人工肝脏在急诊医学中的应用
作者：张允平 王英杰 梁瑞廉 王荣升 陆道琅 郁晓明 刘光汉
单位：张允平 梁瑞廉 王荣升 陆道琅 郁晓明 刘光汉：上海市第六人民医院(200233)；王英杰：第三军医大学西南医院全军传染病中心
关键词：
中国急救医学990558 在临床医学上，暴发性肝衰竭(fulminant hepatic failure，FHF)十分常见，休克肝、急性严重肝外伤、中毒性肝损害、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、急性胰腺炎伴肝功能严重损害、代谢性疾病等均可引起FHF。
由于此类患者的大部分肝细胞发生变性坏死、功能衰竭造成严重的代谢紊乱及毒性物质累积，反过来又影响肝细胞再生，形成恶性循环，依靠现有的病因疗法，一般对症支持疗法和动物源性促肝细胞生长因子，都不能代偿肝细胞功能，因而病死率极高，其救治是临床上亟待解决的问题。
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众所周知，肝组织本身具有极强的再生能力，临床上对各种原因所致肝衰竭难以救治的原因，关键在于患者肝细胞发生大块或亚大块坏死，其坏死程度和速度远大于残存肝细胞的再生能力，再加上内毒素等综合因素作用，使坏死肝组织来不及再生、修复而致患者死亡。
在急诊医学范围内，严重休克病人较为常见，休克后易发展成FHF或MODS。严重肝外伤合并胸部或毗邻器官的损伤往往也会造成严重的FHF，腹部伤而发生休克肝时，也常导致FHF。
FHF同时是肝胆外科的严重并发症之一，虽发生率不高但病死率极高。FHF主要在手术后即出现，常在发病后1～2天内死亡。FHF也是急性胰腺炎的常见并发症之一，且与胰腺疾患严重程度成正比，并可能成为急性胰腺炎患者死亡的主要原因。如果患者在入院时肝功能有严重损害，预后往往不良。
药物及某些毒物也可引起FHF，如乙醇、氟烷、四氯化碳中毒、砷剂、有机磷、单胺氧化酶抑制剂、抗结核药物、扑热息痛、河豚鱼毒素、蜂毒、蛇毒、蝎毒、毒蕈中毒等。
, 百拇医药
MODS在急诊医学中较为常见，FHF在MODS中常常出现较早〔1〕。由于肝脏受损，其代谢和解毒功能障碍，更促使MODS的发展。
目前国外学者认为，对于FHF最有效的疗法是肝移植〔2，3〕，但由于肝移植供体来源困难，而且手术复杂，费用较高，并须接受免疫抑制疗法等局限性条件，故不少学者长期致力于人工肝的研究，并将人工肝支持系统作为等待肝移植的过渡支持手段和替代疗法〔4～7〕。
体外生物人工肝支持系统(extracorporeal bioartificial liver support system,EBLSS)的研究主要基于FHF时必然造成严重的代谢紊乱及毒性物质的累积，这些毒性因素反过来又影响肝细胞的再生与功能恢复，形成恶性循环，利用EBLSS可望代偿肝脏的某些解毒功能，并有可能替代肝脏部分生物合成功能。
多年来，人工肝支持系统的研究，大致上可分为以下几个阶段：
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I型(非生物型)
依靠血液透析/滤过技术，以解毒功能为主，依据聚丙烯腈膜(半透膜)两侧存在浓度梯度，能有效去除尿素、肌苷、无机磷酸盐等小分子物质，小分子直接胆红素及氨容易被I型装置除去，目前只用于FHF伴肾功能衰竭治疗，也有在透析液中加葡萄糖及标准氨基酸溶液，以纠正低血糖及氨基酸失衡。
II型(中间型)
依靠血浆交换、交换输血技术，有去除毒性物质、补充生物活性物质功能，治疗后患者内毒素、胆红质、血氨、肿瘤坏死因子及过氧化脂质等明显下降，而凝血因子、白蛋白、凝血酶原活动度明显升高(血浆分离器)。
III型(生物型)
依靠交叉血液循环、肝灌流、体外生物反应装置体内植入肝细胞技术，具有肝特异性解毒、生物合成及转化功能(生物反应器)。
, 百拇医药
IV型(杂交型)
(混合型或称杂交型)系III型与I、II型混合组成，兼有I、II、III型人工肝功能，因为Ⅲ型人工肝虽能较好地替代肝脏的解毒与生物合成转化功能，但FHF患者体内积累的大量代谢产物及毒性物质难以在有限的交换中由培养肝细胞解毒，反过来还可能对培养肝细胞的存活及生物学功能产生不利影响，如将血液透析滤过、血浆交换、血液灌流等偏重于解毒作用的人工肝支持疗法与之相结合，组成混合型生物人工肝，可使人工肝的生物合成转化功能及解毒功能更加完善〔8〕。
IV型人工肝不仅具有肝特异性的解毒功能，而且有其它重要功能：①参与糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢；②完成中间代谢，清除毒性物质及中间代谢产物；③具有生物合成转化功能；④分泌具有促进肝细胞生长活性的物质，如肝细胞生长因子(HGF) 、肝细胞刺激物质(HSS)等。
最近几年生物人工肝支持系统的研制已经取得重大进展，动物实验与临床应用也不断取得令人满意的结果〔9〕。洛杉矶Cedars-Sinai医学中心〔10〕采用微载体粘附培养猪肝细胞，组装空心纤维型生物人工肝，治疗一名33岁酒精中毒性急性肝衰竭患者，12 h后血氨由120 μmol/L降为32 μmol/L，血浆氨基酸除氨基丁酸外均2倍升高，凝血因子浓度升高，神志清醒病情好转，于3周后接受原位肝移植术而康复。Demetiou〔11〕等使用混合型生物人工肝治疗10例FHF患者获得80%的存活率。
, 百拇医药
目前肝移植的技术条件和经济基础均不成熟，国内少数人工肝研究依然相当于I、II型人工肝水平，迄今尚未见生物人工肝疗效报道，在努力寻找有效治疗方法以期降低FHF患者死亡率的今天，很有必要开展我国混合型生物人工肝的研究，为FHF的救治开辟途径。
综上所述，我们认为经过逐渐成熟和完善后，生物人工肝系统将不会仅停留为等待肝移植的一种过渡治疗手段，而可能像肾透析曾给肾功能衰竭的治疗带来革命性变化一样，为急性肝衰竭的现代治疗提供最大的希望〔4〕。
参考文献
1 景炳文.多器官功能障碍综合征.中国急救医学，1997，17(4)：54
2 Ascher N , Lake JR , Emond JC , et al . Liver transplantation for fulminanthepatic failure.Arch Surg,1993,128:677
, http://www.100md.com
3 Bismuth H,Samucl D,Castaing D,et al.Livertransplantation in Europe for patients with acute liver failure.Semin liver dis,1996,16:415.
4 Nyberg SL , Shatford RA , Hu WS . Hepatocytcculturc systems for artificialliver suppoort:impilcaions for critical care medicine(bioartificial liver support).Crit Care Med,1992,20:1157
5 Uchino J,Matsushita M.Artificial liver:strategies for the rescue of patients with liver failure.ASAIOJ,1994,40:74
, http://www.100md.com
6 Shatford RA,Nyberg SL,Meier SJ,et al.Artificial liver:aforthcoming attaction (elswhere reviews).Hepatology,1993,17:1163
7 Sussman NL,Chong MG,Koussayer T,et al.Reversal of folminant hepatic failure using an extracorporeal liver assist device.Hepatology,1992,16:60
8 Takanashi T,Malchesky PS,Nose Y.Artificial liver:state of the art.Dig Dis Sci,1991,36:1327
9 Takanashi M , Matsue H , Matsushita M , et al . Doesa pocine hepatocytehybrid artificial liver prolong the survival time of anhepatic rabbits?ASAIO Trans,1992,38:468
, http://www.100md.com
10 Neuxil DF,RozgaJ,Moscioni AD,et al.Use of a movel biortificial liver in a patient with acute liver insufficiency. Surgery,1993,13:340
11 Demetriou AA,RozgaJ,Podesta L,et al.Early clinical experience with a hybrid biortificial liver.Scand J Gastroenterol,1995,30(Suppl208):111
(收稿：1998-01-20，修回：1999-04-10), http://www.100md.com
单位：张允平 梁瑞廉 王荣升 陆道琅 郁晓明 刘光汉：上海市第六人民医院(200233)；王英杰：第三军医大学西南医院全军传染病中心
关键词：
中国急救医学990558 在临床医学上，暴发性肝衰竭(fulminant hepatic failure，FHF)十分常见，休克肝、急性严重肝外伤、中毒性肝损害、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、急性胰腺炎伴肝功能严重损害、代谢性疾病等均可引起FHF。
由于此类患者的大部分肝细胞发生变性坏死、功能衰竭造成严重的代谢紊乱及毒性物质累积，反过来又影响肝细胞再生，形成恶性循环，依靠现有的病因疗法，一般对症支持疗法和动物源性促肝细胞生长因子，都不能代偿肝细胞功能，因而病死率极高，其救治是临床上亟待解决的问题。
, http://www.100md.com
众所周知，肝组织本身具有极强的再生能力，临床上对各种原因所致肝衰竭难以救治的原因，关键在于患者肝细胞发生大块或亚大块坏死，其坏死程度和速度远大于残存肝细胞的再生能力，再加上内毒素等综合因素作用，使坏死肝组织来不及再生、修复而致患者死亡。
在急诊医学范围内，严重休克病人较为常见，休克后易发展成FHF或MODS。严重肝外伤合并胸部或毗邻器官的损伤往往也会造成严重的FHF，腹部伤而发生休克肝时，也常导致FHF。
FHF同时是肝胆外科的严重并发症之一，虽发生率不高但病死率极高。FHF主要在手术后即出现，常在发病后1～2天内死亡。FHF也是急性胰腺炎的常见并发症之一，且与胰腺疾患严重程度成正比，并可能成为急性胰腺炎患者死亡的主要原因。如果患者在入院时肝功能有严重损害，预后往往不良。
药物及某些毒物也可引起FHF，如乙醇、氟烷、四氯化碳中毒、砷剂、有机磷、单胺氧化酶抑制剂、抗结核药物、扑热息痛、河豚鱼毒素、蜂毒、蛇毒、蝎毒、毒蕈中毒等。
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MODS在急诊医学中较为常见，FHF在MODS中常常出现较早〔1〕。由于肝脏受损，其代谢和解毒功能障碍，更促使MODS的发展。
目前国外学者认为，对于FHF最有效的疗法是肝移植〔2，3〕，但由于肝移植供体来源困难，而且手术复杂，费用较高，并须接受免疫抑制疗法等局限性条件，故不少学者长期致力于人工肝的研究，并将人工肝支持系统作为等待肝移植的过渡支持手段和替代疗法〔4～7〕。
体外生物人工肝支持系统(extracorporeal bioartificial liver support system,EBLSS)的研究主要基于FHF时必然造成严重的代谢紊乱及毒性物质的累积，这些毒性因素反过来又影响肝细胞的再生与功能恢复，形成恶性循环，利用EBLSS可望代偿肝脏的某些解毒功能，并有可能替代肝脏部分生物合成功能。
多年来，人工肝支持系统的研究，大致上可分为以下几个阶段：
, http://www.100md.com
I型(非生物型)
依靠血液透析/滤过技术，以解毒功能为主，依据聚丙烯腈膜(半透膜)两侧存在浓度梯度，能有效去除尿素、肌苷、无机磷酸盐等小分子物质，小分子直接胆红素及氨容易被I型装置除去，目前只用于FHF伴肾功能衰竭治疗，也有在透析液中加葡萄糖及标准氨基酸溶液，以纠正低血糖及氨基酸失衡。
II型(中间型)
依靠血浆交换、交换输血技术，有去除毒性物质、补充生物活性物质功能，治疗后患者内毒素、胆红质、血氨、肿瘤坏死因子及过氧化脂质等明显下降，而凝血因子、白蛋白、凝血酶原活动度明显升高(血浆分离器)。
III型(生物型)
依靠交叉血液循环、肝灌流、体外生物反应装置体内植入肝细胞技术，具有肝特异性解毒、生物合成及转化功能(生物反应器)。
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IV型(杂交型)
(混合型或称杂交型)系III型与I、II型混合组成，兼有I、II、III型人工肝功能，因为Ⅲ型人工肝虽能较好地替代肝脏的解毒与生物合成转化功能，但FHF患者体内积累的大量代谢产物及毒性物质难以在有限的交换中由培养肝细胞解毒，反过来还可能对培养肝细胞的存活及生物学功能产生不利影响，如将血液透析滤过、血浆交换、血液灌流等偏重于解毒作用的人工肝支持疗法与之相结合，组成混合型生物人工肝，可使人工肝的生物合成转化功能及解毒功能更加完善〔8〕。
IV型人工肝不仅具有肝特异性的解毒功能，而且有其它重要功能：①参与糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢；②完成中间代谢，清除毒性物质及中间代谢产物；③具有生物合成转化功能；④分泌具有促进肝细胞生长活性的物质，如肝细胞生长因子(HGF) 、肝细胞刺激物质(HSS)等。
最近几年生物人工肝支持系统的研制已经取得重大进展，动物实验与临床应用也不断取得令人满意的结果〔9〕。洛杉矶Cedars-Sinai医学中心〔10〕采用微载体粘附培养猪肝细胞，组装空心纤维型生物人工肝，治疗一名33岁酒精中毒性急性肝衰竭患者，12 h后血氨由120 μmol/L降为32 μmol/L，血浆氨基酸除氨基丁酸外均2倍升高，凝血因子浓度升高，神志清醒病情好转，于3周后接受原位肝移植术而康复。Demetiou〔11〕等使用混合型生物人工肝治疗10例FHF患者获得80%的存活率。
, 百拇医药
目前肝移植的技术条件和经济基础均不成熟，国内少数人工肝研究依然相当于I、II型人工肝水平，迄今尚未见生物人工肝疗效报道，在努力寻找有效治疗方法以期降低FHF患者死亡率的今天，很有必要开展我国混合型生物人工肝的研究，为FHF的救治开辟途径。
综上所述，我们认为经过逐渐成熟和完善后，生物人工肝系统将不会仅停留为等待肝移植的一种过渡治疗手段，而可能像肾透析曾给肾功能衰竭的治疗带来革命性变化一样，为急性肝衰竭的现代治疗提供最大的希望〔4〕。
参考文献
1 景炳文.多器官功能障碍综合征.中国急救医学，1997，17(4)：54
2 Ascher N , Lake JR , Emond JC , et al . Liver transplantation for fulminanthepatic failure.Arch Surg,1993,128:677
, http://www.100md.com
3 Bismuth H,Samucl D,Castaing D,et al.Livertransplantation in Europe for patients with acute liver failure.Semin liver dis,1996,16:415.
4 Nyberg SL , Shatford RA , Hu WS . Hepatocytcculturc systems for artificialliver suppoort:impilcaions for critical care medicine(bioartificial liver support).Crit Care Med,1992,20:1157
5 Uchino J,Matsushita M.Artificial liver:strategies for the rescue of patients with liver failure.ASAIOJ,1994,40:74
, http://www.100md.com
6 Shatford RA,Nyberg SL,Meier SJ,et al.Artificial liver:aforthcoming attaction (elswhere reviews).Hepatology,1993,17:1163
7 Sussman NL,Chong MG,Koussayer T,et al.Reversal of folminant hepatic failure using an extracorporeal liver assist device.Hepatology,1992,16:60
8 Takanashi T,Malchesky PS,Nose Y.Artificial liver:state of the art.Dig Dis Sci,1991,36:1327
9 Takanashi M , Matsue H , Matsushita M , et al . Doesa pocine hepatocytehybrid artificial liver prolong the survival time of anhepatic rabbits?ASAIO Trans,1992,38:468
, http://www.100md.com
10 Neuxil DF,RozgaJ,Moscioni AD,et al.Use of a movel biortificial liver in a patient with acute liver insufficiency. Surgery,1993,13:340
11 Demetriou AA,RozgaJ,Podesta L,et al.Early clinical experience with a hybrid biortificial liver.Scand J Gastroenterol,1995,30(Suppl208):111
(收稿：1998-01-20，修回：1999-04-10), http://www.100md.com