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编号:10253877
副癌神经综合征研究进展
http://www.100md.com 《中风与神经疾病杂志》 1999年第5期
     作者:王晔 郑惠民 谢惠君

    单位:200433 上海 第二军医大学长海医院神经内科

    关键词:

    中风与神经疾病杂志990537 1 概 述

    副癌神经综合征(paraneoplastic neurologic syndrome,PNS)亦称肿瘤在神经系统的远隔效应,Brain在50年代提出,以后陆续有人描述了副癌感觉性神经病、副癌感觉运动性神经病、副癌小脑变性和进行性多灶性白质脑病。1985年Gubbay等统计以色列的运动神经元疾病,发现4%~7%有恶性肿瘤,而一般估计为2.4%。已有副癌性肌萎缩侧索硬化和副癌性原发性侧索硬化的报告[1,2]。PNS常见于肿瘤诊断前,常规检查不能检出肿瘤;有时病人致残数月、数年才发现原发肿瘤。PNS可累及任一特异细胞类型或多个部位受累。6%以上的肿瘤病人有神经系统功能障碍,多为近端肌病或轻度周围神经病。不到1%的肿瘤病人有非转移性异常如记忆障碍、共济失调或眼球运动障碍[3~6]。PNS病因有肺癌、乳腺癌、卵巢癌、何杰金氏病等,可见于几乎所有肿瘤[3,6,7]。副癌性小脑或脑干脑病、运动神经元综合征预后很差。急性呼吸性或心源性植物神经功能不全常为猝死原因[5]。病灶累及背根和三叉神经节,常有感觉缺损(常不对称),有(或)无疼痛。累及小脑,可见运动不协调、震颤、共济失调。累及海马和岛叶皮层,可见记忆丧失、抑郁、癫痫发作。累及脊髓,可见运动力弱、肌肉自发性收缩、反射减弱或活跃。累及脑干,可见吞咽困难、构音障碍、眼肌麻痹、斜视眼阵挛。累及植物神经,可见直立性低血压、假性肠梗阻、阳萎、尿潴留和异常瞳孔反射[3,5,8]
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    2 常见类型

    2.1 Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS) 可见肌无力、阳萎、口干、反射消失等。病变部位为突触前胆碱能突触。病因常为小细胞肺癌(SCLC)。抗体为电压门控钙通道抗体(VGCC)[2,4,5,9,10]

    2.2 亚急性小脑变性(PCD) 可见全小脑综合征、躯干和四肢性共济失调,构音障碍,约50%有眼震和复视。病理部位为小脑Purkinje细胞。病因常见妇科肿瘤、乳腺癌、何杰金氏病和SCLC。抗体分为Purkinje细胞质(抗Yo)、Purkinje细胞质(抗Tr)和神经元核(抗Hu)或不能检出。PCD常为亚急性病程,以后为合并严重神经系统损害的平台期[2,4,5,11]

    2.3 斜视眼阵挛(POM) 可见不随意的多方向混乱扫视,无扫视间隔,成对大振幅的扫视,见于各个凝视方向,同时有水平摆动和垂直摆动合并扭转摆动。水平方向连续的扫视,无扫视间歇,称眼球扑动,见于POM的恢复时相。常单独发生或合并肌阵挛和共济失调(POM综合征)。儿童病因多为神经细胞瘤。成人病因有乳腺癌、子宫腺癌、小细胞肺癌、表皮样肺癌、间变的肺癌或未分化肺癌、成神经细胞瘤或其它肿瘤。病理部位及发病机制未明。抗体有抗神经元核(抗Ri)和抗神经丝抗体。2%的成神经细胞瘤可出现斜视眼阵挛和肌阵挛,预后较好。有人认为成神经细胞瘤病人有单拷贝的癌基因,因之预后好,但病例较少[4,10,11]
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    2.4 边缘系统脑病 可见记忆丧失和复杂性部分癫痫发作。病理部位在海马和其它边缘系统神经元。病因为SCLC和何杰金氏病。抗体有抗Hu及未知抗体[4,9,11]

    2.5 视网膜变性 可见盲点、失明、凝视性视幻觉。病理部位在视网膜感光细胞。病因为SCLC、妇科肿瘤和黑色素瘤。抗体为抗恢复蛋白抗体[4,9]

    2.6 僵人综合征 可见肌肉痉挛和强直。病变部位推测在脊髓神经元和突触蛋白。病因为乳腺癌抗体为抗amphiphysin抗体[4,9]

    2.7 副癌亚急性感觉性神经病(PSN)和副癌脑脊髓炎(PEM) 为罕见的常重叠的综合征。常由SCLC引起。症状包括痴呆、小脑变性、脑干脑病、脊髓病和感觉性神经病。病理可见神经元死亡,胶质增生,轴索炎性浸润。病人血清和脑脊液含有高效价的抗Hu抗体、抗Yo抗体。PEM病人常恶化或进行性加重(较为罕见),最后可稳定[3~6,8,9,12]
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    3 治 疗

    3.1 治疗原发肿瘤 LEMS和POM病人,治疗原发病灶可改善症状。多数PNS病人治疗原发肿瘤后,症状无明显改善,而PNS病人常在数月后或未经治疗而稳定,原因未明[2,4,5]

    3.2 抑制免疫反应 LEMS对血浆交换、静注IgG有效。多数POM儿童对ACTH或类固醇有效,成人疗效尚不清楚。有报告免疫抑制剂包括血浆交换、静注IgG和蛋白A柱吸附抗体治疗有效。但亦有报告血浆交换或静注IgG疗效不显著或无效,免疫吸附蛋白A柱治疗需重复证实。个别病例氯硝安定和地塞米松治疗有效,说明Purkinje细胞可能存在可逆性损害。POM可自行性缓解,其频率之高导致对如B族维生素和氯硝安定等的有效治疗产生怀疑[2,4,5,7,8,10,13]

    4 发病机制

    有如下假说:
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    4.1 肿瘤分泌神经毒素 肺癌可分泌甲状旁腺激素样肽类,可致高血钙和行为、神经肌肉异常;或分泌、诱导分泌巨噬细胞物质,如白介素-6、肿瘤坏死因子,导致恶病质和肌病[4]

    4.2 肿瘤和神经系统竞争基础底物 如微量元素、类癌可同脑竞争色氨酸,导致糙皮病样综合征。PNS可致机会性感染,如进行性多灶性白质脑病是多乳头瘤空泡病毒所致。亚急性运动神经元病,为罕见的合并淋巴瘤的运动神经元病,可由机会性感染引起,但缺乏直接证据[4]

    4.3 PNS 是自身免疫反应即神经系统正常表达的蛋白质亦可由肿瘤表达。多数SCLC合并抗Hu的PNS病人表达主要组织相容性复合物(MHC)蛋白Ⅰ型,其次为Ⅱ型,表明这些肿瘤病人较不表达MHC蛋白肿瘤病人易发生细胞毒性T细胞反应。Newsom-Davis证实,SCLC、LEMS病人免疫反应产生的IgG同突触前神经肌接头的钙通道交叉反应,抑制钙离子流动[3,4,6]。现在认为,类似神经系统表达的蛋白引起的肿瘤交叉反应的免疫反应导致了PNS。如抗Hu相关的PEM/PSN和抗Ri相关的POM,抗原在所有神经元中均有表达,但仅部分神经系统受损。而PCD或LEMS的抗原仅限于免疫反应所致神经系统选择性损害的区域。LEMS病人对肺癌(常为SCLC)表达的VGCC产生抗体,并同VGCC在神经肌肉和其它胆碱能突触的突触前水平反应,造成乙酰胆碱释放不足,肌肉无力、易疲劳和自主神经功能受损。LEMS病人的血清或IgG对动物的被动传递可产生这一疾病,去除病人血清中VGCC抗体可改善病情[4]
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    已发现PNS病人有以下证据。(1)神经系统病变部位常见炎性浸润,早期可见CSF淋巴细胞增高。(2)PEM尸检可见脑中抗体沉积。临床所见和高浓度的抗Hu大致相关,IgG在神经系统神经元中确认。(3)副癌神经元抗体在鞘内合成。PCD和PEM病人CSF自身抗体/总IgG的比率较血清高,表明CNS内外均可合成抗体。病人CNS存在B细胞和浆细胞炎性浸润。(4)检出高效价的副癌抗体。免疫组化和Western印迹法证实,无神经系统受累的病人罕见高效价抗体。无PNS症状的同一类型肿瘤中,抗体效价较低。约20%SCLC病人血清可检出低效价抗体。不到1%的SCLC病人血清含有高效价抗体,这些病人往往有PNS。(5)抗原表达限于肿瘤本身和神经系统。正常Hu抗原仅有神经元表达,亦可见于所有的SCLC、70%的成神经细胞瘤病人,其它如肉瘤和前列腺癌则罕见。有抗Hu抗体的病人,抗体总是在病人肿瘤中,甚至在不表达抗原的同一类型肿瘤确认[4,6,11]

    5 神经病理
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    病理改变因PNS类型不同而不同。可见神经元脱失,炎细胞浸润,CNS常见T细胞和胶质增生。如PSN中背根神经节神经元减少或消失,T细胞浸润标志着神经元受损或死亡。背根神经节损害可致背根神经和脊髓后索继发变性,运动神经根和运动神经元常不受累。有时神经元脱失无明显的炎细胞浸润。如PCD仅见Purkinje细胞消失,小脑齿状核包膜不同程度继发变性,据推测可反映Purkinje细胞轴突变性。某些病例无Purkinje细胞存在。不能确定炎细胞浸润与病程的关系[3,4,10,11]

    Ellenberger等报告1例POM合并乳腺癌的妇女,尸检见脑干正常,Purkinje细胞脱失,Bergmann胶质增生,颗粒层细胞轻度脱失,齿状核旁脱髓鞘,齿状核噬神经细胞作用,小脑及覆盖的脑膜可见血管旁单核细胞浸润。Orzechowski等认为中脑损害可致POM,多数作者亦认为如此。有些尸检材料见小脑Purkinje细胞脱失或齿状核附近脱髓鞘。还有人认为脑干和小脑为疾病部位。因为齿状核-红核-橄榄束受累。POM可见大脑组织正常,血管旁炎性浸润,小脑Purkinje细胞或脑干橄榄核神经元明显脱失。某些POM缺乏病理改变,可解释其自行缓解,是否存在亚显微水平异常未明[10]。LEMS光镜下见突触正常,但电镜下见突触前膜的活性带紊乱。有人报告1例结肠息肉粘膜下微小腺癌引起的PNS,头颅CT、MRI见右侧颞叶内侧低密度,逐渐扩展至右侧额叶基底部,其中有增强。脑组织活检见轻度胶质增生,血管周围淋巴细胞浸润和水肿;免疫组化发现血清抗神经元抗体阳性[12]
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    6 免疫学研究

    6.1 抗Hu抗体 又称抗神经元核性抗体-1(ANNA-1)。Graus等1986年称PSN、SCLC相关的抗体为抗Hu,为第1例病人姓氏的前两个字母。Hu分布于神经元核,分子量35~40kD。正常Hu抗原表达限于神经系统神经元,其定位和果蝇蛋白质具有同源性,有胚胎致死性,认为Hu为RNA结合蛋白,在神经元发育中起一定作用。已证实Hu位于染色体1p34区;染色体1p34区在肺癌和其它肿瘤中常缺失,并有SCLC中过度表达的L-myc基因。Yoshitaka等证实肺癌中Hu基因无突变,其表达与有神经内分泌特征的肿瘤类型高度相关。少数病人血清和CSF中有高效价抗体即认为Hu蛋白存在,并和神经疾病相关,常见于PEM或PSN。高效价的抗Hu(平均4600u/ml)表明存在SCLC,但罕见与其它肿瘤相关。低效价的抗Hu(平均80u/ml)见于15%的SCLC(无神经系统损害)及4%的成神经细胞瘤。很小比例的肺外肿瘤亦表达Hu抗原。表达Hu抗原的肿瘤,可表达源于神经外胚层的其它神经元抗原。抗Hu可用免疫组化、皮层神经元免疫印迹法、Hu蛋白重组子或相关蛋白酶的免疫吸附测定法(ELISA)检测,最敏感和特异的为重组子蛋白的免疫印迹法,而免疫组化可检测抗体及抗体反应性。有人认为抗Hu免疫反应性在1∶10000单位以上,血清含有高效价HuAb;这一阈值可因抗原不同而异。85%以上的抗Hu病人,不论效价高低,均有SCLC;有些病人可有其它肿瘤,无肿瘤的情况罕见。抗Hu为实用的生物学标志;抗Hu相关的PEM或PSN可使肿瘤早期诊断和治疗,改善预后,症状可稳定或改善。较低效价抗Hu预后良好,高效价抗Hu预后较差[1,3,6,8~15]
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    6.2 抗Ri抗体 又称为抗神经元核性抗体-2(ANNA-2)。见于神经元核和乳腺癌,分子量53~61kD或79~84kD。一般见于乳腺癌所致的POM,而SCLC或成神经细胞瘤所致的POM未检出抗Ri[2,10,11,14]

    6.3 抗Yo抗体 又称典型抗Purkinje细胞抗体(PCA-1)。见于卵巢癌、乳腺癌等所致PNS。分子量34~38kD的见于Purkinje细胞,分子量62~64kD的见于细胞质[2,7,10,11,13,14]

    6.4 不典型抗Purkinje细胞抗体 分子量未知,见于细胞和细胞质中。一般见于肺癌和结肠癌所致PNS。有人报告结肠癌抗体为41kD的单一蛋白条带[11].

    6.5 其它抗体 尚有抗CV-2、抗amphiphysin、抗恢复蛋白抗体及其它未知抗神经元抗体。见于子宫肉瘤、恶性胸腺瘤及其它肿瘤[11]
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    参考文献

    1 Rowland LP.Paraneoplastic primary lateral sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis.Ann Neurol,1997,41:703.

    2 Graus F,Vega F,Delattre JY,et al.Plasmapheresis and antineoplastic treatment in CNS paraneoplastic syndromes with antineuronal autoantibodies.Neurology,1992,42:536.

    3 Dalmau J,Furneanx HM,Carlos CC,et al.The expression of the Hu(paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuropathy) antigen in human normal and tumor tissues.Am J Pathol,1992,141:881.
, http://www.100md.com
    4 Posner JB,Dalmau JO.Paraneoplastic syndromes affecting the central nervous system.Ann Rev Med,1997,48:157.

    5 Lawrence MC,Hochberg FH,Teruya J,et al.Therapy for paraneoplatic neurologic syndromes in six patients with protein A column immunoadsorption.Cancer,1995,75:1678.

    6 Yoshitaka S,Bader SA,Carbone DP,et al.Molecular analysis of the Hu D gene encoding a paraneoplatic encephalomyelitis antigen in human lung cancer cell lines.Cancer Research,1994,54:4988.
, http://www.100md.com
    7 Hammack J,Kotanides H,Rosenblum MK,et al.Paraneoplastic cerebellar degeneration:clinical and immunologic findings in 21 patients with Hodgkin's disease.Neurology,1992,42:1938.

    8 Dalmau J,Graus F,Cheung NK,et al.Major histocompatibility proteins,anti-Hu antibodies,and paraneoplastic encephalomyelitis in neuroblastoma and small cell lung cancer.Cancer,1995,75:99.

    9 Voltz RD,Posner JB,Dalmau J.Paraneoplastic encephalomyelitis:an update of the effects of the anti-Hu immune response on the nervous system and tumor.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1997,63:133.
, 百拇医药
    10 Luque FA,Furneaux HM,Ferziger R,et al.Anti-Ri:an antibody associated with paraneoplastic opsoclonus and breast cancer.Ann Neurol,1991,29:241.

    11 Tsukamoto T,Mochizuki R,Mochizuki H,et al.Paraneoplastic cerebellar degeneration and limbic encephalitis in a patient with adenocarcinoma of the colon.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1993,56:713.

    12 Dalmau J,Furneaux HM,Rosenblum MK,et al.Detection of the anti-Hu antibody in specific regions of the nervous system and tumor from patients with paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuropathy.Neurology,1991,41:1757.
, 百拇医药
    13 Uchuya M,Graus F,Vega F,et al.Intravenous immunoglobulin treatment in paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal autoantibodies.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1996,60:388.

    14 Honnorat J,Antoine JC,Derrington E,et al.Antibodies to a subpopulation of glial cells and a 66 kda developmental protein in patients with paraneoplastic neurological syndromes.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1996,61.270.

    15 Byrne T,Mason WP,Posner JB,et al.Spontaneous neurological improvement in anti-Hu associated encephalomyeli-

    tis.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1997,62:276.

    (1998-07-22收稿 1999-02-23修回), 百拇医药