自身免疫疾病——病因学、诊断和治疗的新认识1999年1月22日～23日联邦医师协会第23届学科间研讨会“医学进展和继续教育”
作者：Peter A.Berg
单位：郝连杰 同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学/990615 Autoimmunerkrankungen-
Neues zu Ätiologie,Diagnostik und Therapie
23.Interdisziplinäres Forum der Bundesärztekammer “Fortschritte und
Fortbildung in der Medizin” vom 20. bis 23. Januar 1999
, 百拇医药 有两项中心任务有待免疫系统解决：①识别什么是有害的“异己”，并且与它做斗争；②识别什么是自己的，不去攻击而去保护它。
细胞免疫与体液防御机制一样受着两个T辅助细胞亚群TH1和TH2细胞的调控，二分法对于理解自身免疫病变特别重要。从此观点出发，可发现所有的器官特异性自身免疫性疾病受TH1介导免疫应答的控制；而系统性病变特别是红斑性狼疮以及寻常天疱疮受TH2的调控。
这观点不仅是对自身免疫疾病的病因、致病机理和诊断具有意义的新认识，而且指导开发或引入免疫调控药物，例如，细胞因子用于治疗。
自身免疫和自身攻击
对于自身免疫疾病重要的是必须认识到，每一个体的血液循环中均存在能识别自身抗原以及自身表位的T细胞。T细胞对带有自身表位的细胞不表现攻击现象，除非受到协同信号和粘附分子激发增殖。这种状态称为“外周耐受状态(periphereToleranz)”或无反应状态(Anergy)。但是，却埋藏着形成自身免疫性疾病的风险，如果自身反应性T细胞或B细胞一旦接受到额外损害信号，随即可显示出自身攻击反应。此可以用巨噬细胞活化的例子说明，巨噬细胞处理微生物过程中，将自身-和异己-蛋白肽与MHC(MHC=主要组织相容性复合物)分子一并递呈给自身反应性T和B细胞。其区别是活化的T辅助细胞识别Ⅱ类MHC-肽复合物，活化的细胞毒性T细胞识别Ⅰ类MHC-肽复合物。几乎所有的细胞均能表达Ⅰ类MHC-分子，因此，细胞毒性免疫应答可以针对任何体细胞；与之相反，在生理情况仅有某些细胞存在Ⅱ类MHC-抗原，例如树突细胞、巨噬细胞和B细胞。这些细胞负有诱导免疫应答的使命。譬如，实验性诱发自身免疫病变，必须将所用的自身抗原与完全佛氏佐剂(矿物油与加热灭活的结核分支杆菌形成的乳化剂)一同皮下或皮内注射。分支杆菌与其它致病菌一样，在感染时可产生自身免疫性疾病。在此，感染性病原体承担的是佐剂功能，为避免T细胞耐受，提供必要的协同刺激因子。如果自身抗原与异己抗原之间存在着同源性(分子类似性)，已有的T细胞耐受特别容易被突破。不仅出现针对身体本身而且同时还出现针对异己蛋白的免疫反应。除了通过感染外，例如在丙型肝炎病人用α-干扰素治疗时所见，治疗的目的是活化细胞毒性T细胞，也可诱发自身免疫病变。
, 百拇医药
B细胞也能向T辅助细胞提供抗原，特别是可溶性抗原，这现象称为同种T/B细胞的相互作用。B细胞在相应的协同刺激和附属分子的作用下活化，抗原特异性抗体的产生增强。因各种T辅助细胞的活化而异，形成各种异构型免疫球蛋白。例如，γ-干扰素导致增强形成补体结合性抗体(IgG1-异构型)，白介素-4和白介素-13相反形成非补体结合性抗体(IgG4)以及产生IgE-免疫球蛋白。
自身免疫性病变的分类
T辅助细胞的克隆可分为两个亚型：TH1亚型主要产生白介素-2、γ-干扰素和TNF；而第二个亚型TH2主要产生抗炎症细胞因子：例如白介素-4、白介素-10和白介素-13。防御细胞内病原体特别需要炎症性TH1-介导的免疫应答，促进T细胞的抗病毒细胞毒性作用；TH2介导抗炎症免疫应答，负责控制细胞外病原体。
M.Rcken指出：通过TH1以及TH2和抗原递呈细胞的相互作用，调控效应细胞的反应性。γ-干扰素主要介导巨噬细胞控制的炎症反应，通过释放TNF、白介素-1、白介素-6和白介素-12以及产生反应性氧基和NO，而白介素-4对炎症起着抗炎症反向调节作用。
, 百拇医药
器官特异性自身免疫疾病的发病机制主要是抗炎症反向调控低下或缺乏情况下，促炎症反应形成病变。与之相反，对于导致系统性自身免疫的机制远不甚清楚，但是可以认为，例如红斑性狼疮或者硬皮病属TH2介导性免疫性疾病。但是，伴嗜伊红增多和IgE-球蛋白增高的变态反应性疾病，TH2免疫应答的作用仍有争议。
这观点已为动物实验研究和人体观察证实，在动物模型例如实验性自身免疫性疾病-变态反应性脑炎是TH1细胞，而不是通过TH2细胞诱发或被动转移形成的。在人类例如牛皮癣(Psorias)，疾病早期可从皮肤病变中分离出类似TH1淋巴细胞。
何种T淋巴细胞亚群参与炎症病变，对于自身免疫性疾病的发病机理具有重要意义。但是在器官特异性自身免疫性疾病的炎症浸润中，决不是仅检出一种细胞毒性病变。动物实验模型可证实：在患糖尿病小鼠可以区分出因TH2淋巴细胞引起的非破坏性胰岛炎症和因TH1淋巴细胞所致破坏性胰岛自身免疫反应。在疾病的隐伏期以TH2免疫反应为主，而到进展性胰岛细胞破坏阶段，则TH1免疫性反应占优势。
, http://www.100md.com
器官特异性自身免疫性疾病的诊断
鉴定器官特异性靶抗原，可以更好地建立器官特异性自身免疫疾病的诊断试验方法，特别是证实麦酪蛋白过敏性肠病和Ⅰ型糖尿病。在伴有反复腹痛或消化不良的儿童，测定口炎性腹泻/非热带性腹部疾病相关针对麦胶蛋白和肌内膜的抗体，是进一步组织学阐明可疑诊断有意义的步骤。同样对于Ⅰ型糖尿病的诊断，过去仅能用间接免疫荧光法在人类胰腺底物检出胰岛细胞抗体。现在已可利用两个极为重要的自身抗原，谷氨酸脱羧酶(GAD)和酪氨酸磷酸酶IA-2确诊。由于其敏感性和特异性这种试验方法可以与血清学检测胰岛自身抗体媲美。
测定Ⅰ型糖尿病-特异性自身抗体可改善Ⅰ型与Ⅱ型糖尿病的鉴别诊断。Ⅰ型糖尿病早期和老年表现可以不用胰岛素治疗，而Ⅱ型糖尿病在晚期变为胰岛素依赖性糖尿病。因此，全部糖尿病的类型已不按是否需要胰岛素分类。检出糖尿病特异性自身抗体，不论治疗如何，均称为Ⅰ型糖尿病；成年“隐伏性自身免疫性糖尿病”系指糖尿病的新类型，是一组成年非胰岛依赖糖尿病，同时可检出糖尿病特异性自身抗体，称为“晚期表现性Ⅰ型糖尿病”。最近有人指出；在老年人出现症状不久检出自身抗体，对于预示早期胰岛素依赖性有重要价值。在55～65岁老年组约有7%病人GAD阳性。
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Ⅰ型糖尿病患者的一级亲属统计学危险性为40%，而正常人群仅是0.1%～0.3%。也就是说患者的亲属如果血液中无自身抗体，不存在疾病风险增高的可能性；反之，检出糖尿病特异性自身抗体预示糖尿病的风险增高。遗憾的是迄今仍没有阻止糖尿病发作或延缓发病的肯定有效的治疗。
在糖尿病患者还可以检出其它器官特异性自身抗体，例如甲状腺自身抗体或麦酪蛋白自身抗体。然而只有一部分病人显示临床症状。需要再次强调的是：自身免疫性也就是存在针对某种靶器官抗原的“无后果”的自身免疫性，并不能与自身免疫性疾病相提并论。因此，仍有待对相应的自身免疫现象作出鉴别性评价。将来重要的研究目标是更好明确在发病机理中，TH1和TH2免疫反应的意义。
检测对诊断特异性和重要的自身抗体
对在器官特异性自身免疫性疾病观察到的现象作出鉴别判断甚为重要，因为往往很易因检出自身抗体误诊为是自身免疫性疾病。R.Klein认为血清学诊断时应区别哪些自身抗体是不依赖临床症状、具有高度诊断意义的自身抗体和哪些是诊断的证据，同时也是与已存在的重要临床症状可能有关的自身抗体。区别自然存在的自身抗体往往也不是易事。例如，抗线粒体抗体是对原发性胆汁性肝硬化以及针对可溶性肝脏抗原和肝肾微粒体的自身抗体，是对自身免疫性肝炎诊断具有特异性的自身抗体。虽然这些自身抗体并无器官特异性，它的检出实际上是存在这种自身免疫性肝脏疾病的证据。同样针对双链-DNA或针对Sm抗原的抗体主要而且基本上仅在系统性红斑性狼疮出现，Ro和La-抗原的抗体在Sjögren病，针对Scl-70以及着丝粒和核仁的抗体在硬皮病检出，还有蛋白酶-3-特异性抗嗜中性细胞浆抗体(cANCA)对存在Wagener病有提示意义。在微细性多发性动脉炎pANCA阳性，pANCA对髓过氧化酶具有特异性。然而，针对粒细胞的抗体(pANCA)也可在原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎和慢性炎症性肠病出现。同样检出抗磷脂抗体单独并不能得出存在典型抗磷脂综合征的诊断。抗磷脂综合征的特征是复发性血栓栓塞病变、血小板减少症和习惯性流产三联症。
, 百拇医药
肿瘤相关病变诱导自身免疫反应甚罕见。主要见于小细胞性支气管癌以及乳腺癌和妇科肿瘤患者，出现针对神经轴束和核抗原以及致癌产物和肿瘤抑制基因产物的抗体。它的意义在于过去认为检出这些抗体与存在临床疾病表现有明显密切关系。但是是否检出这类自身抗体对于早期诊断有决定性意义，仍有争议。因此，推荐用不同的方法检测这类抗体，例如用纯化或重组抗原作免疫荧光试验、补体结合反应、ELISA法检测自身抗体，如有必要和可能可用Western印迹法验证。至少用两种试验方法检出才能肯定检测的结果，以减少将自身免疫抗体检测结果，误判断为自身免疫性疾病的危险。
免疫抑制和免疫调控治疗
更好的理解自身免疫性病变的病理生理，可指导建立治疗自身免疫性疾病的新策略。例如对于TH1/TH2平衡的影响，除了常规性治疗用类固醇、免疫抑制剂和细胞抑制药物，例如硫唑嘌啉、胺甲喋啶或环磷烯胺外，现今还可用免疫调控物质，例如单克隆抗体或细胞因子。本文已介绍自身免疫性病变是T细胞介导的，因此，CD4-抗体(CD4-抗原主要是T辅助细胞典型的表型)初步被用于青年性类风湿性关节炎的治疗。在一些病例可见持续性病情缓解，应答率为50%～100%之间，缓解时间为3周至1～2年不等。抑制T细胞应答同样也可用针对粘附蛋白的抗体，Ⅰ期研究表明通过这一治疗，早晨强直、关节肿胀和关节痛明显减轻。如上述细胞因子在致病机理上具特殊重要意义，类风湿性关节炎时在受累及关节中巨噬细胞产生的TNF-α明显增高。因此，很易理解，用针对TNF-α或其受体的抗体可以限制促炎症细胞因子活性。
, 百拇医药
但是，静脉注射高剂量免疫球蛋白证实对某些自身免疫性病变是有效的，同样也见于难治性青年性类风湿关节炎、皮肌炎、Guillain-Barre综合征、Coombs试验阳性新生儿黄疸自身免疫性溶血性贫血和免疫性嗜中性白细胞缺乏症。儿童肯定的适应证是免疫性血小板减少症和Kawasaki病。据认为其作用机制可能是抗独特性的阻断作用或Fc-受体受阻断所致。
近年基因治疗策略，例如影响某些细胞因子的局部表达或细胞因子拮抗作用，重要的技术性和理论性问题的解决，为同种干细胞移植治疗难治性自身免疫性疾病开创了可能性。方法是首先用环磷烯胺和G-CSF预处理后，用白细胞提取法和选择性浓聚CD34+细胞，从血液中获得同种基因干细胞，接着用高剂量的化疗和抗淋巴细胞球蛋白破坏病人的全部免疫系统，再重新输入事先获得的干细胞，重建免疫系统。重新建立的免疫系统显示对过去误认为异己的自身物质重新产生免疫耐受现象，从而使自身免疫性疾病可能获得最终康复。
所有的资料说明将来自身免疫性疾病的概念将会有根本性改变，其目的是不论通过影响自身抗原的识别过程，还是抑制特异性效应细胞的反应，更特异地干预免疫防御反应的错误导向。除了直接抑制促炎症介质外，例如绕过促炎症免疫反应，引入“无后果”或抗炎症性的自身免疫是一有意义的治疗措施。如已在动物实验证实和体内检出TH1/TH2-细胞比值的可塑性，使这一治疗策略将有可能为人类医学带来希望。
Deutsches Ärzteblatt,1999,19:c905-c909, 百拇医药
单位：郝连杰 同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学/990615 Autoimmunerkrankungen-
Neues zu Ätiologie,Diagnostik und Therapie
23.Interdisziplinäres Forum der Bundesärztekammer “Fortschritte und
Fortbildung in der Medizin” vom 20. bis 23. Januar 1999
, 百拇医药 有两项中心任务有待免疫系统解决：①识别什么是有害的“异己”，并且与它做斗争；②识别什么是自己的，不去攻击而去保护它。
细胞免疫与体液防御机制一样受着两个T辅助细胞亚群TH1和TH2细胞的调控，二分法对于理解自身免疫病变特别重要。从此观点出发，可发现所有的器官特异性自身免疫性疾病受TH1介导免疫应答的控制；而系统性病变特别是红斑性狼疮以及寻常天疱疮受TH2的调控。
这观点不仅是对自身免疫疾病的病因、致病机理和诊断具有意义的新认识，而且指导开发或引入免疫调控药物，例如，细胞因子用于治疗。
自身免疫和自身攻击
对于自身免疫疾病重要的是必须认识到，每一个体的血液循环中均存在能识别自身抗原以及自身表位的T细胞。T细胞对带有自身表位的细胞不表现攻击现象，除非受到协同信号和粘附分子激发增殖。这种状态称为“外周耐受状态(periphereToleranz)”或无反应状态(Anergy)。但是，却埋藏着形成自身免疫性疾病的风险，如果自身反应性T细胞或B细胞一旦接受到额外损害信号，随即可显示出自身攻击反应。此可以用巨噬细胞活化的例子说明，巨噬细胞处理微生物过程中，将自身-和异己-蛋白肽与MHC(MHC=主要组织相容性复合物)分子一并递呈给自身反应性T和B细胞。其区别是活化的T辅助细胞识别Ⅱ类MHC-肽复合物，活化的细胞毒性T细胞识别Ⅰ类MHC-肽复合物。几乎所有的细胞均能表达Ⅰ类MHC-分子，因此，细胞毒性免疫应答可以针对任何体细胞；与之相反，在生理情况仅有某些细胞存在Ⅱ类MHC-抗原，例如树突细胞、巨噬细胞和B细胞。这些细胞负有诱导免疫应答的使命。譬如，实验性诱发自身免疫病变，必须将所用的自身抗原与完全佛氏佐剂(矿物油与加热灭活的结核分支杆菌形成的乳化剂)一同皮下或皮内注射。分支杆菌与其它致病菌一样，在感染时可产生自身免疫性疾病。在此，感染性病原体承担的是佐剂功能，为避免T细胞耐受，提供必要的协同刺激因子。如果自身抗原与异己抗原之间存在着同源性(分子类似性)，已有的T细胞耐受特别容易被突破。不仅出现针对身体本身而且同时还出现针对异己蛋白的免疫反应。除了通过感染外，例如在丙型肝炎病人用α-干扰素治疗时所见，治疗的目的是活化细胞毒性T细胞，也可诱发自身免疫病变。
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B细胞也能向T辅助细胞提供抗原，特别是可溶性抗原，这现象称为同种T/B细胞的相互作用。B细胞在相应的协同刺激和附属分子的作用下活化，抗原特异性抗体的产生增强。因各种T辅助细胞的活化而异，形成各种异构型免疫球蛋白。例如，γ-干扰素导致增强形成补体结合性抗体(IgG1-异构型)，白介素-4和白介素-13相反形成非补体结合性抗体(IgG4)以及产生IgE-免疫球蛋白。
自身免疫性病变的分类
T辅助细胞的克隆可分为两个亚型：TH1亚型主要产生白介素-2、γ-干扰素和TNF；而第二个亚型TH2主要产生抗炎症细胞因子：例如白介素-4、白介素-10和白介素-13。防御细胞内病原体特别需要炎症性TH1-介导的免疫应答，促进T细胞的抗病毒细胞毒性作用；TH2介导抗炎症免疫应答，负责控制细胞外病原体。
M.Rcken指出：通过TH1以及TH2和抗原递呈细胞的相互作用，调控效应细胞的反应性。γ-干扰素主要介导巨噬细胞控制的炎症反应，通过释放TNF、白介素-1、白介素-6和白介素-12以及产生反应性氧基和NO，而白介素-4对炎症起着抗炎症反向调节作用。
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器官特异性自身免疫疾病的发病机制主要是抗炎症反向调控低下或缺乏情况下，促炎症反应形成病变。与之相反，对于导致系统性自身免疫的机制远不甚清楚，但是可以认为，例如红斑性狼疮或者硬皮病属TH2介导性免疫性疾病。但是，伴嗜伊红增多和IgE-球蛋白增高的变态反应性疾病，TH2免疫应答的作用仍有争议。
这观点已为动物实验研究和人体观察证实，在动物模型例如实验性自身免疫性疾病-变态反应性脑炎是TH1细胞，而不是通过TH2细胞诱发或被动转移形成的。在人类例如牛皮癣(Psorias)，疾病早期可从皮肤病变中分离出类似TH1淋巴细胞。
何种T淋巴细胞亚群参与炎症病变，对于自身免疫性疾病的发病机理具有重要意义。但是在器官特异性自身免疫性疾病的炎症浸润中，决不是仅检出一种细胞毒性病变。动物实验模型可证实：在患糖尿病小鼠可以区分出因TH2淋巴细胞引起的非破坏性胰岛炎症和因TH1淋巴细胞所致破坏性胰岛自身免疫反应。在疾病的隐伏期以TH2免疫反应为主，而到进展性胰岛细胞破坏阶段，则TH1免疫性反应占优势。
, http://www.100md.com
器官特异性自身免疫性疾病的诊断
鉴定器官特异性靶抗原，可以更好地建立器官特异性自身免疫疾病的诊断试验方法，特别是证实麦酪蛋白过敏性肠病和Ⅰ型糖尿病。在伴有反复腹痛或消化不良的儿童，测定口炎性腹泻/非热带性腹部疾病相关针对麦胶蛋白和肌内膜的抗体，是进一步组织学阐明可疑诊断有意义的步骤。同样对于Ⅰ型糖尿病的诊断，过去仅能用间接免疫荧光法在人类胰腺底物检出胰岛细胞抗体。现在已可利用两个极为重要的自身抗原，谷氨酸脱羧酶(GAD)和酪氨酸磷酸酶IA-2确诊。由于其敏感性和特异性这种试验方法可以与血清学检测胰岛自身抗体媲美。
测定Ⅰ型糖尿病-特异性自身抗体可改善Ⅰ型与Ⅱ型糖尿病的鉴别诊断。Ⅰ型糖尿病早期和老年表现可以不用胰岛素治疗，而Ⅱ型糖尿病在晚期变为胰岛素依赖性糖尿病。因此，全部糖尿病的类型已不按是否需要胰岛素分类。检出糖尿病特异性自身抗体，不论治疗如何，均称为Ⅰ型糖尿病；成年“隐伏性自身免疫性糖尿病”系指糖尿病的新类型，是一组成年非胰岛依赖糖尿病，同时可检出糖尿病特异性自身抗体，称为“晚期表现性Ⅰ型糖尿病”。最近有人指出；在老年人出现症状不久检出自身抗体，对于预示早期胰岛素依赖性有重要价值。在55～65岁老年组约有7%病人GAD阳性。
, 百拇医药
Ⅰ型糖尿病患者的一级亲属统计学危险性为40%，而正常人群仅是0.1%～0.3%。也就是说患者的亲属如果血液中无自身抗体，不存在疾病风险增高的可能性；反之，检出糖尿病特异性自身抗体预示糖尿病的风险增高。遗憾的是迄今仍没有阻止糖尿病发作或延缓发病的肯定有效的治疗。
在糖尿病患者还可以检出其它器官特异性自身抗体，例如甲状腺自身抗体或麦酪蛋白自身抗体。然而只有一部分病人显示临床症状。需要再次强调的是：自身免疫性也就是存在针对某种靶器官抗原的“无后果”的自身免疫性，并不能与自身免疫性疾病相提并论。因此，仍有待对相应的自身免疫现象作出鉴别性评价。将来重要的研究目标是更好明确在发病机理中，TH1和TH2免疫反应的意义。
检测对诊断特异性和重要的自身抗体
对在器官特异性自身免疫性疾病观察到的现象作出鉴别判断甚为重要，因为往往很易因检出自身抗体误诊为是自身免疫性疾病。R.Klein认为血清学诊断时应区别哪些自身抗体是不依赖临床症状、具有高度诊断意义的自身抗体和哪些是诊断的证据，同时也是与已存在的重要临床症状可能有关的自身抗体。区别自然存在的自身抗体往往也不是易事。例如，抗线粒体抗体是对原发性胆汁性肝硬化以及针对可溶性肝脏抗原和肝肾微粒体的自身抗体，是对自身免疫性肝炎诊断具有特异性的自身抗体。虽然这些自身抗体并无器官特异性，它的检出实际上是存在这种自身免疫性肝脏疾病的证据。同样针对双链-DNA或针对Sm抗原的抗体主要而且基本上仅在系统性红斑性狼疮出现，Ro和La-抗原的抗体在Sjögren病，针对Scl-70以及着丝粒和核仁的抗体在硬皮病检出，还有蛋白酶-3-特异性抗嗜中性细胞浆抗体(cANCA)对存在Wagener病有提示意义。在微细性多发性动脉炎pANCA阳性，pANCA对髓过氧化酶具有特异性。然而，针对粒细胞的抗体(pANCA)也可在原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎和慢性炎症性肠病出现。同样检出抗磷脂抗体单独并不能得出存在典型抗磷脂综合征的诊断。抗磷脂综合征的特征是复发性血栓栓塞病变、血小板减少症和习惯性流产三联症。
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肿瘤相关病变诱导自身免疫反应甚罕见。主要见于小细胞性支气管癌以及乳腺癌和妇科肿瘤患者，出现针对神经轴束和核抗原以及致癌产物和肿瘤抑制基因产物的抗体。它的意义在于过去认为检出这些抗体与存在临床疾病表现有明显密切关系。但是是否检出这类自身抗体对于早期诊断有决定性意义，仍有争议。因此，推荐用不同的方法检测这类抗体，例如用纯化或重组抗原作免疫荧光试验、补体结合反应、ELISA法检测自身抗体，如有必要和可能可用Western印迹法验证。至少用两种试验方法检出才能肯定检测的结果，以减少将自身免疫抗体检测结果，误判断为自身免疫性疾病的危险。
免疫抑制和免疫调控治疗
更好的理解自身免疫性病变的病理生理，可指导建立治疗自身免疫性疾病的新策略。例如对于TH1/TH2平衡的影响，除了常规性治疗用类固醇、免疫抑制剂和细胞抑制药物，例如硫唑嘌啉、胺甲喋啶或环磷烯胺外，现今还可用免疫调控物质，例如单克隆抗体或细胞因子。本文已介绍自身免疫性病变是T细胞介导的，因此，CD4-抗体(CD4-抗原主要是T辅助细胞典型的表型)初步被用于青年性类风湿性关节炎的治疗。在一些病例可见持续性病情缓解，应答率为50%～100%之间，缓解时间为3周至1～2年不等。抑制T细胞应答同样也可用针对粘附蛋白的抗体，Ⅰ期研究表明通过这一治疗，早晨强直、关节肿胀和关节痛明显减轻。如上述细胞因子在致病机理上具特殊重要意义，类风湿性关节炎时在受累及关节中巨噬细胞产生的TNF-α明显增高。因此，很易理解，用针对TNF-α或其受体的抗体可以限制促炎症细胞因子活性。
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但是，静脉注射高剂量免疫球蛋白证实对某些自身免疫性病变是有效的，同样也见于难治性青年性类风湿关节炎、皮肌炎、Guillain-Barre综合征、Coombs试验阳性新生儿黄疸自身免疫性溶血性贫血和免疫性嗜中性白细胞缺乏症。儿童肯定的适应证是免疫性血小板减少症和Kawasaki病。据认为其作用机制可能是抗独特性的阻断作用或Fc-受体受阻断所致。
近年基因治疗策略，例如影响某些细胞因子的局部表达或细胞因子拮抗作用，重要的技术性和理论性问题的解决，为同种干细胞移植治疗难治性自身免疫性疾病开创了可能性。方法是首先用环磷烯胺和G-CSF预处理后，用白细胞提取法和选择性浓聚CD34+细胞，从血液中获得同种基因干细胞，接着用高剂量的化疗和抗淋巴细胞球蛋白破坏病人的全部免疫系统，再重新输入事先获得的干细胞，重建免疫系统。重新建立的免疫系统显示对过去误认为异己的自身物质重新产生免疫耐受现象，从而使自身免疫性疾病可能获得最终康复。
所有的资料说明将来自身免疫性疾病的概念将会有根本性改变，其目的是不论通过影响自身抗原的识别过程，还是抑制特异性效应细胞的反应，更特异地干预免疫防御反应的错误导向。除了直接抑制促炎症介质外，例如绕过促炎症免疫反应，引入“无后果”或抗炎症性的自身免疫是一有意义的治疗措施。如已在动物实验证实和体内检出TH1/TH2-细胞比值的可塑性，使这一治疗策略将有可能为人类医学带来希望。
Deutsches Ärzteblatt,1999,19:c905-c909, 百拇医药