量降低或骨密度检查中发现骨量降低,须考虑使用雌激素(治疗方案如表2)。雌激素有益于任何年龄的妇女,如在65岁开始使用可降低乳腺癌发病的危险。双磷酸盐应用于明显骨丢失的病人和脊柱、髋双能X线吸收值大于骨量峰值2个标准差的病人。降钙素适于不能耐受双磷酸盐或雌激素的病人,其对椎体最有效,尤其能改善新鲜骨折的疼痛症状。

    表2 Ⅰ绝经前

    A.月经正常

    1.生理性钙(1000mg/d)

    2.维生素D(400IU/d)

    3.锻炼
, http://www.100md.com
    B.闭经

    1.生理性钙(1000mg/d)

    2.周期性使用雌激素和孕激素或节育药片

    3.维生素D(400~800IU/d)

    4.适量的钙摄入

    5.锻炼

    Ⅱ绝经期

    A.骨矿密度低于峰值骨量1个标准差内

    1.钙(1500mg/d)

    2.维生素D(400~800IU/d),居家不出者用较高剂量

    3.考虑使用雌激素和孕酮
, 百拇医药
    B.骨矿密度低于峰值骨量1~2.5个标准差,无骨折

    1.钙(1500mg/d)

    2.维生素D(400~800IU/d)居家不出者用较高剂量

    3.周期性使用雌激素和孕激素

    C.骨矿密度低于峰值骨量>2.5个标准差或见骨折

    1.钙(1500mg/d)

    2.维生素D(400~800IU/d)居家不出者用较高剂量

    3.降钙素(50~100单位皮下注射或200单位鼻喷/d)

    4.周期性使用雌激素和孕激素alendronate10.0mg/d(经典用法:0.625μg雌激素和2.5μg孕酮/日)
, http://www.100md.com
    作者简介:万超(1972-),男(汉族),山东省枣庄市人,博士研究生。

    参考文献

    [1] Joseph ML.Osteoporosis:Medical prevention and treatment.Spine 1997,22(24s):32~37

    [2] Eriksen EF,Kassem M,Lang Dah1 B.European and North American experience with HRT for the prevention of osteoporosis.Bone 1996,19:1975~1835

    [3] Levine B,Rodman JS,Weinerman ST,et al.Effect of calcium citrate supplementation on urinary caleium oxalate saturation in female stone formers:Implications for prevention of osteoporosis.Am J Clin Nutr,1994,60:592~596
, 百拇医药
    [4] Rosen CJ,Hyntre SJ,Verereault D,et al.A randomized placebo-controlled trial of calcium carbonate vs dairy supplementation in elderly N England women.J Bone Miner Res 1996,11(Suppl):5133

    [5] Chapuy MC,Arlot ME,Duboeuf F,et al.Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women,N Engl J Med 1992,327;1637~1642

    [6] Iggs BL,Hodgsin SF,O'Fallon WM,et al.Clinical trial of fluoride therapy in postmenopausal osteoporotic women:With osteoporosis.N Engl J Med 1990,322:802~809
, 百拇医药
    [7] Lane JM,Riley EH,Wirganowizc PZ.Letter on osteoporosis:Diagnosis and treatment.J Bone Joint Surg [Am] 1996,78:618~632

    [8] Lane JM,Riley EH,Wirganowizc PZ.Letter on Osteoporosis J Bone Joint Surg [Am] 1997,79:634~635

    [9] Grodstein F,Stampfer MJ,Colditz GA,et al.Postmenopausal hormone therapy and mentality.N Engl J Med,1997,336:1769~1775

    [10] Wattd NB,Harris St.Genant HK,Wasnick RD,et al.Intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis.N Engl J Med,1990,323:73~79

    [11] Kleerekoper M.Fluoride:The verdict is in,but the controversy lingers (editorial).J Bone Miner Res,1996,111:565~567

    收稿日期:1998-08-19, 百拇医药