霉酚酸酯治疗ANCA阳性重型狼疮性肾炎的初步临床观察
作者：胡伟新 唐 政 章海涛 王庆文 陈惠萍 刘志红 黎磊石
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：狼疮性肾炎；抗中性粒细胞胞浆抗体；霉酚酸酯
肾脏病与透析肾移值杂志990507
摘 要 目的：观察霉酚酸酯(MMF )治疗血清抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性Ⅳ型狼疮性肾炎(Ⅳ-LN)的疗效。 方法：采用激素联合MMF(1.0～1.5g/d)治疗临床确诊为系统性红斑狼疮，病理类型为Ⅳ-LN，血清ANCA阳性 的3例患者，随访6～9个月，观察肾脏和肾外脏器损害的变化。 结果：3例患者的血清ANCA，荧光法检测均阴性，ELISA法测定均为抗髓过氧化酶抗体(MPO-ANCA)阳性。均有大量蛋白尿和血尿，并伴严重肾外脏器损伤，1例患者血清肌酐升高。肾活检显示不同程度肾小球毛细血管袢坏死及新月体形成、间质血管炎。经激素联合 MMF治疗后，尿蛋白均显著减少(1例尿蛋白转阴)，血尿均显著下降。2例原有大量心包积液者治疗后消失。血清MPO-ANCA和抗-dsDNA均转为阴性。2例患者治疗 6个月时重复肾活检，肾小球新月体、袢坏死和间质血管炎病变均消失。肾脏活动指数(A I)分别由13分、20分降至5分和2分。 结论：初步临床观察显示MMF对ANCA 阳性的Ⅳ-LN有较好疗效，值得临床进一步研究。
, 百拇医药
TREATMENT OF ANCA POSITIVE DIFFU SE PROLI FERATIVE LUPUS NEPHRITIS WITH MYCOPHENOL ATE MOTEFIL(A REPORT OF THREE CASES)
Hu Weixin， Tang Zheng， Zhang Haitao ，Li Leishi
Research Institute of Nephrology， Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002
OBJECTIVE Lupus nephritis(LN ) with positive serum anti-neutrophil cy toplasmic antibody(ANCA) usually has severe renal involvement unresponsive to tr aditional immunosuppressive treatment.Here we report our experience in the trea tment of serum ANCA positive diffuse proliferative LN (LN-Ⅳ) with mycophenolate mofetil(MMF).
, http://www.100md.com
METHODOLOGY Three cases(2 fe male，1 male) of biopsy proven LN-Ⅳ with positive serum MPO-ANCA were included.The regime of treatment consists of pulse methylprednisonlone(2-3 time/d) followed by oral prednison(45mg/d×4 weeks，the n gradually tampered to 15-20mg/day) and MMF(1.0-1.5g/d).All the three patient s were followed for 6-9 months.
RESULTS All the three patients had severe proteinuria， hematuria and ext re-renal involvement. Renal biopsy showed segmental glomerular necrosis with cre scent formation(25%～40%) and small vascu litis. After treatment with steroids and MMF，proteinuria were significantly redu ced in all the 3 patients，one of whom got complete remission after 3months’ trea tment.Both serum MPO-ANCA and anti-dsDNA became negative after treatment.Repeated r enal biopsy in two patients after 3 mont hs’treatment showed that glomerular nec rosis， crescents and active vasculitis were significantly diminished.Active index decreased from 13 and 20 to 5 and 2 res pectively.
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CONCLUSION This preliminary study showed that MMF was effective for ANCA positive severe lupus nephritis，but further clinical studies are needed.
Key words mycophenolate mofetil lupus nephritis ANCA
霉酚酸酯(MMF)在狼疮性肾炎(LN)中的治疗价值日益受到人们重视。临床研究越来越多[1～6]，有关MMF治疗LN的适应证集中在那些传统免疫抑制剂治疗无效的重型病例[2～5]。事实上LN有多种亚型，我们的研究则表明，MMF对伴有肾小球毛细血管袢坏死及间质血管炎的难治性LN有显著疗效[5，7]。
血清抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性的LN是一种特殊的临床和病理类型，其发病机制和病理改变与系统性坏死性血管炎更为密切[8]，MMF对这类LN的疗效如何尚未见报道。我们用MMF治疗了3例ANCA阳性Ⅳ型LN，现报告如下。
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1 对象和方法
1.1 病例资料 患者均符合1982年美国风湿病协会系统性红斑狼疮(SLE)诊断标准，并有肾脏受累的临床表现(见表1)。1例以往未使用过免疫抑制剂，另2例曾使用激素治疗，均未使用过环磷酰胺。
1.2 血清ANCA测定 采用间接免疫荧光法和ELISA法同时检测[9]。间接免疫荧光法检测采用95%酒精固定的正常人白细胞基质片，第一步加待检血清(1∶5)，第二步分别加荧光标记的羊抗人IgG、IgA、IgM(1∶10，上海生物制品研究所)。酒精固定5min，37℃孵育40min后PBS(0.01mol/L)冲洗。ELISA法检测抗髓过氧化酶抗体(MPO-ANCA)：以2mg/L(美国北卡罗莱纳州大学杨嘉锦博士惠赠)包被96孔板，4℃16h封闭30min(封闭液0.01mol/L PBS-2%BSA)，以0.01mol/L PBS-0.5% Tween20洗三次后①加入待检血清(不同稀释度)；②加兔抗人IgG(1∶6000，Sigma)；③加AKP-抗兔IgG(1∶1000，Sigma)。以上三步稀释液均为0.01mol/L PBS-0.05%Tween20-1%BSA，37℃孵育1h，洗三次。最后pNPP底物(Sigma)显色，在405nm波长下读取A值。所有加样量均为100μl。MPO-ANCA阳性判断标准：A405(待检血清)/A405(阴性对照)>2，结果以滴度表示。
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表1 一般临床情况 病例
性别
/年龄
病程
(年)
损害
脏器
以往
治疗
MMF剂量
(g/d)
随访时间
(月)
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1
M/33
2
K，B，C，V
激素
1.5
9
2
F/33
2
K，C
无
1.5
, 百拇医药 6
3
F/26
1.5
K，N
激素
1.0
6
K-肾脏，B-血液，C-心包炎，N-周围神经炎，V-左股静脉血栓形成
1.3 其它实验室检查 尿蛋白定量采用双缩脲法。尿红细胞按本实验室方法计数，即取晨尿浓缩20倍后在血球计数仪下计数，结果以每毫升红细胞数表示，正常值0.8～1.0万/ml。血清抗双股DNA抗体(A-dsDNA)测定采用短膜虫基质片法，结果以滴度表示，正常为阴性。血清冷球蛋白测定采用比浊法，正常值<193.6mg/L。
, 百拇医药
1.4 肾脏病理 治疗前均行肾活检证实为Ⅳ型LN，肾组织行常规HE，PAS，Masson，PAM染色。肾组织活动指数(AI)按文献[10]方法进行评分。
1.5 治疗方法 3例患者均首先静脉注射甲基强的松龙(0.5/d，连续4～6天)，接着口服强的松45mg/d顿服，同时口服MMF 1.0～1.5g/d(分2～3次)。激素服用1月后逐步减量至15～20mg/d维持。不联合使用其它免疫抑制剂如雷公藤等。
2 结 果
2.1 ANCA阳性LN患者的临床和病理特点 3例患者血清ANCA类型均为MPO-ANCA阳性，荧光法检测ANCA均为阴性。患者均有肾病综合征，并伴大量血尿，1例持续肉眼血尿。1例血清肌酐升高。肾活检显示肾小球不同程度新月体形成、袢坏死和间质动脉血管炎(表2)。此外2例伴有严重肾外脏器活动(表1)。
, 百拇医药 表2 病理改变及MMF治疗的影响 病例
新月体(%)
袢坏死
间质动脉炎
AI(分)
前
后
前
后
前
后
前
后
, 百拇医药
1
25
0
+
-
+
-
13
5
2
33.3
0
+
-
, 百拇医药
+
-
20
2
3
40
ND
+
ND
+
ND
17
ND
ND-未行重复肾活检
, 百拇医药
2.2 MMF的疗效 MMF联合激素治疗6～9个月，3例患者病情均明显好转，狼疮活动得到控制 ，蛋白尿和血尿显著减轻，1例蛋白尿完全缓解，1例原有肾功能不全者治疗后肾功能恢复正常(表3)。肾外脏器损害均消失
表3 MMF治疗对肾脏损害的影响 病例
尿蛋白
(g/24h)
尿RBC
(×104/ml)
SCr(μmol/L)
前
后
前
, http://www.100md.com
后
前
后
1
6.36
1.20
762
27
174
106
2
5.0
0.49
1500
, 百拇医药
131
102
71
3
4.8
1.20
139
72
79
71
治疗初3例患者血清A-dsDNA及MPO-ANCA均阳性，冷球蛋白水平均显著升高，随访结束，3例患者血清A-dsDNA及MPO-ANCA均转为阴性，2例血清冷球蛋白水平降至正常，另1例冷球蛋白水平显著降低。治疗后3例患者血清补体水平均明显升高(表4)。表4 MMF对血清免疫学指标的影响 病例
, 百拇医药
A-dsDNA
MPO- ANCA
冷球蛋白a
(mg/L)
C3b
(g/L)
C4c
(g /L)
前
后
前
后
, 百拇医药
前
后
前
后
前
后
1
+
-
1∶100
-
861
123
90
, 百拇医药
131
4
26
2
+
-
1∶100
-
632
88.3
42
87
10
22
, http://www.100md.com
3
+
-
1∶100
-
801
410
36
33
10
28
正常值：a<193.6mg/L，b：1.14±0.5g/L，c：0.16-0 .47g/L
, 百拇医药 2例患者在MMF治疗6个月时行重复肾活检，发现肾组织病变活动分数降低非常明显，袢坏死和血管炎病变均消失(表2)。
2.3 副反应 本文3例患者服用MMF后均未见明显副反应。
3 讨 论
ANCA与系统性血管炎的发生密切相关，早期曾将其作为血管炎的标记性抗体[9]，但近来研究发现，ANCA可出现在多种疾病，如SLE患者血清中可以检测到ANCA，阳性率最高可达25%[11]。由于荧光法测定的ANCA可与抗核抗体相混淆，因此SLE患者ANCA的测定以ELISA法更为可靠。ELISA测定ANCA的靶抗原以MPO最常见，但也有报道为组蛋白酶[12]。本文3例LN患者均为MPO-ANCA阳性。文献报道LN患者血清ANCA与病情轻重、活动性和病变特征有密切联系[8]。Marshall[13]报道2例MPO-ANCA阳性的LN，肾小球有节段坏死性病变及新月体肾炎。Kuster[14]曾报道4例伴有坏死性新月体的LN患者，血清MPO-ANCA均阳性。刘志红[8]报道1例MPO-ANCA阳性的重型LN，患者有严重肾功能不全，肾活检显示肾小球毛细血管袢大块坏死，广泛袢内血栓及间质坏死性血管炎。本文3例MPO-ANCA阳性的LN，临床表现重，肾活检也显示肾小球有坏死性新月体和间质血管炎。因此，MPO-ANCA阳性的LN肾脏组织学病变较为特殊，其特征是肾小球坏死性新月体形成，伴或不伴血管炎。其发病机制除了狼疮的自身免疫反应外，与血管炎发生更为相似，ANCA可能是LN血管病变发生的重要介质。这类LN的治疗除需抑制自身免疫反应外，针对血管炎病理过程的治疗措施更为重要。采用传统免疫抑制治疗往往达不到满意疗效。
, 百拇医药
在MMF治疗顽固性LN的研究中我们已经发现[5，7]，那些经过激素联合环磷酰胺治疗无效的顽固性LN，均有肾小球毛细血管袢坏死和间质血管炎病变，MMF能显著改善上述病变。Nowack[15]报道MMF对ANCA阳性的血管炎有明显疗效。作者等[16]还报道了MMF治疗Ⅲ型新月体肾炎，发现MMF能显著减少这类患者蛋白尿和尿红细胞，改善肾功能。重复肾活检显示肾小球新月体数量减少，血管炎病变消失，表明MMF对伴有血管炎的LN有独特的治疗效应。由此设想，MMF对ANCA阳性的Ⅳ-LN可能也有较好的疗效，本文结果初步证明了这一设想：MMF对3例MPO-ANCA阳性Ⅳ-LN的蛋白尿和血尿有明显疗效，特别是2例患者治疗后进行了重复肾活检，发现肾小球血管袢坏死和间质血管炎病变均消失，病变活动分数下降明显。表明MMF能有效控制ANCA阳性LN的肾脏病变。
在血管炎的研究中，许多文献报道血清ANCA水平与血管炎活动性有关，随着血清ANCA滴度下降，血管炎活动征象逐渐改善。动态观察血清ANCA水平变化，有助于临床判断血管炎活动性[17]。本文3例MPO-ANCA阳性LN经MMF治疗后，血清MPO-ANCA迅速转阴，肾脏损害逐步减轻。因此，MMF抑制MPO-ANCA产生的作用可能是MMF改善狼疮活动及狼疮性血管炎病变的重要环节之一。
, 百拇医药
这3例患者的治疗成功，提示ANCA阳性重型LN，特别是肾组织有明显袢坏死和血管炎者，可能也是MMF治疗的一个适应证。对这一特殊类型LN的急性期治疗可以采用激素联合MMF治疗，控制狼疮活动和肾脏病变，以减少激素联合环磷酰胺带来的感染并发症。但这一设想还有待更多的病例，特别是临床对照研究加以证实。
参考文献
1 胡伟新.霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎及血管炎展望.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(3)：264
2 Briggs WA， Choi MJ， Scheel PJ. Success ful mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease. Am J Kidney Dis，1998， 31(2)：213
3 Glicklich D， Acharya A. mycophenolate mofetil therapy for lupus nephritis refr actory to intravenous cyclophosphamide. Am J Kidney Dis，1988，32：318
, http://www.100md.com
4 Nachman PH， Dooley MA， Hhogan SI et al.MMF therapy in patients with cycloph osphamide(CyP) resistant or relapsing di ffuse proliferative lupus nephritis(SLE- DPGN).Am J Soc Nephrol，1997，8：448A
5 胡伟新，刘志红，陈惠萍等.霉酚酸酯治疗顽固性狼疮性肾炎.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(6)：511
6 Dooely MA， Cosico FG， Nachman PH et a l. Mycophenolate mofetil therapy in lup us nephritis：clinical observations. J Am Soc Nephrol，1999，10：833
, 百拇医药 7 胡伟新，唐 政，王庆文等.霉酚酸酯治疗Ⅳ型狼疮性肾炎的临床和病理研究.(待发表)
8 刘志红，章海涛，黎磊石.ANCA阳性狼疮性肾炎.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(1)：91
9 王金泉，刘志红，张少凌等.各种抗中性粒细胞胞浆抗体在微型多动脉炎诊断中的意义.肾脏病与透析肾移植杂志，1996，5(5)：1
10 Austin Ⅲ HA， Muenz LR， Joyce KM et a l.Diffuse proliferative lupus nephriti s：identification of specific pathologic features affecting renal outcome.Kidney Int，1984，25：689
11 Schnable A， Csernok E， Isenberg DA e t al.Antineutrophil cytoplasmic antibo dies in systemic lupus erythermatous. Pr evelence， specificities， and clinical si gnificannce.Arthritis Rheum，1995，38：637
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12 赵明辉，刘 娜，章友康等.狼疮肾炎病人血清中抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA) 及其靶抗原的检测.中华医学会第五次全国肾脏病学术会议论文汇编，1998年.北京
13 Marshall S， Dressle R， D’Agativ.Membr anous lupus nephritis with ANCA-associat ed segmental necrotizing and crescentic glomerulonephritis.Am J Kidney Dis，1997， 29：119
14 Kuster S， Apenberg S， Andrassy K et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodi es in systemic lupus erythermatosus. Con trib Nephrol，1992，99：94
, 百拇医药 15 Nowack R， Birck R，van der Woude FJ. M ycophenolate mofetil for systemic vascul itis and IgA nephropathy. Lancet，1997，34 9：774
16 胡伟新，唐 政，程 震等.霉酚酸酯治疗Ⅲ型新月体肾炎(附3例报道).肾脏病与透析肾移植杂志，1999；8(4)：323
17 Enger W，Chapel HM. Titration of antib odies against neutrophil cytoplasmiic an tigen is usful in mornitoring disease activity in systemic vasculites. Clin Exp Immunol，1990，82：244
(1999-09-13收稿), 百拇医药
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：狼疮性肾炎；抗中性粒细胞胞浆抗体；霉酚酸酯
肾脏病与透析肾移值杂志990507
摘 要 目的：观察霉酚酸酯(MMF )治疗血清抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性Ⅳ型狼疮性肾炎(Ⅳ-LN)的疗效。 方法：采用激素联合MMF(1.0～1.5g/d)治疗临床确诊为系统性红斑狼疮，病理类型为Ⅳ-LN，血清ANCA阳性 的3例患者，随访6～9个月，观察肾脏和肾外脏器损害的变化。 结果：3例患者的血清ANCA，荧光法检测均阴性，ELISA法测定均为抗髓过氧化酶抗体(MPO-ANCA)阳性。均有大量蛋白尿和血尿，并伴严重肾外脏器损伤，1例患者血清肌酐升高。肾活检显示不同程度肾小球毛细血管袢坏死及新月体形成、间质血管炎。经激素联合 MMF治疗后，尿蛋白均显著减少(1例尿蛋白转阴)，血尿均显著下降。2例原有大量心包积液者治疗后消失。血清MPO-ANCA和抗-dsDNA均转为阴性。2例患者治疗 6个月时重复肾活检，肾小球新月体、袢坏死和间质血管炎病变均消失。肾脏活动指数(A I)分别由13分、20分降至5分和2分。 结论：初步临床观察显示MMF对ANCA 阳性的Ⅳ-LN有较好疗效，值得临床进一步研究。
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TREATMENT OF ANCA POSITIVE DIFFU SE PROLI FERATIVE LUPUS NEPHRITIS WITH MYCOPHENOL ATE MOTEFIL(A REPORT OF THREE CASES)
Hu Weixin， Tang Zheng， Zhang Haitao ，Li Leishi
Research Institute of Nephrology， Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002
OBJECTIVE Lupus nephritis(LN ) with positive serum anti-neutrophil cy toplasmic antibody(ANCA) usually has severe renal involvement unresponsive to tr aditional immunosuppressive treatment.Here we report our experience in the trea tment of serum ANCA positive diffuse proliferative LN (LN-Ⅳ) with mycophenolate mofetil(MMF).
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METHODOLOGY Three cases(2 fe male，1 male) of biopsy proven LN-Ⅳ with positive serum MPO-ANCA were included.The regime of treatment consists of pulse methylprednisonlone(2-3 time/d) followed by oral prednison(45mg/d×4 weeks，the n gradually tampered to 15-20mg/day) and MMF(1.0-1.5g/d).All the three patient s were followed for 6-9 months.
RESULTS All the three patients had severe proteinuria， hematuria and ext re-renal involvement. Renal biopsy showed segmental glomerular necrosis with cre scent formation(25%～40%) and small vascu litis. After treatment with steroids and MMF，proteinuria were significantly redu ced in all the 3 patients，one of whom got complete remission after 3months’ trea tment.Both serum MPO-ANCA and anti-dsDNA became negative after treatment.Repeated r enal biopsy in two patients after 3 mont hs’treatment showed that glomerular nec rosis， crescents and active vasculitis were significantly diminished.Active index decreased from 13 and 20 to 5 and 2 res pectively.
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CONCLUSION This preliminary study showed that MMF was effective for ANCA positive severe lupus nephritis，but further clinical studies are needed.
Key words mycophenolate mofetil lupus nephritis ANCA
霉酚酸酯(MMF)在狼疮性肾炎(LN)中的治疗价值日益受到人们重视。临床研究越来越多[1～6]，有关MMF治疗LN的适应证集中在那些传统免疫抑制剂治疗无效的重型病例[2～5]。事实上LN有多种亚型，我们的研究则表明，MMF对伴有肾小球毛细血管袢坏死及间质血管炎的难治性LN有显著疗效[5，7]。
血清抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性的LN是一种特殊的临床和病理类型，其发病机制和病理改变与系统性坏死性血管炎更为密切[8]，MMF对这类LN的疗效如何尚未见报道。我们用MMF治疗了3例ANCA阳性Ⅳ型LN，现报告如下。
, http://www.100md.com
1 对象和方法
1.1 病例资料 患者均符合1982年美国风湿病协会系统性红斑狼疮(SLE)诊断标准，并有肾脏受累的临床表现(见表1)。1例以往未使用过免疫抑制剂，另2例曾使用激素治疗，均未使用过环磷酰胺。
1.2 血清ANCA测定 采用间接免疫荧光法和ELISA法同时检测[9]。间接免疫荧光法检测采用95%酒精固定的正常人白细胞基质片，第一步加待检血清(1∶5)，第二步分别加荧光标记的羊抗人IgG、IgA、IgM(1∶10，上海生物制品研究所)。酒精固定5min，37℃孵育40min后PBS(0.01mol/L)冲洗。ELISA法检测抗髓过氧化酶抗体(MPO-ANCA)：以2mg/L(美国北卡罗莱纳州大学杨嘉锦博士惠赠)包被96孔板，4℃16h封闭30min(封闭液0.01mol/L PBS-2%BSA)，以0.01mol/L PBS-0.5% Tween20洗三次后①加入待检血清(不同稀释度)；②加兔抗人IgG(1∶6000，Sigma)；③加AKP-抗兔IgG(1∶1000，Sigma)。以上三步稀释液均为0.01mol/L PBS-0.05%Tween20-1%BSA，37℃孵育1h，洗三次。最后pNPP底物(Sigma)显色，在405nm波长下读取A值。所有加样量均为100μl。MPO-ANCA阳性判断标准：A405(待检血清)/A405(阴性对照)>2，结果以滴度表示。
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表1 一般临床情况 病例
性别
/年龄
病程
(年)
损害
脏器
以往
治疗
MMF剂量
(g/d)
随访时间
(月)
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M/33
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K，B，C，V
激素
1.5
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K，C
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1.5
K，N
激素
1.0
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K-肾脏，B-血液，C-心包炎，N-周围神经炎，V-左股静脉血栓形成
1.3 其它实验室检查 尿蛋白定量采用双缩脲法。尿红细胞按本实验室方法计数，即取晨尿浓缩20倍后在血球计数仪下计数，结果以每毫升红细胞数表示，正常值0.8～1.0万/ml。血清抗双股DNA抗体(A-dsDNA)测定采用短膜虫基质片法，结果以滴度表示，正常为阴性。血清冷球蛋白测定采用比浊法，正常值<193.6mg/L。
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1.4 肾脏病理 治疗前均行肾活检证实为Ⅳ型LN，肾组织行常规HE，PAS，Masson，PAM染色。肾组织活动指数(AI)按文献[10]方法进行评分。
1.5 治疗方法 3例患者均首先静脉注射甲基强的松龙(0.5/d，连续4～6天)，接着口服强的松45mg/d顿服，同时口服MMF 1.0～1.5g/d(分2～3次)。激素服用1月后逐步减量至15～20mg/d维持。不联合使用其它免疫抑制剂如雷公藤等。
2 结 果
2.1 ANCA阳性LN患者的临床和病理特点 3例患者血清ANCA类型均为MPO-ANCA阳性，荧光法检测ANCA均为阴性。患者均有肾病综合征，并伴大量血尿，1例持续肉眼血尿。1例血清肌酐升高。肾活检显示肾小球不同程度新月体形成、袢坏死和间质动脉血管炎(表2)。此外2例伴有严重肾外脏器活动(表1)。
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新月体(%)
袢坏死
间质动脉炎
AI(分)
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2.2 MMF的疗效 MMF联合激素治疗6～9个月，3例患者病情均明显好转，狼疮活动得到控制 ，蛋白尿和血尿显著减轻，1例蛋白尿完全缓解，1例原有肾功能不全者治疗后肾功能恢复正常(表3)。肾外脏器损害均消失
表3 MMF治疗对肾脏损害的影响 病例
尿蛋白
(g/24h)
尿RBC
(×104/ml)
SCr(μmol/L)
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治疗初3例患者血清A-dsDNA及MPO-ANCA均阳性，冷球蛋白水平均显著升高，随访结束，3例患者血清A-dsDNA及MPO-ANCA均转为阴性，2例血清冷球蛋白水平降至正常，另1例冷球蛋白水平显著降低。治疗后3例患者血清补体水平均明显升高(表4)。表4 MMF对血清免疫学指标的影响 病例
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A-dsDNA
MPO- ANCA
冷球蛋白a
(mg/L)
C3b
(g/L)
C4c
(g /L)
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正常值：a<193.6mg/L，b：1.14±0.5g/L，c：0.16-0 .47g/L
, 百拇医药 2例患者在MMF治疗6个月时行重复肾活检，发现肾组织病变活动分数降低非常明显，袢坏死和血管炎病变均消失(表2)。
2.3 副反应 本文3例患者服用MMF后均未见明显副反应。
3 讨 论
ANCA与系统性血管炎的发生密切相关，早期曾将其作为血管炎的标记性抗体[9]，但近来研究发现，ANCA可出现在多种疾病，如SLE患者血清中可以检测到ANCA，阳性率最高可达25%[11]。由于荧光法测定的ANCA可与抗核抗体相混淆，因此SLE患者ANCA的测定以ELISA法更为可靠。ELISA测定ANCA的靶抗原以MPO最常见，但也有报道为组蛋白酶[12]。本文3例LN患者均为MPO-ANCA阳性。文献报道LN患者血清ANCA与病情轻重、活动性和病变特征有密切联系[8]。Marshall[13]报道2例MPO-ANCA阳性的LN，肾小球有节段坏死性病变及新月体肾炎。Kuster[14]曾报道4例伴有坏死性新月体的LN患者，血清MPO-ANCA均阳性。刘志红[8]报道1例MPO-ANCA阳性的重型LN，患者有严重肾功能不全，肾活检显示肾小球毛细血管袢大块坏死，广泛袢内血栓及间质坏死性血管炎。本文3例MPO-ANCA阳性的LN，临床表现重，肾活检也显示肾小球有坏死性新月体和间质血管炎。因此，MPO-ANCA阳性的LN肾脏组织学病变较为特殊，其特征是肾小球坏死性新月体形成，伴或不伴血管炎。其发病机制除了狼疮的自身免疫反应外，与血管炎发生更为相似，ANCA可能是LN血管病变发生的重要介质。这类LN的治疗除需抑制自身免疫反应外，针对血管炎病理过程的治疗措施更为重要。采用传统免疫抑制治疗往往达不到满意疗效。
, 百拇医药
在MMF治疗顽固性LN的研究中我们已经发现[5，7]，那些经过激素联合环磷酰胺治疗无效的顽固性LN，均有肾小球毛细血管袢坏死和间质血管炎病变，MMF能显著改善上述病变。Nowack[15]报道MMF对ANCA阳性的血管炎有明显疗效。作者等[16]还报道了MMF治疗Ⅲ型新月体肾炎，发现MMF能显著减少这类患者蛋白尿和尿红细胞，改善肾功能。重复肾活检显示肾小球新月体数量减少，血管炎病变消失，表明MMF对伴有血管炎的LN有独特的治疗效应。由此设想，MMF对ANCA阳性的Ⅳ-LN可能也有较好的疗效，本文结果初步证明了这一设想：MMF对3例MPO-ANCA阳性Ⅳ-LN的蛋白尿和血尿有明显疗效，特别是2例患者治疗后进行了重复肾活检，发现肾小球血管袢坏死和间质血管炎病变均消失，病变活动分数下降明显。表明MMF能有效控制ANCA阳性LN的肾脏病变。
在血管炎的研究中，许多文献报道血清ANCA水平与血管炎活动性有关，随着血清ANCA滴度下降，血管炎活动征象逐渐改善。动态观察血清ANCA水平变化，有助于临床判断血管炎活动性[17]。本文3例MPO-ANCA阳性LN经MMF治疗后，血清MPO-ANCA迅速转阴，肾脏损害逐步减轻。因此，MMF抑制MPO-ANCA产生的作用可能是MMF改善狼疮活动及狼疮性血管炎病变的重要环节之一。
, 百拇医药
这3例患者的治疗成功，提示ANCA阳性重型LN，特别是肾组织有明显袢坏死和血管炎者，可能也是MMF治疗的一个适应证。对这一特殊类型LN的急性期治疗可以采用激素联合MMF治疗，控制狼疮活动和肾脏病变，以减少激素联合环磷酰胺带来的感染并发症。但这一设想还有待更多的病例，特别是临床对照研究加以证实。
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(1999-09-13收稿), 百拇医药