低分子肝素治疗36例肾病综合征合并高凝状态的疗效观察*
作者：夏正坤 刘光陵 高远赋 伏 洁 樊忠民 付元凤 李世军 张连丰
单位：*国家自然科学基金资助课题(课题号：39670764)南京军区南京总医院儿科(南京，210002)
关键词：肾病综合征；低分子肝素；病理
肾脏病与透析肾移值杂志990511
肾小球疾病的血液高凝状态是客观的病理过程，其程度常与肾小球病变的严重性和活动性相平行。低分子肝素具有强大的抗凝作用，在五六十年代已应用于肾小球疾病的治疗，但对低分子肝素治疗方法、儿童应用剂量、疗程、副作用和并发症的处理认识不足。本文着重研究36例肾病综合征(NS)经低分子肝素治疗的临床疗效观察，现将结果报告如下。
1 对象和方法
1.1 对象 36例NS患儿，均为我科住院患儿。其中男性21例，女性15例，男女比1.4∶1，年龄2～11(平均8.3)岁。36例NS患儿包括初治6例，7例激素耐药，4例激素依赖，19例频繁复发。表现为单纯性肾病12例，肾炎性肾病24例。全部病例按1981年儿科肾脏病科研协作组制定的诊断标准[1]。
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1.2 方法 低分子肝素100～120 AXaIU/(kg.次)，每天一次(每瓶0.4ml，0.1ml≈1000 AXaIU)，腹部皮下注射，两周为一疗程。每周监测出凝血、凝血酶原时间，如出现出血用鱼精蛋白中和(0.6ml鱼精蛋白中和0.1ml低分子肝素)。
1.3 应用低分子肝素的指征 有下列条件之一者，可选用低分子肝素。①浮肿明显特别是伴有浆膜腔积液者；②血浆白蛋白低于正常值一半以下者或A/G严重倒置；③明显的高脂血症，特别是血胆固醇>12mmol/L时；④血小板较高者(>300×109/L)；⑤病理类型为局灶性节段性肾小球硬化，膜增生性肾小球肾炎及新月体性肾小球肾炎；⑥彩色多普勒及血管造影显示有肾静脉或其它血管血栓形成者。
2 结 果
2.1 尿蛋白的变化 在原发病治疗的同时加用低分子肝素，36例NS患儿尿蛋白转阴者21例(58.3%)，尿蛋白减少至2+以下者11例(30.6%)，无效4例(11.1%)，总有效率达88.9%，显效时间为6～35天，平均17天，临床症状如浮肿消失。32例在随访3～6个月内仅有4例复发。
, 百拇医药
2.2 病理分型与疗效 36例中32例经肾组织活检，病理诊断分别为：微小病变型肾病(MCNS)5例、系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)17例、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)6例和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)4例。经低分子肝素治疗2周后，不同病理类型肾病对辅助应用低分子肝素的总有效率达88.9%，其中以MCNS和MsPGN疗效最好，分别为100.0%和88.2%，FSGS疗效较差(表1)。
表1 不同病理类型的肾病综合征的疗效 病理类型
n
缓解
改善
无效
MCNS
5
, 百拇医药
4
1
MsPNG
17
11
4
2
MPGN
6
2
3
1
FSGS
4
, 百拇医药
1
2
1
2.3 儿童难治性肾病治疗前后血液流变 学变化 儿童NS应用低分子肝素血液治疗前全血粘度低 中高切变率，全血还原粘度低中高切变率，血浆粘度明显增高。治疗2周后血浆粘度恢复正 常，全血粘度低中高切变率，全血还原粘度低中高切变率，红细胞聚集指数有所下降(表2) 。
表2 儿童难治性肾病治疗前后血液流 变学变化(
±s) 项 目
治疗前
治疗后
t
, http://www.100md.com
P
全血粘度
低切
10.80±0.82
8.01± 1.18
31.53
<0.001
中切
5.68±0.39
4.65±0.46
34.26
<0.001
, http://www.100md.com 高切
4.66±0.38
4.02±0.37
18.33
<0.001
血浆粘度
1.61±0.19
1.21±0.11
22.03
<0.001
全血还原粘度
低切
19.60±2.03
, 百拇医药
18.07±1.13
8.93
<0.001
中切
12.80±0.48
8.55±0.59
44.65
<0.001
高切
8.63±0.59
5.91±0.54
38.89
, http://www.100md.com
<0.01
RBC聚集指数
2.39±0.21
2.19±0.27
4.40
<0.01
2.4 副作用 36例使用低分子肝素的NS患儿，均有皮下瘀血，仅1例出现血尿，停用低分子肝 素后2周内皮下瘀血逐渐消退，血尿2天即消失。
3 讨 论
低分子肝素是普通肝素经化学或酶促解聚后，分解成一些由较短的、多糖链构成的、分子量在4000～6500之间的化合物，半衰期较长，具有显著抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Ⅹa和凝血酶的作用[2]。
, http://www.100md.com
血液流变学异常是儿童难治性肾病的一个突出病理生理过程，与高凝状态、血栓形成等有密切关系，它是儿童难治性肾病病程发展的结果，又是导致病变加重、疾病不易缓解的重要原因之一。低分子肝素具有较强的抗凝作用[3]，本组所有患儿均经过激素和(或)免疫抑制等治疗，效果不明显同时伴有高凝状态的存在，临床处理十分棘手。本研究在国内首先提出对儿童难治性NS应用低分子肝素的剂量与方法，同时观察了36例NS伴高凝状态的患儿，结果表明在原发病治疗的同时合并使用低分子肝素后，尿蛋白明显减少，其中88.9%的患儿获得临床缓解。其中病理类型为MCNS和MsPGN者疗效最好，分别为100.0%和88.2%。儿童难治性肾病应用低分子肝素治疗前后血液流变学变化，提示NS患儿治疗前存在高粘滞血症，经低分子肝素治疗后高粘滞血症明显下降，部分患儿完全恢复正常。引起NS高凝状态的机制，主要是许多NS患者均有高胆固醇血症的存在，易引起血液粘滞度的增高。胆固醇沉积于血管内皮细胞上，造成细胞表面粗糙和其表面电荷的改变，使带负电荷的血小板更易于粘附与聚集；同时还激活内原性凝血系统，再加上肾病在发病过程中其免疫复合物激活补体，通过Cl、C4、C2或直接激活C3途径，使C5～9相继被活化，产生各种生物活性物质如过敏素、细胞毒素等，引起肾小球血管内皮受损，使Ⅹ Ⅱ因子活化，纤维蛋白沉积以及加速血小板释放血小板因子，从而导致高凝状态。经研究证实，低分子肝素除可通过其抗凝作用，阻止血栓的形成——特别是肾小球损伤时肾内微血栓的形成，从而减轻肾小球病理损伤的过程外，对肾小球系膜细胞的增生以及肾内炎性介质的释放均有抑制作用。
, 百拇医药
综上所述，我们发现低分子肝素配合其它药物可以促使NS的缓解，降低高凝状态且无显著的副作用，故在NS中应用是安全、有效的，可阻止病变恶化，减少或减轻血栓等并发症的形成[4]。因此密切关注儿童难治性肾病的血液流变学变化，发现有高凝状态尽早使用低分子肝素，对儿童难治性肾病的恢复具有实际意义。
参考文献
1 姜新猷，陈荣华.《关于小儿肾小球疾病临床分类和治疗的建议》的修订 意见.中华儿科杂志，1981，19(4)：241
2 Lewandowski K，Elidowski W，Turowiecka Z et al.Low molecular weight heparin and the heparin mobilisable pool of platel et factor 4 are reduced in young survivo rs of myocardial infarction.Thromb Res，1 996，81(6)：615
, 百拇医药
3 Czestochowska E，Arasimovicz P.Long-ter m prophylaxis of thromboembolism and fra xiparin.Pol Arch Med Wewn，1997，97(1)：47
4 Yang C，Wu T，Huang C.Low molecular weig ht heparin reduces triglyceride，VLDL and cholesterol/HDL levels in hyperlipidemic diabetic patients on hemodialysis.Am J Nephrol，1998，18(5)：384
(1999-05-17收稿，1999-07-12修回), 百拇医药
单位：*国家自然科学基金资助课题(课题号：39670764)南京军区南京总医院儿科(南京，210002)
关键词：肾病综合征；低分子肝素；病理
肾脏病与透析肾移值杂志990511
肾小球疾病的血液高凝状态是客观的病理过程，其程度常与肾小球病变的严重性和活动性相平行。低分子肝素具有强大的抗凝作用，在五六十年代已应用于肾小球疾病的治疗，但对低分子肝素治疗方法、儿童应用剂量、疗程、副作用和并发症的处理认识不足。本文着重研究36例肾病综合征(NS)经低分子肝素治疗的临床疗效观察，现将结果报告如下。
1 对象和方法
1.1 对象 36例NS患儿，均为我科住院患儿。其中男性21例，女性15例，男女比1.4∶1，年龄2～11(平均8.3)岁。36例NS患儿包括初治6例，7例激素耐药，4例激素依赖，19例频繁复发。表现为单纯性肾病12例，肾炎性肾病24例。全部病例按1981年儿科肾脏病科研协作组制定的诊断标准[1]。
, http://www.100md.com
1.2 方法 低分子肝素100～120 AXaIU/(kg.次)，每天一次(每瓶0.4ml，0.1ml≈1000 AXaIU)，腹部皮下注射，两周为一疗程。每周监测出凝血、凝血酶原时间，如出现出血用鱼精蛋白中和(0.6ml鱼精蛋白中和0.1ml低分子肝素)。
1.3 应用低分子肝素的指征 有下列条件之一者，可选用低分子肝素。①浮肿明显特别是伴有浆膜腔积液者；②血浆白蛋白低于正常值一半以下者或A/G严重倒置；③明显的高脂血症，特别是血胆固醇>12mmol/L时；④血小板较高者(>300×109/L)；⑤病理类型为局灶性节段性肾小球硬化，膜增生性肾小球肾炎及新月体性肾小球肾炎；⑥彩色多普勒及血管造影显示有肾静脉或其它血管血栓形成者。
2 结 果
2.1 尿蛋白的变化 在原发病治疗的同时加用低分子肝素，36例NS患儿尿蛋白转阴者21例(58.3%)，尿蛋白减少至2+以下者11例(30.6%)，无效4例(11.1%)，总有效率达88.9%，显效时间为6～35天，平均17天，临床症状如浮肿消失。32例在随访3～6个月内仅有4例复发。
, 百拇医药
2.2 病理分型与疗效 36例中32例经肾组织活检，病理诊断分别为：微小病变型肾病(MCNS)5例、系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)17例、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)6例和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)4例。经低分子肝素治疗2周后，不同病理类型肾病对辅助应用低分子肝素的总有效率达88.9%，其中以MCNS和MsPGN疗效最好，分别为100.0%和88.2%，FSGS疗效较差(表1)。
表1 不同病理类型的肾病综合征的疗效 病理类型
n
缓解
改善
无效
MCNS
5
, 百拇医药
4
1
MsPNG
17
11
4
2
MPGN
6
2
3
1
FSGS
4
, 百拇医药
1
2
1
2.3 儿童难治性肾病治疗前后血液流变 学变化 儿童NS应用低分子肝素血液治疗前全血粘度低 中高切变率，全血还原粘度低中高切变率，血浆粘度明显增高。治疗2周后血浆粘度恢复正 常，全血粘度低中高切变率，全血还原粘度低中高切变率，红细胞聚集指数有所下降(表2) 。
表2 儿童难治性肾病治疗前后血液流 变学变化(
±s) 项 目治疗前
治疗后
t
, http://www.100md.com
P
全血粘度
低切
10.80±0.82
8.01± 1.18
31.53
<0.001
中切
5.68±0.39
4.65±0.46
34.26
<0.001
, http://www.100md.com 高切
4.66±0.38
4.02±0.37
18.33
<0.001
血浆粘度
1.61±0.19
1.21±0.11
22.03
<0.001
全血还原粘度
低切
19.60±2.03
, 百拇医药
18.07±1.13
8.93
<0.001
中切
12.80±0.48
8.55±0.59
44.65
<0.001
高切
8.63±0.59
5.91±0.54
38.89
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<0.01
RBC聚集指数
2.39±0.21
2.19±0.27
4.40
<0.01
2.4 副作用 36例使用低分子肝素的NS患儿，均有皮下瘀血，仅1例出现血尿，停用低分子肝 素后2周内皮下瘀血逐渐消退，血尿2天即消失。
3 讨 论
低分子肝素是普通肝素经化学或酶促解聚后，分解成一些由较短的、多糖链构成的、分子量在4000～6500之间的化合物，半衰期较长，具有显著抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Ⅹa和凝血酶的作用[2]。
, http://www.100md.com
血液流变学异常是儿童难治性肾病的一个突出病理生理过程，与高凝状态、血栓形成等有密切关系，它是儿童难治性肾病病程发展的结果，又是导致病变加重、疾病不易缓解的重要原因之一。低分子肝素具有较强的抗凝作用[3]，本组所有患儿均经过激素和(或)免疫抑制等治疗，效果不明显同时伴有高凝状态的存在，临床处理十分棘手。本研究在国内首先提出对儿童难治性NS应用低分子肝素的剂量与方法，同时观察了36例NS伴高凝状态的患儿，结果表明在原发病治疗的同时合并使用低分子肝素后，尿蛋白明显减少，其中88.9%的患儿获得临床缓解。其中病理类型为MCNS和MsPGN者疗效最好，分别为100.0%和88.2%。儿童难治性肾病应用低分子肝素治疗前后血液流变学变化，提示NS患儿治疗前存在高粘滞血症，经低分子肝素治疗后高粘滞血症明显下降，部分患儿完全恢复正常。引起NS高凝状态的机制，主要是许多NS患者均有高胆固醇血症的存在，易引起血液粘滞度的增高。胆固醇沉积于血管内皮细胞上，造成细胞表面粗糙和其表面电荷的改变，使带负电荷的血小板更易于粘附与聚集；同时还激活内原性凝血系统，再加上肾病在发病过程中其免疫复合物激活补体，通过Cl、C4、C2或直接激活C3途径，使C5～9相继被活化，产生各种生物活性物质如过敏素、细胞毒素等，引起肾小球血管内皮受损，使Ⅹ Ⅱ因子活化，纤维蛋白沉积以及加速血小板释放血小板因子，从而导致高凝状态。经研究证实，低分子肝素除可通过其抗凝作用，阻止血栓的形成——特别是肾小球损伤时肾内微血栓的形成，从而减轻肾小球病理损伤的过程外，对肾小球系膜细胞的增生以及肾内炎性介质的释放均有抑制作用。
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综上所述，我们发现低分子肝素配合其它药物可以促使NS的缓解，降低高凝状态且无显著的副作用，故在NS中应用是安全、有效的，可阻止病变恶化，减少或减轻血栓等并发症的形成[4]。因此密切关注儿童难治性肾病的血液流变学变化，发现有高凝状态尽早使用低分子肝素，对儿童难治性肾病的恢复具有实际意义。
参考文献
1 姜新猷，陈荣华.《关于小儿肾小球疾病临床分类和治疗的建议》的修订 意见.中华儿科杂志，1981，19(4)：241
2 Lewandowski K，Elidowski W，Turowiecka Z et al.Low molecular weight heparin and the heparin mobilisable pool of platel et factor 4 are reduced in young survivo rs of myocardial infarction.Thromb Res，1 996，81(6)：615
, 百拇医药
3 Czestochowska E，Arasimovicz P.Long-ter m prophylaxis of thromboembolism and fra xiparin.Pol Arch Med Wewn，1997，97(1)：47
4 Yang C，Wu T，Huang C.Low molecular weig ht heparin reduces triglyceride，VLDL and cholesterol/HDL levels in hyperlipidemic diabetic patients on hemodialysis.Am J Nephrol，1998，18(5)：384
(1999-05-17收稿，1999-07-12修回), 百拇医药