β阻滞剂治疗充血性心力衰竭的研究进展
作者：符春晖
单位：广西钦州市第二人民医院 钦州 535000
关键词：
右江民族医学院学报9906131 越来越多的临床研究结果表明，以往被列为心衰禁忌的β受体阻滞剂，现在已可用于治疗充血性心力衰竭(CHF)，它能使CHF患者扩大的心脏缩小，血流动力学、运动耐量和临床症状等明显改善，甚至降低病死率和再住院率[1,2]。现就其研究进展综述如下：
1 CHF时肾上腺素能神经及心脏β受体的变化
CHF时交感神经系统过度激活，血浆中去甲肾上腺素(NE)等儿茶酚胺物质浓度增高，其增高的程度与心衰的严重程度一致。CHF早期，平滑肌、肾脏等器官的交感神经尚未被激活时，心脏的交感神经活性即升高了4～5倍[3]。未治疗的严重CHF患者，休息时交感神经的兴奋性及释放NE的量达到正常的50倍，接近健康人作次极量运动时的水平[4]。在心衰的早期，NE的升高是有益的代偿，可维持心排出量和重要器官的灌注，但长期高儿茶酚胺的刺激，会增加心肌耗氧量及心脏负荷，且对心肌有直接的毒性作用，使心肌收缩力进一步降低，加重心衰以及导致室性心律失常甚至猝死。
, 百拇医药
正常心室肌中以β1受体为主，β1与β2受体之比为75%～80%比20%～25%。CHF时，β1受体密度下调，其下调的幅度与CHF的程度一致，严重心衰时心肌β1受体密度可下降60%～70%。其下调幅度还因病因而不同，扩张型心肌病β1受体下调的幅度较缺血性心肌病明显。β2受体密度稍有增加，但与调节蛋白(G蛋白)—腺甙环化酶复合物失偶联，使心肌对β受体激动剂的反应性明显降低。而且β2受体兴奋可使K+转运减少致低血钾从而引起心肌细胞电生理异常，使恶性心律失常甚至猝死发生的危险性大大增加[5]，尤其在利尿剂治疗期间。
CHF时肾血流灌注的降低及β受体密度的下调使β受体介导的腺苷环化酶活性降低，激活了肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)，导致外周血管收缩，水钠潴留，血管容量增加，心脏前后负荷增加，使CHF进入恶性循环状态[6]。
, 百拇医药
2 β受体阻滞剂治疗CHF的作用机理
目前认为有以下几方面：①阻断儿茶酚胺对心肌的毒性作用。心衰时交感神经系统异常激活，血浆NE浓度升高，细胞内环核苷酸(cAMP)生成增加，激活cAMP依赖蛋白激酶，使细胞内蛋白磷酸化，增加细胞内Ca2+浓度，心肌收缩力增强，提供CHF的早期代偿支持，但长期高浓度的NE及其代谢产物促使Ca2+进入细胞内，心肌细胞内Ca2+超负荷，钙依赖的ATP酶过度反应，能量耗竭，线粒体损伤，大量自由基形成，细胞坏死。β受体阻滞剂通过减少儿茶酚胺引起的Ca2+内流，减少儿茶酚胺代谢所产生的氧自由基而减轻心肌损害。②使β1受体数目上调，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性，改善心功能。③减慢心率，降低心肌耗氧量。β受体阻滞剂可能显著地降低心衰患者静息和运动时的心率，降低心率与收缩压乘积，从而降低心肌耗氧量，增加心肌能量储备，改善心肌舒缩功能，逆转病理性心室重构，增加心输出量[7]。④抗心律失常降低猝死率。CHF时室性律失常的发生与血中及心脏局部的儿茶酚胺浓度呈正相关[4]。而室速和室颤是CHF猝死的主要原因，β受体阻滞剂可降低交感神经系统活性，使血浆及心脏局部的NE浓度降低，抑制室速和室颤的发生从而降低猝死率[8]。⑤抑制RAAS的过度激活[9]，从而扩张血管，减少水钠潴留，降低心脏负荷。有利于心衰的纠正。
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3 β受体阻滞剂治疗心衰的临床效果
1975年Waagstein等[10]首先报告应用β受体阻滞剂美托洛尔治疗扩张型心肌病CHF患者，治疗5个月后，患者除心率减慢外，临床症状好转、运动耐量增加、心脏缩小、左室功能明显改善，3年存活率明显提高，但此研究缺乏对照组。随后进行了许多双盲、安慰剂对照试验，其中3个较大系列的美托洛尔的临床研究[1,11,12]，结果表明，扩张型心肌病、冠心病等合并CHF的患者在强心利尿的基础上长期使用选择性β1受体阻滞剂美托洛尔12～18个月，患者的症状明显改善，心功能分级、左室EF明显提高，次极量运动时间明显延长，再次住院次数及需作心脏移植的患者数也明显减少，且患者耐受良好，但这些研究并未显示美托洛尔降低病死率的有益作用。
入选641例不同病因重度CHF患者的CIBIS试验[13]，评价了比索洛尔对心衰患者病死率的影响，结果表明，治疗组的临床症状明显改善，心功能分级及左室EF明显增加，再次住院率明显下降，但病死率无明显降低。然而，进一步的亚组分析结果显示，无心肌梗塞病史者的病死率显著降低。
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晚近报道的较大系列安慰剂对照的入选1094例扩张型心肌病和冠心病CHF的PRECISE试验[2]及415例缺血性心脏病CHF患者的ANZ试验[14]的结果显示，卡维地洛可使CHF患者的症状、生活质量、血流动力学等明显改善，次极量运动时间明显延长，前者还显示病死率显著地下降65%(P<0.001)。后者在随访18个月后卡维地洛组病死率与对照组相比无显著下降(12.5%对9.7%，P>0.05)，但在随访终点时卡维地洛组的病死率或再住院率减少41%。
最近，Lechat等[15]总结了β阻滞剂治疗扩张型心肌病和冠心病CHF的包括3023例患者的18个临床试验的结果，发现与安慰剂对比，β受体阻滞剂治疗组的左室EF平均增加29%(P<10-9)，死亡或再次住院的危险性平均下降37%(P<0.001)，心功能分级显著改善(P=0.04)，所有原因的病死率降低32%(P=0.003)。
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4 目前有待解决的问题
由于β受体阻滞剂的负性变时变力作用，约有10%的患者不能耐受，部分患者还可能引起包括低心排综合征、急性左心衰等在内的严重不良反应。一组入选516例重度CHF患者的随机双盲试验，由于显示β受体阻滞剂Xamoterol增加病死率而提前终止[16]。MDC、ANZ等试验[1,14]均未显示死亡率的明显下降，这些研究的结果提示，适应证的掌握，β受体阻滞剂种类及剂量的选择是治疗成败的关键，也正是目前需要解决的问题。
目前临床使用的有三代β受体阻滞剂。第一代如普萘洛尔，非选择性阻滞β受体，无附加特征；第二代如美托洛尔、阿替洛尔，选择性阻滞β1受体，无附加特征；第三代如布新洛尔、卡维地洛，非选择性阻滞β受体，具有扩张血管的附加特性，后者尚有中度的α1受体阻滞作用和很强的抗氧化作用。有人比较了三代β受体阻滞剂对心率、心脏指数、肺契压、外周阻力等的影响，发现在明显降低心率的同时，第一、二代均有明显的急性血流动力学恶化作用，使心脏指数下降，而对肺契压、外周阻力无影响。第三代均能降低肺契压和外周阻力(P<0.05)，而布新洛尔对心脏指数无影响，卡维地洛能增加心脏指数[7]。Gilbert等[17]比较了卡维地洛与美托洛尔对肾上腺素能活性、血流动力学、左室功能等的影响，发现卡维地洛组与美托洛尔组在减慢运动心率、改善血流动力学效应等方面相似，但卡维地洛组伴有心功能分级的较大改善，并选择性降低冠状窦NE水平，而美洛托尔无此作用。以往的研究均未能证实第一、二代降低病死率，而第三代的卡维地洛能显著降低病死率[2]。因此目前认为，第三代β受体阻滞剂特别是卡维地洛在保护心肌，延长生存期和降低猝死率等方面优于第一、二代[18]。且急性血流动力学恶化的可能性较小。
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开始使用β受体阻滞剂的前4～8周有可能产生急性血流动力学恶化的负面作用，而改善心功能及逆转心室重构一般要在治疗1个月后才出现[18]。因此严重CHF患者使用时急性血流动力学恶化的可能性较大，一般主张选择心功能Ⅱ、Ⅲ级或早期Ⅳ级的CHF患者[19]，且扩张型心肌病及伴有心动过速的患者可能获益较大，并应在强心、利尿和ACEI的基础上使用。主张初始剂量小，如美洛托尔6.25mg，每天2次或卡维地洛3mg 每天2次开始[18]，但由于β受体阻滞剂在改善心功能和降低病死率方面有剂量依赖性[19]，所以应努力在数周内达到标准治疗剂量如美托洛尔50～75mg ，每天2次或卡维地洛25～50mg 每天2次[18]，并应持续服用。因β受体阻滞剂服用一旦到达稳定剂量，出现血流动力学恶化的机会明显减少[11]。
由于个体对β受体阻滞剂耐受的差异很大，目前报告的较大系列的临床试验均在欧美等国进行，这些结果是否适用于中国的患者，我国国人的适宜剂量是多少，尚有待我国大规模的临床对照试验加以证实。
, 百拇医药
尽管目前尚有不少问题需要解决，但是大量的临床研究已肯定了β受体阻滞剂在治疗CHF的有益作用。随着人们对CHF的不断深入了解，新型β受体阻滞剂的不断问世和临床经验不断总结，β受体阻滞剂有望象ACEI那样成为治疗CHF的一线物药。
参考文献
1 Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. Benefical effects of metoprolol in idiopatic dilated cardiomyopathy. Lancet，1993；342：1441
2 Packer M, Colucci WS, Sackner-Bernstein JD, et al. Doubleblind, placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patiets with moderate to severe heart failure: The PRECISE Trial. Circulation，1996；94：2793
, http://www.100md.com
3 Rundqvist B, Elan M, Bergmann-Sverrirsdottir Y, et al. Increased cardiac adrenergic drive precedesgeneralized sympathetic activeation in human heart failure. Circulation，1997；95：169
4 Esler M, Kaye D, Lambert G, et al. Adrenergic nervous system in heart failure. Am J Cardiol，1997；80(11A)：7L
5 Billman GE, Castillo LG, Hensley J, et al. Beta2-adrenergic receptor antagonists protect against ventricular fibrillation. In vivo and in vitro evidence for enhanced sensitivity to β2-adrenergic stimulation in animols susceptible for sudden death. Circulation。1997；96：1914
, 百拇医药
6 胡大一，刘晓慧.β阻滞剂在充血性心力衰竭治疗中的应用.临床心血管病杂志，1998；14：187
7 Brisoow MR. Mechanism of Action of Beta-blocking agents in Heart failure. Am J Cardiol，1997；80(11A)：26L
8 Kennedy HL. Beta Blockad Ventricular Arrhythmias, and Sudden Death. Am J Cardiol，1997；80(9B)：29J
9 黄振文，刘瑞云，李蕾，等.慢充血性心力衰竭的抗醛固酮治疗.中华心血管杂志，1996；24(1)：12
10 Waagstein F, Hjalmarson A, Varnasras E, et al. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J，1975；37：1022
, 百拇医药
11 Fisher ML, Gottliebss, Plotnick GD, et al. Beneficial effects of metoprolol in heart failure associated with coronary artery disease: a randonized trial. J Am Coll Cardiol，1994；23：943
12 Herlitz J, Waagsein F, Lindqvist J, et al. Effect of metoprolol on the prognosis for patients with suspected acute myocardial infarction and indirect signs of congestive heart failure. Am J Cardiol，1997；80(9B)：40J
13 CIBIS Investigators and committees, A randomized trial of β-blockad in heart failure: the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. Circulation，1994；90：1765
, 百拇医药
14 Australia-New Zealand Heart Failure Rescarch Collaborative Group. Randomized, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet，1997；349：375
15 Lechat P, Packer M, Chalon S, et al. Clinical effects of β-adrenergic blockade in chronic heart failure: A Meta-Analysis of Double-Blind, Placebo-Conrtolled, Randomized Trials. Circulation，1988；98：1184
16 刘品明，张旭明.充血性心力衰竭的药物治疗.中华内科杂志，1997；36：635
, http://www.100md.com
17 Gilbert EM, Abraham WT, Olsen S, et al. Comparative hemodynamic, left ventricular function, and antiadrenergic effects, chronic treatment with metoprolol versus carvedilol in the failure heart. Circulation，1996；94：2817
18 Eichhorn EJ, Bristow MR. Practical guidelines for initiation of bete-adrenergic blockade in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol，1997；76：794
19 Bristow MR. O'connell JB. Gilbert EM, et al. For the bucindolol investigators, dose-response of chronic β-blocker treatment in heart failure from either idiopathic or ischemic cardiomyopathy. Circulation，1994；89：1632
(1999-05-08收稿), http://www.100md.com
单位：广西钦州市第二人民医院 钦州 535000
关键词：
右江民族医学院学报9906131 越来越多的临床研究结果表明，以往被列为心衰禁忌的β受体阻滞剂，现在已可用于治疗充血性心力衰竭(CHF)，它能使CHF患者扩大的心脏缩小，血流动力学、运动耐量和临床症状等明显改善，甚至降低病死率和再住院率[1,2]。现就其研究进展综述如下：
1 CHF时肾上腺素能神经及心脏β受体的变化
CHF时交感神经系统过度激活，血浆中去甲肾上腺素(NE)等儿茶酚胺物质浓度增高，其增高的程度与心衰的严重程度一致。CHF早期，平滑肌、肾脏等器官的交感神经尚未被激活时，心脏的交感神经活性即升高了4～5倍[3]。未治疗的严重CHF患者，休息时交感神经的兴奋性及释放NE的量达到正常的50倍，接近健康人作次极量运动时的水平[4]。在心衰的早期，NE的升高是有益的代偿，可维持心排出量和重要器官的灌注，但长期高儿茶酚胺的刺激，会增加心肌耗氧量及心脏负荷，且对心肌有直接的毒性作用，使心肌收缩力进一步降低，加重心衰以及导致室性心律失常甚至猝死。
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正常心室肌中以β1受体为主，β1与β2受体之比为75%～80%比20%～25%。CHF时，β1受体密度下调，其下调的幅度与CHF的程度一致，严重心衰时心肌β1受体密度可下降60%～70%。其下调幅度还因病因而不同，扩张型心肌病β1受体下调的幅度较缺血性心肌病明显。β2受体密度稍有增加，但与调节蛋白(G蛋白)—腺甙环化酶复合物失偶联，使心肌对β受体激动剂的反应性明显降低。而且β2受体兴奋可使K+转运减少致低血钾从而引起心肌细胞电生理异常，使恶性心律失常甚至猝死发生的危险性大大增加[5]，尤其在利尿剂治疗期间。
CHF时肾血流灌注的降低及β受体密度的下调使β受体介导的腺苷环化酶活性降低，激活了肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)，导致外周血管收缩，水钠潴留，血管容量增加，心脏前后负荷增加，使CHF进入恶性循环状态[6]。
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2 β受体阻滞剂治疗CHF的作用机理
目前认为有以下几方面：①阻断儿茶酚胺对心肌的毒性作用。心衰时交感神经系统异常激活，血浆NE浓度升高，细胞内环核苷酸(cAMP)生成增加，激活cAMP依赖蛋白激酶，使细胞内蛋白磷酸化，增加细胞内Ca2+浓度，心肌收缩力增强，提供CHF的早期代偿支持，但长期高浓度的NE及其代谢产物促使Ca2+进入细胞内，心肌细胞内Ca2+超负荷，钙依赖的ATP酶过度反应，能量耗竭，线粒体损伤，大量自由基形成，细胞坏死。β受体阻滞剂通过减少儿茶酚胺引起的Ca2+内流，减少儿茶酚胺代谢所产生的氧自由基而减轻心肌损害。②使β1受体数目上调，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性，改善心功能。③减慢心率，降低心肌耗氧量。β受体阻滞剂可能显著地降低心衰患者静息和运动时的心率，降低心率与收缩压乘积，从而降低心肌耗氧量，增加心肌能量储备，改善心肌舒缩功能，逆转病理性心室重构，增加心输出量[7]。④抗心律失常降低猝死率。CHF时室性律失常的发生与血中及心脏局部的儿茶酚胺浓度呈正相关[4]。而室速和室颤是CHF猝死的主要原因，β受体阻滞剂可降低交感神经系统活性，使血浆及心脏局部的NE浓度降低，抑制室速和室颤的发生从而降低猝死率[8]。⑤抑制RAAS的过度激活[9]，从而扩张血管，减少水钠潴留，降低心脏负荷。有利于心衰的纠正。
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3 β受体阻滞剂治疗心衰的临床效果
1975年Waagstein等[10]首先报告应用β受体阻滞剂美托洛尔治疗扩张型心肌病CHF患者，治疗5个月后，患者除心率减慢外，临床症状好转、运动耐量增加、心脏缩小、左室功能明显改善，3年存活率明显提高，但此研究缺乏对照组。随后进行了许多双盲、安慰剂对照试验，其中3个较大系列的美托洛尔的临床研究[1,11,12]，结果表明，扩张型心肌病、冠心病等合并CHF的患者在强心利尿的基础上长期使用选择性β1受体阻滞剂美托洛尔12～18个月，患者的症状明显改善，心功能分级、左室EF明显提高，次极量运动时间明显延长，再次住院次数及需作心脏移植的患者数也明显减少，且患者耐受良好，但这些研究并未显示美托洛尔降低病死率的有益作用。
入选641例不同病因重度CHF患者的CIBIS试验[13]，评价了比索洛尔对心衰患者病死率的影响，结果表明，治疗组的临床症状明显改善，心功能分级及左室EF明显增加，再次住院率明显下降，但病死率无明显降低。然而，进一步的亚组分析结果显示，无心肌梗塞病史者的病死率显著降低。
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晚近报道的较大系列安慰剂对照的入选1094例扩张型心肌病和冠心病CHF的PRECISE试验[2]及415例缺血性心脏病CHF患者的ANZ试验[14]的结果显示，卡维地洛可使CHF患者的症状、生活质量、血流动力学等明显改善，次极量运动时间明显延长，前者还显示病死率显著地下降65%(P<0.001)。后者在随访18个月后卡维地洛组病死率与对照组相比无显著下降(12.5%对9.7%，P>0.05)，但在随访终点时卡维地洛组的病死率或再住院率减少41%。
最近，Lechat等[15]总结了β阻滞剂治疗扩张型心肌病和冠心病CHF的包括3023例患者的18个临床试验的结果，发现与安慰剂对比，β受体阻滞剂治疗组的左室EF平均增加29%(P<10-9)，死亡或再次住院的危险性平均下降37%(P<0.001)，心功能分级显著改善(P=0.04)，所有原因的病死率降低32%(P=0.003)。
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4 目前有待解决的问题
由于β受体阻滞剂的负性变时变力作用，约有10%的患者不能耐受，部分患者还可能引起包括低心排综合征、急性左心衰等在内的严重不良反应。一组入选516例重度CHF患者的随机双盲试验，由于显示β受体阻滞剂Xamoterol增加病死率而提前终止[16]。MDC、ANZ等试验[1,14]均未显示死亡率的明显下降，这些研究的结果提示，适应证的掌握，β受体阻滞剂种类及剂量的选择是治疗成败的关键，也正是目前需要解决的问题。
目前临床使用的有三代β受体阻滞剂。第一代如普萘洛尔，非选择性阻滞β受体，无附加特征；第二代如美托洛尔、阿替洛尔，选择性阻滞β1受体，无附加特征；第三代如布新洛尔、卡维地洛，非选择性阻滞β受体，具有扩张血管的附加特性，后者尚有中度的α1受体阻滞作用和很强的抗氧化作用。有人比较了三代β受体阻滞剂对心率、心脏指数、肺契压、外周阻力等的影响，发现在明显降低心率的同时，第一、二代均有明显的急性血流动力学恶化作用，使心脏指数下降，而对肺契压、外周阻力无影响。第三代均能降低肺契压和外周阻力(P<0.05)，而布新洛尔对心脏指数无影响，卡维地洛能增加心脏指数[7]。Gilbert等[17]比较了卡维地洛与美托洛尔对肾上腺素能活性、血流动力学、左室功能等的影响，发现卡维地洛组与美托洛尔组在减慢运动心率、改善血流动力学效应等方面相似，但卡维地洛组伴有心功能分级的较大改善，并选择性降低冠状窦NE水平，而美洛托尔无此作用。以往的研究均未能证实第一、二代降低病死率，而第三代的卡维地洛能显著降低病死率[2]。因此目前认为，第三代β受体阻滞剂特别是卡维地洛在保护心肌，延长生存期和降低猝死率等方面优于第一、二代[18]。且急性血流动力学恶化的可能性较小。
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开始使用β受体阻滞剂的前4～8周有可能产生急性血流动力学恶化的负面作用，而改善心功能及逆转心室重构一般要在治疗1个月后才出现[18]。因此严重CHF患者使用时急性血流动力学恶化的可能性较大，一般主张选择心功能Ⅱ、Ⅲ级或早期Ⅳ级的CHF患者[19]，且扩张型心肌病及伴有心动过速的患者可能获益较大，并应在强心、利尿和ACEI的基础上使用。主张初始剂量小，如美洛托尔6.25mg，每天2次或卡维地洛3mg 每天2次开始[18]，但由于β受体阻滞剂在改善心功能和降低病死率方面有剂量依赖性[19]，所以应努力在数周内达到标准治疗剂量如美托洛尔50～75mg ，每天2次或卡维地洛25～50mg 每天2次[18]，并应持续服用。因β受体阻滞剂服用一旦到达稳定剂量，出现血流动力学恶化的机会明显减少[11]。
由于个体对β受体阻滞剂耐受的差异很大，目前报告的较大系列的临床试验均在欧美等国进行，这些结果是否适用于中国的患者，我国国人的适宜剂量是多少，尚有待我国大规模的临床对照试验加以证实。
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尽管目前尚有不少问题需要解决，但是大量的临床研究已肯定了β受体阻滞剂在治疗CHF的有益作用。随着人们对CHF的不断深入了解，新型β受体阻滞剂的不断问世和临床经验不断总结，β受体阻滞剂有望象ACEI那样成为治疗CHF的一线物药。
参考文献
1 Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. Benefical effects of metoprolol in idiopatic dilated cardiomyopathy. Lancet，1993；342：1441
2 Packer M, Colucci WS, Sackner-Bernstein JD, et al. Doubleblind, placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patiets with moderate to severe heart failure: The PRECISE Trial. Circulation，1996；94：2793
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3 Rundqvist B, Elan M, Bergmann-Sverrirsdottir Y, et al. Increased cardiac adrenergic drive precedesgeneralized sympathetic activeation in human heart failure. Circulation，1997；95：169
4 Esler M, Kaye D, Lambert G, et al. Adrenergic nervous system in heart failure. Am J Cardiol，1997；80(11A)：7L
5 Billman GE, Castillo LG, Hensley J, et al. Beta2-adrenergic receptor antagonists protect against ventricular fibrillation. In vivo and in vitro evidence for enhanced sensitivity to β2-adrenergic stimulation in animols susceptible for sudden death. Circulation。1997；96：1914
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6 胡大一，刘晓慧.β阻滞剂在充血性心力衰竭治疗中的应用.临床心血管病杂志，1998；14：187
7 Brisoow MR. Mechanism of Action of Beta-blocking agents in Heart failure. Am J Cardiol，1997；80(11A)：26L
8 Kennedy HL. Beta Blockad Ventricular Arrhythmias, and Sudden Death. Am J Cardiol，1997；80(9B)：29J
9 黄振文，刘瑞云，李蕾，等.慢充血性心力衰竭的抗醛固酮治疗.中华心血管杂志，1996；24(1)：12
10 Waagstein F, Hjalmarson A, Varnasras E, et al. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J，1975；37：1022
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11 Fisher ML, Gottliebss, Plotnick GD, et al. Beneficial effects of metoprolol in heart failure associated with coronary artery disease: a randonized trial. J Am Coll Cardiol，1994；23：943
12 Herlitz J, Waagsein F, Lindqvist J, et al. Effect of metoprolol on the prognosis for patients with suspected acute myocardial infarction and indirect signs of congestive heart failure. Am J Cardiol，1997；80(9B)：40J
13 CIBIS Investigators and committees, A randomized trial of β-blockad in heart failure: the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study. Circulation，1994；90：1765
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14 Australia-New Zealand Heart Failure Rescarch Collaborative Group. Randomized, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet，1997；349：375
15 Lechat P, Packer M, Chalon S, et al. Clinical effects of β-adrenergic blockade in chronic heart failure: A Meta-Analysis of Double-Blind, Placebo-Conrtolled, Randomized Trials. Circulation，1988；98：1184
16 刘品明，张旭明.充血性心力衰竭的药物治疗.中华内科杂志，1997；36：635
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17 Gilbert EM, Abraham WT, Olsen S, et al. Comparative hemodynamic, left ventricular function, and antiadrenergic effects, chronic treatment with metoprolol versus carvedilol in the failure heart. Circulation，1996；94：2817
18 Eichhorn EJ, Bristow MR. Practical guidelines for initiation of bete-adrenergic blockade in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol，1997；76：794
19 Bristow MR. O'connell JB. Gilbert EM, et al. For the bucindolol investigators, dose-response of chronic β-blocker treatment in heart failure from either idiopathic or ischemic cardiomyopathy. Circulation，1994；89：1632
(1999-05-08收稿), http://www.100md.com