门静脉高压症发病机制的研究现状
作者：冷希圣
单位：北京医科大学人民医院外科 北京市 100044
关键词：高血压，门静脉/ 病因学；高血压，门静脉/ 病理生理学；血液动力学；肝硬化；食管和胃静脉曲张
世界华人消化杂志990501 Subject headings hypertension, portal/ etiology; hypertension,portal/ physiopathology; hemodynamics; liver cirrhosis; esophageal and gastric varices
中国图书馆分类号 R 575.21
门静脉高压症在世界范围内都是常见的病症，其直接后果侧枝循环开放，如食管、胃底及消化道其他部位曲张静脉形成，破裂出血，以及腹水、脾功能亢进及诱发门体分流性脑病等病死率很高，患者生活质量严重下降，而治疗效果又十分不能令人满意，因此临床及基础研究工作者多年来投入大量精力对其进行研究，其中门脉高压症的发病机制更是研究的热点.
, http://www.100md.com
1894年Banti曾认为该病源于脾脏，但此观点并没有引起学术界多大重视，在本世纪40～50年代流行的班替氏病(Banti)的说法目前并没有准确定义，但可以肯定当时所说的Banti病显然包括了现今所说的门静脉高压症患者在内. Rousselot[1]曾指出班替氏病患者的脾肿大可能是门脉血管床缩小、血流梗阻、静脉血瘀滞的结果，并首次提出门静脉高压症这个概念. McIndoe[2]仔细观察了死于该病患者的肝脏标本，发现肝内血管床严重受压、变形、血管分枝减少，有如冬天的枯树枝，注入门脉内的墨汁大部分经侧枝血管进入体循环.
1945年Whipple[3] 根据门脉血流梗阻的部位不同将门脉高压症分为肝内型与肝外型两类. 显然绝大多数门静脉高压症患者属于肝内型，此后不断有学者在此基础上提出自己的分类标准，对于门静脉高压症发病的这种认识被归纳为机械梗阻理论或背向血流学说[4](backward machanism). 按照这个理论，门静脉高压症的发生是由于门静脉或肝静脉某些部位的病变，尤其是肝硬变使门静脉血液回流受阻，门静脉系统瘀血、压力升高、侧枝循环开放，腹水形成，脾脏充血性肿大，曲张静脉破裂出血等. 根据这个解释，各种不同形式的门-体分流手术在本世纪50～70年代非常流行. 毫无疑问在大多数肝硬变门静脉高压症患者确实可以看到，肝内血管床扭曲受压，血管容量萎缩，门静脉血流阻力增大的现象，这是门静脉高压症形成的基础. 但是仅仅根据门静脉血流梗阻来解释门静脉高压症的发病从一开始就遭到一些学者的质疑，因为它无法解释为何有些人肝脏严重萎缩变形或纤维化但门静脉压力并无显著上升，另一些人尽管门脉压力很高，不断发生曲张静脉破裂出血，但肝脏却没有什么明显病变，门静脉及脾静脉完全通畅. McMichael et al[5]最早注意到门静脉压力水平与肝硬变程度不一致的现象. 1963年杜如昱等曾定量观察了50例肝硬变门静脉高压症患者肝脏病变、肝窦受压狭窄程度与门静脉实测压力之间的关系，发现肝内机械梗阻程度与门静脉压力并没有直接关系[6]. 从血流动力学角度来看门静脉高压症的发生若完全是因门静脉血流梗阻、内脏血液瘀滞而引起，那么患者该有全身循环容量下降、内脏血氧饱和度低下的情况. 但临床观察的结果恰好相反，在大多数患者可观察到全身和内脏的高血流动力状态，如心输出量增加、心脏扩大、全身血管阻力下降、脾动脉增粗、门静脉血氧饱和度增加等等. 有人认为这些现象说明患者存在内脏血管括约肌调节功能失常引起门静脉血流量过多，这种门静脉血流高动力现象有时被称为前向血流理论或称高血流动力学说(forward machanism)[4，7，8]. 但这种所谓高血流动力学说充其量只是指出了传统的梗阻学说无法解释的现象. 按照Shaldon的意见，一个完满的理论应该能够解释门静脉高压症自然病史中任何一个特定阶段的病理生理特征及临床表现，也就是说除了机械梗阻的因素之外，还要对这种高血流动力学现象有一个理论上的解释[9]. 但是在60年代早期，当时的科学技术水平还无法精确测定内脏血流量及血管阻力. 内脏血管括约肌调节功能的失常及其机制只能是一种推测.
, 百拇医药
1982年黄萃庭等提出门静脉高压症发病的液递物质假说[6]，认为肝功能损害使得肝脏对内脏及外周具有血管活性作用的液递物质灭活能力下降，而侧枝循环的形成更使其逃避了肝脏灭活，打破了生理状态下产生与灭活的平衡，液递物质浓度的异常增加可能产生明显的全身和内脏血流动力学后果. 就是说，肝硬变门静脉高压症的发生除了机械梗阻因素之处，也有液递物质代谢障碍的因素起重要作用. 我们在实验中注意到在肝脏受损害的早期门脉血流的机械梗阻现象并不明显，但门静脉压力已有显著上升，与此相伴随的是也可观察到血液中组胺、胰高血糖素、血管活性肠肽等液递物质水平明显上升[10]，不仅外源性给予这些液递物质可以引起正常动物门静脉压力显著上升[11]，而且用这种实验性肝硬变门静脉高压症动物与正常动物做交叉循环也可引起后者门脉压力明显上升[10]. 这充分说明液递物质代谢紊乱本身足以引起门脉压力升高，尽管尚不能达到临床上所见到的门脉高压症水平. 需要特别指出的是在这一阶段血液中液递物质水平的上升是难以用侧枝循环的开放来解释的，因为利用99mTC-MIBI经直肠给药测定心肝放射性比值来判断门体分流率的方法[12]可以看到在实验性肝硬变门静脉高压症早期，虽然门静脉压力已经显著上升却并不存在明显的侧枝分流，这些初步研究结果提供了一些直接的证据表明液递物质代谢紊乱始自致病因素对肝脏代谢功能的直接损害. 吴志勇[13]的研究进一步表明门体分流的本身而非门静脉压力的升高是导致小肠动脉平滑肌对去甲肾上腺素收缩反应下降的根本因素. 这似乎支持了肝脏功能的障碍而非侧枝循环形成的本身才是导致液递物质代谢紊乱障碍的基础.
, http://www.100md.com
我们在肝硬变门静脉高压症患者身上观察到当在静脉内给予组胺H2受体拮抗剂甲氰咪胍后可使患者肝静脉楔入压力(WHVP)发生持久而显著的下降，心输出量没有明显变化[14]，但门静脉、肝静脉横截面积、血流量及血流速度显著增加，这显示组胺作用被阻断之后门静脉及全身循环均发生了良性变化[15].
我们知道许多液递物质在体内是通过与受体结合起作用的. 组胺与去甲肾上腺素除了有血管活性作用之外，还有重要的代谢功能，我们一些实验表明在大鼠实验性肝硬变模型及肝硬变患者其肝组织各结构包括肝内血管床组胺H1，H2受体及α1肾上腺受体最大结合容量(Bmax)明显下降，平衡解离常数(Kd)明显增大，说明肝硬变时肝组织内这些受体数量锐减，亲和力下降[16，17]. 我们实验室进一步采用半定量逆转录PCR方法研究肝组织α1A，α1B，组胺H1及H2受体及内皮素-1基因的mRNA表达，初步结果说明液递物质代谢紊乱有更深的分子生物学基础，在这一领域内还有广阔的研究前景.
, 百拇医药
利用逐步缩窄以至完全闭塞门静脉的大鼠模型，Benoit et al在1984年也提出了自己的关于门静脉高压症发病机制的液递因子解释，即慢性门静脉高压症导致门体侧枝循环形成使得一些扩血管物质如胰高血糖素及胆酸等逃避了肝脏代谢，导致循环中扩血管物质过多引起门静脉高压症，而当给予扩血管物质的拮抗剂如胰高血糖素受体拮抗剂可使高循环动力状态得以逆转[18]. 按Benoit的意见门静脉入肝阻力增大、侧枝循环开放是门静脉高压症发生的始动因素，而随侧枝循环溢入体循环中的过多的液递因子诱发的循环紊乱是门静脉高压症的血流动力状态得以维持的基础. Benoit et al甚至进一步推断在已形成的门静脉高压症大鼠血流梗阻因素占60%而高血流动力因素占40%[18]. 这一派学者把内脏高阻力循环研究重点放在门静脉肠道一端循环调节紊乱机制的探讨上. 有一些令人信服的证据表明由于扩血管物质溢入循环使肠道微血管对缩血管物质的反应发生障碍[19]，可导致门静脉高压症. 而在门静脉高压症时所观察到的内脏血管舒缩功能的失常不一定都是经受体介导的，也可能来自平滑肌细胞内激活机制的障碍[20].
, http://www.100md.com
由此可见，围绕学者近百年来的关于门静脉高压症发病机制的研究近年来有了很大发展，在确认门静脉血流机制梗阻理论地位的同时对学者们多年关注的门静脉血流高动力现象的机制进行了深入的探讨，证实了Shaldon早在本世纪60年代早期就怀疑的血流动力学因子[9](dynamic factor)确实存在，就是黄萃庭等于1982年提出的液递物质假说及Benoit et al 1984年提出的液递因子学说，两者在本质上并无不同，均认为在机械梗阻因素之外门静脉高压症的形成、发展与维持一定会有体液因子的参与才能完满解释临床上所见到的门静脉高压症患者的血流动力学特点，这些具有血管活性作用的因子或者通过扩张内脏血管增加了门静脉血流量或者通过收缩肝内门静脉分枝、肝内肝静脉分枝、肝脏血窦而增加门静脉血流入肝阻力，使门静脉压力上升，当达到病理水平就产生了门静脉高压症.
多年来，文献中一直存在的所谓究竟缩血管物质升高还是扩血管物质升高的争论看来已经解决，因为大量研究报告证实这两类物质均有显著上升. 按我们理解这是必然的，而且不难解释，因为机体在这种特殊的病理生理条件下发生了自身调节达到了新的动态平衡，现在有确凿证据表明在门静脉高压症实验动物模型中内脏血管自身张力水平发生了变化，对血管活性药物或其拮抗剂的反应与正常动物显著不同[21]，极有可能这是门脉高压症动物内脏小血管平滑肌对液递因子代谢紊乱的自身调节.
, http://www.100md.com
大量文献报告结果也带来一定的混乱，因为机体在生理及病理生理环境下产生的具有血管活性的物质种类极其繁多，能否均可以冠以液递物质的名称?经过多年观察与思考，我们认为液递物质至少应该符合如下一些条件：①该物质存在于正常机体血液内. ②该物质在正常状态下具有调节内脏或局部微血管张力从而改变血流的作用. ③肝脏功能损害时该物质的代谢可能发生障碍，其在血液中含量发生变化或与其他血管活性物质之间的比例失调. ④外源性应用该物质可使正常动物或门静脉高压症动物门静脉压力上升，应用其拮抗剂可阻断这种作用. ⑤在门静脉高压症患者或实验动物应用该物质拮抗剂可以使门静脉压力显著下降.
目前从严格意义上说，还没有哪一种物质完全符合上述标准，或者说学者们对其结果尚无一致意见.
另一个广为关注的问题是在门静脉高压症患者中观察到的液递物质代谢紊乱究竟是因还是果?对这一问题的一个可能的解释是：①我们不能脱离临床上所见到的门静脉高压症多是在肝硬变基础上发生的这个事实，比如采用逐步缩窄动物的门静脉产生门静脉高压症时所观察到的液递物质紊乱结果就不够令人信服，因为在这种情况下动物的肝脏是正常的，至多是缺血性损害，与临床实例相去甚远，而正常肝脏代谢液递物质的能力不会因为侧枝循环的开放而受到太大的影响，因此液递物质在这种情况下的蓄积必另有原因. 用四氯化碳或硫代乙酰胺诱发的肝硬变也不能完全等同于临床上的肝硬变，因此急需建立一种与临床相似的肝硬变模型. ②我们还要大大改进现有的研究方法以排除在整体观察的情况下多种因素相互干扰不易得到正确结论的弊端，如采用小肠微循环的生理状态下观察[21]及离体肝脏灌流模型等等[22].
, http://www.100md.com
总之，在肝硬变门静脉高压症发病机制的研究方面近年来有了很大进展，除了公认的机械梗阻因素之外，液递物质机制的研究正方兴未艾，相信会有助于全面认识这一顽症，为进一步改善治疗做出贡献.
作者简介：冷希圣，男，1944-05-21生，辽宁省大连市人，汉族. 1969年北京医学院医疗系毕业. 1989年获北京医科大学医学博士学位，现任北京医科大学人民医院外科教授、博士生导师、外一科主任. 中华外科学会常务委员兼秘书、国家科学技术奖励评审委员会委员、国家教委直属高等院校卫生技术职务评审委员会委员、中华普通外科杂志副主编兼编辑部主任、中国实用外科杂志常务编委及世界华人消化杂志等多种杂志编委. 主要专业为肝胆外科，发表论文60篇，参与编写专著6部，曾获卫生部科技进步奖一项.
通讯作者：冷希圣，100044，北京医科大学人民医院外科.
Tel. +86.10.68314422-3500， Fax. +86.10.68318386，661620700
, http://www.100md.com
参考文献
[1] Rousselot LM. The role of congestion (portal hypertension) in so-called Banti＇s sydrome. JAMA, 1936;107:1788-1793
[2] McIndoe AH. Vascular lesions of portal cirrhosis. Arch Pathol, 1928;5:23-42
[3] Whipple AO. The problem of portal hypertension in relation to the hepatosplenopathies. Ann Surg, 1945;122:449-475
[4] Whitte CL, Witte MH, Dumont AE. The portal triad in hepatic cirrhosis. SGO, 1978;146:965-974
, 百拇医药
[5] McMichael J, Fellow BMR. The pathology of hepatolienal fibrosis. J Pathol Bact, 1934;39:481-502
[6] Huang CT, Du RY, Leng XS. Humoral mechanism in pathogenesis of portal hypertension. Chin Med J Egnl, 1982;95:409-416
[7] Witte CL, Witte MH, Renert W, Corriga JJ. Splenic circulatory dynamics in congestive splenomegaly. Gastroenterology, 1974;67:498-505
[8] Peters RM, Womanck NA. Surgery of vascular distortions in cirrhosis of the liver. Ann Surg, 1961;154:432-445
, http://www.100md.com
[9] Shaldon C, Peacock JH, Walker RM, Palmer DB, Badrick FE. The portal venous content of adrenaline and noradrenaline in portal hypertension. The Lancet, 1961;1:957-961
[10] Li XN, Huang CT, Wang XH, Leng XS, Du RY, Chen YF. Changes of blood humoral substances in experimental cirrhosis and their effects on portal hemodynamics. Chin Med J Engl, 1990;103:970-977
[11] 冷希圣，黄萃庭. 杜如昱. 组织胺、去甲肾上腺素、多巴胺、胰高血糖素对肝脏血流动力学的影响. 北京医学院学报，1982；14：1-4
, http://www.100md.com
[12] 齐桂英，冷希圣，高伯山，岳明纲，张彩群，高书明. 用心肝放射性比值推算门静脉压力的临床意义. 中华核医学杂志，1996；16：105
[13] Wu ZY, Benoit JN. Vascular NE responsiveness in portal hypertension: role of portal pressure and portosystemic shunting. Am J Physiol, 1994;266:H1162-H1168
[14] 李澍，冷希圣，齐桂英，彭吉润，邓跃华，杜如昱. 甲氰咪胍对门静脉高压症患者血流动力学影响的进一步研究. 中华外科杂志，1995；31：207-209
[15] 李澍，侯海岩，冷希圣，彭吉润，范文华，杜如昱. 甲氰咪胍对门静脉高压症肝血流状态影响的声象观察. 中华外科杂志，1995；33：466-469
, 百拇医药
[16] 张有成，冷希圣，魏玉华，彭吉润，朱继业，杜如昱. 实验性肝硬变形成过程中肝组织α1肾上腺素受体的定量研究. 中华外科杂志，1995；33：630-632
[17] 彭吉润，冷希圣，魏玉华，李澍，杜如昱. 大鼠实验性肝硬变形成过程中肝脏组织胺受体的变化. 中华外科杂志，1996；34：113-116
[18] Benoit JN, Barrownan JA, Harper SL, Kvietus PR, Granger DN. Role of humoral factors in the intestinal hyperemia associated with chronic portal hypertension. Am J Physiol, 1984;247:G486-493
[19] Maddedu P, Troffa C, Gloriso N, Pazzola A, Soro A, Manunta P. Effect of endothelin on regional hemodynamics and renal functions in awake normotensive rats. J Cardiovasc Pharmacol, 1989;14:818-825
, 百拇医药
[20] Wu ZY, Benoit JN. Nonreceptor-mediated intesinal Vasocenstriction in portal hypertensive rats. Am J Physiol, 1994;267:H370-H375
[21] Joh T, Granger DN, Benoit JN. Endogenous vasoconstrictor tone in intestine of normal and portal hypertensive rats. Am J Physiol, 1993;264:H171-H177
[22] 郑恩涛，齐桂英，冷希圣，杜如昱. 肝硬变时血管活性肠肽肝内清除率的实验研究. 中华普通外科杂志，1998；13：111-113
收稿日期：1998-08-08, 百拇医药
单位：北京医科大学人民医院外科 北京市 100044
关键词：高血压，门静脉/ 病因学；高血压，门静脉/ 病理生理学；血液动力学；肝硬化；食管和胃静脉曲张
世界华人消化杂志990501 Subject headings hypertension, portal/ etiology; hypertension,portal/ physiopathology; hemodynamics; liver cirrhosis; esophageal and gastric varices
中国图书馆分类号 R 575.21
门静脉高压症在世界范围内都是常见的病症，其直接后果侧枝循环开放，如食管、胃底及消化道其他部位曲张静脉形成，破裂出血，以及腹水、脾功能亢进及诱发门体分流性脑病等病死率很高，患者生活质量严重下降，而治疗效果又十分不能令人满意，因此临床及基础研究工作者多年来投入大量精力对其进行研究，其中门脉高压症的发病机制更是研究的热点.
, http://www.100md.com
1894年Banti曾认为该病源于脾脏，但此观点并没有引起学术界多大重视，在本世纪40～50年代流行的班替氏病(Banti)的说法目前并没有准确定义，但可以肯定当时所说的Banti病显然包括了现今所说的门静脉高压症患者在内. Rousselot[1]曾指出班替氏病患者的脾肿大可能是门脉血管床缩小、血流梗阻、静脉血瘀滞的结果，并首次提出门静脉高压症这个概念. McIndoe[2]仔细观察了死于该病患者的肝脏标本，发现肝内血管床严重受压、变形、血管分枝减少，有如冬天的枯树枝，注入门脉内的墨汁大部分经侧枝血管进入体循环.
1945年Whipple[3] 根据门脉血流梗阻的部位不同将门脉高压症分为肝内型与肝外型两类. 显然绝大多数门静脉高压症患者属于肝内型，此后不断有学者在此基础上提出自己的分类标准，对于门静脉高压症发病的这种认识被归纳为机械梗阻理论或背向血流学说[4](backward machanism). 按照这个理论，门静脉高压症的发生是由于门静脉或肝静脉某些部位的病变，尤其是肝硬变使门静脉血液回流受阻，门静脉系统瘀血、压力升高、侧枝循环开放，腹水形成，脾脏充血性肿大，曲张静脉破裂出血等. 根据这个解释，各种不同形式的门-体分流手术在本世纪50～70年代非常流行. 毫无疑问在大多数肝硬变门静脉高压症患者确实可以看到，肝内血管床扭曲受压，血管容量萎缩，门静脉血流阻力增大的现象，这是门静脉高压症形成的基础. 但是仅仅根据门静脉血流梗阻来解释门静脉高压症的发病从一开始就遭到一些学者的质疑，因为它无法解释为何有些人肝脏严重萎缩变形或纤维化但门静脉压力并无显著上升，另一些人尽管门脉压力很高，不断发生曲张静脉破裂出血，但肝脏却没有什么明显病变，门静脉及脾静脉完全通畅. McMichael et al[5]最早注意到门静脉压力水平与肝硬变程度不一致的现象. 1963年杜如昱等曾定量观察了50例肝硬变门静脉高压症患者肝脏病变、肝窦受压狭窄程度与门静脉实测压力之间的关系，发现肝内机械梗阻程度与门静脉压力并没有直接关系[6]. 从血流动力学角度来看门静脉高压症的发生若完全是因门静脉血流梗阻、内脏血液瘀滞而引起，那么患者该有全身循环容量下降、内脏血氧饱和度低下的情况. 但临床观察的结果恰好相反，在大多数患者可观察到全身和内脏的高血流动力状态，如心输出量增加、心脏扩大、全身血管阻力下降、脾动脉增粗、门静脉血氧饱和度增加等等. 有人认为这些现象说明患者存在内脏血管括约肌调节功能失常引起门静脉血流量过多，这种门静脉血流高动力现象有时被称为前向血流理论或称高血流动力学说(forward machanism)[4，7，8]. 但这种所谓高血流动力学说充其量只是指出了传统的梗阻学说无法解释的现象. 按照Shaldon的意见，一个完满的理论应该能够解释门静脉高压症自然病史中任何一个特定阶段的病理生理特征及临床表现，也就是说除了机械梗阻的因素之外，还要对这种高血流动力学现象有一个理论上的解释[9]. 但是在60年代早期，当时的科学技术水平还无法精确测定内脏血流量及血管阻力. 内脏血管括约肌调节功能的失常及其机制只能是一种推测.
, 百拇医药
1982年黄萃庭等提出门静脉高压症发病的液递物质假说[6]，认为肝功能损害使得肝脏对内脏及外周具有血管活性作用的液递物质灭活能力下降，而侧枝循环的形成更使其逃避了肝脏灭活，打破了生理状态下产生与灭活的平衡，液递物质浓度的异常增加可能产生明显的全身和内脏血流动力学后果. 就是说，肝硬变门静脉高压症的发生除了机械梗阻因素之处，也有液递物质代谢障碍的因素起重要作用. 我们在实验中注意到在肝脏受损害的早期门脉血流的机械梗阻现象并不明显，但门静脉压力已有显著上升，与此相伴随的是也可观察到血液中组胺、胰高血糖素、血管活性肠肽等液递物质水平明显上升[10]，不仅外源性给予这些液递物质可以引起正常动物门静脉压力显著上升[11]，而且用这种实验性肝硬变门静脉高压症动物与正常动物做交叉循环也可引起后者门脉压力明显上升[10]. 这充分说明液递物质代谢紊乱本身足以引起门脉压力升高，尽管尚不能达到临床上所见到的门脉高压症水平. 需要特别指出的是在这一阶段血液中液递物质水平的上升是难以用侧枝循环的开放来解释的，因为利用99mTC-MIBI经直肠给药测定心肝放射性比值来判断门体分流率的方法[12]可以看到在实验性肝硬变门静脉高压症早期，虽然门静脉压力已经显著上升却并不存在明显的侧枝分流，这些初步研究结果提供了一些直接的证据表明液递物质代谢紊乱始自致病因素对肝脏代谢功能的直接损害. 吴志勇[13]的研究进一步表明门体分流的本身而非门静脉压力的升高是导致小肠动脉平滑肌对去甲肾上腺素收缩反应下降的根本因素. 这似乎支持了肝脏功能的障碍而非侧枝循环形成的本身才是导致液递物质代谢紊乱障碍的基础.
, http://www.100md.com
我们在肝硬变门静脉高压症患者身上观察到当在静脉内给予组胺H2受体拮抗剂甲氰咪胍后可使患者肝静脉楔入压力(WHVP)发生持久而显著的下降，心输出量没有明显变化[14]，但门静脉、肝静脉横截面积、血流量及血流速度显著增加，这显示组胺作用被阻断之后门静脉及全身循环均发生了良性变化[15].
我们知道许多液递物质在体内是通过与受体结合起作用的. 组胺与去甲肾上腺素除了有血管活性作用之外，还有重要的代谢功能，我们一些实验表明在大鼠实验性肝硬变模型及肝硬变患者其肝组织各结构包括肝内血管床组胺H1，H2受体及α1肾上腺受体最大结合容量(Bmax)明显下降，平衡解离常数(Kd)明显增大，说明肝硬变时肝组织内这些受体数量锐减，亲和力下降[16，17]. 我们实验室进一步采用半定量逆转录PCR方法研究肝组织α1A，α1B，组胺H1及H2受体及内皮素-1基因的mRNA表达，初步结果说明液递物质代谢紊乱有更深的分子生物学基础，在这一领域内还有广阔的研究前景.
, 百拇医药
利用逐步缩窄以至完全闭塞门静脉的大鼠模型，Benoit et al在1984年也提出了自己的关于门静脉高压症发病机制的液递因子解释，即慢性门静脉高压症导致门体侧枝循环形成使得一些扩血管物质如胰高血糖素及胆酸等逃避了肝脏代谢，导致循环中扩血管物质过多引起门静脉高压症，而当给予扩血管物质的拮抗剂如胰高血糖素受体拮抗剂可使高循环动力状态得以逆转[18]. 按Benoit的意见门静脉入肝阻力增大、侧枝循环开放是门静脉高压症发生的始动因素，而随侧枝循环溢入体循环中的过多的液递因子诱发的循环紊乱是门静脉高压症的血流动力状态得以维持的基础. Benoit et al甚至进一步推断在已形成的门静脉高压症大鼠血流梗阻因素占60%而高血流动力因素占40%[18]. 这一派学者把内脏高阻力循环研究重点放在门静脉肠道一端循环调节紊乱机制的探讨上. 有一些令人信服的证据表明由于扩血管物质溢入循环使肠道微血管对缩血管物质的反应发生障碍[19]，可导致门静脉高压症. 而在门静脉高压症时所观察到的内脏血管舒缩功能的失常不一定都是经受体介导的，也可能来自平滑肌细胞内激活机制的障碍[20].
, http://www.100md.com
由此可见，围绕学者近百年来的关于门静脉高压症发病机制的研究近年来有了很大发展，在确认门静脉血流机制梗阻理论地位的同时对学者们多年关注的门静脉血流高动力现象的机制进行了深入的探讨，证实了Shaldon早在本世纪60年代早期就怀疑的血流动力学因子[9](dynamic factor)确实存在，就是黄萃庭等于1982年提出的液递物质假说及Benoit et al 1984年提出的液递因子学说，两者在本质上并无不同，均认为在机械梗阻因素之外门静脉高压症的形成、发展与维持一定会有体液因子的参与才能完满解释临床上所见到的门静脉高压症患者的血流动力学特点，这些具有血管活性作用的因子或者通过扩张内脏血管增加了门静脉血流量或者通过收缩肝内门静脉分枝、肝内肝静脉分枝、肝脏血窦而增加门静脉血流入肝阻力，使门静脉压力上升，当达到病理水平就产生了门静脉高压症.
多年来，文献中一直存在的所谓究竟缩血管物质升高还是扩血管物质升高的争论看来已经解决，因为大量研究报告证实这两类物质均有显著上升. 按我们理解这是必然的，而且不难解释，因为机体在这种特殊的病理生理条件下发生了自身调节达到了新的动态平衡，现在有确凿证据表明在门静脉高压症实验动物模型中内脏血管自身张力水平发生了变化，对血管活性药物或其拮抗剂的反应与正常动物显著不同[21]，极有可能这是门脉高压症动物内脏小血管平滑肌对液递因子代谢紊乱的自身调节.
, http://www.100md.com
大量文献报告结果也带来一定的混乱，因为机体在生理及病理生理环境下产生的具有血管活性的物质种类极其繁多，能否均可以冠以液递物质的名称?经过多年观察与思考，我们认为液递物质至少应该符合如下一些条件：①该物质存在于正常机体血液内. ②该物质在正常状态下具有调节内脏或局部微血管张力从而改变血流的作用. ③肝脏功能损害时该物质的代谢可能发生障碍，其在血液中含量发生变化或与其他血管活性物质之间的比例失调. ④外源性应用该物质可使正常动物或门静脉高压症动物门静脉压力上升，应用其拮抗剂可阻断这种作用. ⑤在门静脉高压症患者或实验动物应用该物质拮抗剂可以使门静脉压力显著下降.
目前从严格意义上说，还没有哪一种物质完全符合上述标准，或者说学者们对其结果尚无一致意见.
另一个广为关注的问题是在门静脉高压症患者中观察到的液递物质代谢紊乱究竟是因还是果?对这一问题的一个可能的解释是：①我们不能脱离临床上所见到的门静脉高压症多是在肝硬变基础上发生的这个事实，比如采用逐步缩窄动物的门静脉产生门静脉高压症时所观察到的液递物质紊乱结果就不够令人信服，因为在这种情况下动物的肝脏是正常的，至多是缺血性损害，与临床实例相去甚远，而正常肝脏代谢液递物质的能力不会因为侧枝循环的开放而受到太大的影响，因此液递物质在这种情况下的蓄积必另有原因. 用四氯化碳或硫代乙酰胺诱发的肝硬变也不能完全等同于临床上的肝硬变，因此急需建立一种与临床相似的肝硬变模型. ②我们还要大大改进现有的研究方法以排除在整体观察的情况下多种因素相互干扰不易得到正确结论的弊端，如采用小肠微循环的生理状态下观察[21]及离体肝脏灌流模型等等[22].
, http://www.100md.com
总之，在肝硬变门静脉高压症发病机制的研究方面近年来有了很大进展，除了公认的机械梗阻因素之外，液递物质机制的研究正方兴未艾，相信会有助于全面认识这一顽症，为进一步改善治疗做出贡献.
作者简介：冷希圣，男，1944-05-21生，辽宁省大连市人，汉族. 1969年北京医学院医疗系毕业. 1989年获北京医科大学医学博士学位，现任北京医科大学人民医院外科教授、博士生导师、外一科主任. 中华外科学会常务委员兼秘书、国家科学技术奖励评审委员会委员、国家教委直属高等院校卫生技术职务评审委员会委员、中华普通外科杂志副主编兼编辑部主任、中国实用外科杂志常务编委及世界华人消化杂志等多种杂志编委. 主要专业为肝胆外科，发表论文60篇，参与编写专著6部，曾获卫生部科技进步奖一项.
通讯作者：冷希圣，100044，北京医科大学人民医院外科.
Tel. +86.10.68314422-3500， Fax. +86.10.68318386，661620700
, http://www.100md.com
参考文献
[1] Rousselot LM. The role of congestion (portal hypertension) in so-called Banti＇s sydrome. JAMA, 1936;107:1788-1793
[2] McIndoe AH. Vascular lesions of portal cirrhosis. Arch Pathol, 1928;5:23-42
[3] Whipple AO. The problem of portal hypertension in relation to the hepatosplenopathies. Ann Surg, 1945;122:449-475
[4] Whitte CL, Witte MH, Dumont AE. The portal triad in hepatic cirrhosis. SGO, 1978;146:965-974
, 百拇医药
[5] McMichael J, Fellow BMR. The pathology of hepatolienal fibrosis. J Pathol Bact, 1934;39:481-502
[6] Huang CT, Du RY, Leng XS. Humoral mechanism in pathogenesis of portal hypertension. Chin Med J Egnl, 1982;95:409-416
[7] Witte CL, Witte MH, Renert W, Corriga JJ. Splenic circulatory dynamics in congestive splenomegaly. Gastroenterology, 1974;67:498-505
[8] Peters RM, Womanck NA. Surgery of vascular distortions in cirrhosis of the liver. Ann Surg, 1961;154:432-445
, http://www.100md.com
[9] Shaldon C, Peacock JH, Walker RM, Palmer DB, Badrick FE. The portal venous content of adrenaline and noradrenaline in portal hypertension. The Lancet, 1961;1:957-961
[10] Li XN, Huang CT, Wang XH, Leng XS, Du RY, Chen YF. Changes of blood humoral substances in experimental cirrhosis and their effects on portal hemodynamics. Chin Med J Engl, 1990;103:970-977
[11] 冷希圣，黄萃庭. 杜如昱. 组织胺、去甲肾上腺素、多巴胺、胰高血糖素对肝脏血流动力学的影响. 北京医学院学报，1982；14：1-4
, http://www.100md.com
[12] 齐桂英，冷希圣，高伯山，岳明纲，张彩群，高书明. 用心肝放射性比值推算门静脉压力的临床意义. 中华核医学杂志，1996；16：105
[13] Wu ZY, Benoit JN. Vascular NE responsiveness in portal hypertension: role of portal pressure and portosystemic shunting. Am J Physiol, 1994;266:H1162-H1168
[14] 李澍，冷希圣，齐桂英，彭吉润，邓跃华，杜如昱. 甲氰咪胍对门静脉高压症患者血流动力学影响的进一步研究. 中华外科杂志，1995；31：207-209
[15] 李澍，侯海岩，冷希圣，彭吉润，范文华，杜如昱. 甲氰咪胍对门静脉高压症肝血流状态影响的声象观察. 中华外科杂志，1995；33：466-469
, 百拇医药
[16] 张有成，冷希圣，魏玉华，彭吉润，朱继业，杜如昱. 实验性肝硬变形成过程中肝组织α1肾上腺素受体的定量研究. 中华外科杂志，1995；33：630-632
[17] 彭吉润，冷希圣，魏玉华，李澍，杜如昱. 大鼠实验性肝硬变形成过程中肝脏组织胺受体的变化. 中华外科杂志，1996；34：113-116
[18] Benoit JN, Barrownan JA, Harper SL, Kvietus PR, Granger DN. Role of humoral factors in the intestinal hyperemia associated with chronic portal hypertension. Am J Physiol, 1984;247:G486-493
[19] Maddedu P, Troffa C, Gloriso N, Pazzola A, Soro A, Manunta P. Effect of endothelin on regional hemodynamics and renal functions in awake normotensive rats. J Cardiovasc Pharmacol, 1989;14:818-825
, 百拇医药
[20] Wu ZY, Benoit JN. Nonreceptor-mediated intesinal Vasocenstriction in portal hypertensive rats. Am J Physiol, 1994;267:H370-H375
[21] Joh T, Granger DN, Benoit JN. Endogenous vasoconstrictor tone in intestine of normal and portal hypertensive rats. Am J Physiol, 1993;264:H171-H177
[22] 郑恩涛，齐桂英，冷希圣，杜如昱. 肝硬变时血管活性肠肽肝内清除率的实验研究. 中华普通外科杂志，1998；13：111-113
收稿日期：1998-08-08, 百拇医药