宫颈鳞状上皮不典型增生的诊断与治疗
作者：L.Riethdorf, J.Ramirez-Ponas, C.Kühler-Obbarius
单位：武忠弼 同济医科大学
关键词：
德国医学/990620 Diagnostik und Therapie zervikaler Plattenepitheldysplasien
分类问题
关于宫颈鳞状上皮不典型增生正确分类问题的讨论迄今尚未结束，其原因在于对宫颈癌的发生机制，不仅在形态学上，而且在生物学上都还不能精确地加以确定。所有讨论的共点是，认为这是一类具有不同愈合和变性可能的病损。Koss认为，大约有十分之一未经治疗的不典型增生可发展为宫颈癌。但必须注意，轻度的不典型增生有时不能肯定地与反应性或再生性过程相区别，同时人乳头瘤病毒(HPV)感染对于不典型增生的预后具有影响。人们一致认为，并非每一不典型增生都是不可复性肿瘤性过程的开端。
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根据此观点，宫颈上皮内肿瘤(CIN)是一条单行道，因为CIN 1-3组被视为一个生物学上的连续过程，并有受到过渡治疗的危险(例如在轻度发育不良时作锥形切除)。CIN分类的优点在于从形态学和生物学上将CIN 3组归结为“重度不典型增生”和“原位癌”。
1990年，Richart又提出更为简化的分类，即将其分为“低度”及“高度”病损，并从而成为Bethesda细胞学诊断系统的依据。根据这一介绍，伴有HPV的、非不典型增生性病变已被称为“低度”肿瘤病损，中度的发育不良则被纳入“高度”肿瘤病损一类。
发生率
子宫颈鳞状上皮不典型增生的发生率约为宫颈浸润癌的30倍。在美国每年约诊断不典型增生600000例(每年400/100000)，其中8400例为重度发育不良/原位癌(1.4%)。与宫颈癌一样，其发生有巨大的地区差异，以及与所检查的居民群体有关。在细胞学普查中，不典型增生的发生率为0.5%～3%。
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定位和大小
不典型增生主要出现于宫颈的化生及粘膜转化区，只有约3%仅位于宫颈外粘膜，约10%位于宫颈内膜，与宫颈湿疣的分布相似。90%以上形成于化生区，仅6%形成于宫颈粘膜外。如与湿疣同时出现，则湿疣一般位于不典型增生区的阴道侧。这种现象与经验所见相符，即轻度发育不良一般位于较远的阴道侧宫颈粘膜，而重度发育不良/原位癌则位于宫颈内。其大小通常与不典型增生的程度有关。
临床诊断
德国妇产科学会宫颈病理学与阴道镜术工作组于1998年提出了宫颈上皮内肿瘤的诊断与治疗标准。按照这一介绍，不典型增生的有效诊断应包括视诊与触诊、阴道镜检、细胞学检查、活检以及宫颈刮片检查。
阴道镜检：不典型增生是无症状的，仅偶有非特异性的不适(如白带、局部刺激感)。不典型增生常与典型的粘膜改变相伴随，后者常在阴道镜检时方被发现，为平坦或轻度波纹状或乳头状区域。Hinselmann 1938年在汉堡提出，用放大镜检查阴道和宫颈阴道部(放大10～30倍)，此法后来得以在全国和国际推广。在局部涂以2%～3%的醋酸，则不典型增生区显示为醋白色区域。用Schiller氏碘溶液涂抹，则可见富含糖原的成熟鳞状上皮呈棕色，而少或不含糖原的“非典型”上皮则无色或呈黄色，颇易区别。含糖原少的不成熟的鳞状上皮化生，以及再生上皮在阴道镜检时难以肯定地与不典型增生相鉴别。阴道镜检是一项细致、有效的预防宫颈癌的基础措施。
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细胞学检查：细胞学涂片应在阴道镜检下，按宫颈阴道部和宫颈分别取材，诊断则按慕尼黑名词表Ⅱ进行，Bethesda细胞学诊断系统在德国不适用。细胞学诊断的质量保证与涂片的质量有关。
活检/宫颈刮片检查：阴道镜检下可疑部位活检取材(宫颈外粘膜)或刮片的组织学检查，是手术前措施的三项支柱之一。根据阴道镜检者的经验，在阴道镜检指引下的宫颈阴道部活检，有时由于取材部位不当，可能招致假阴性诊断或分级不足。活检诊断的不典型增生程度与随后进行的锥形切除分度的符合率，据报道为47%，我们自己的检查为90%。
宫颈刮片有助于澄清宫颈内膜涂片检查的不明确结果，借此可以减少高位发育不良或亚临床宫颈癌被忽视的危险。因此，其适应证应为45岁以上的妇女，以及阴道镜检时不能确定其在粘膜上的转化区时。Hatch等报道称，在近三分之一的阴道镜检阴性或不能确诊的患者，应用此法可以获得补充信息。但另方面，宫颈刮片却又恰恰可能带来阴性结果。
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形态学诊断
组织学与细胞病理学所见：不典型增生的诊断与分度有赖于一系列良好记载的、众所熟悉的组织病理学和细胞病理学检查所见(表1)，在作出诊断时须将所见与正常鳞状上皮及相邻的上皮相比较，是绝对必要的。
表1 正常与不典型增生鳞状上皮的组织
病理学和细胞病理学所见 组织病理学所见
正常鳞状上皮
不典型增生/
原位癌
细胞数量
基底/基底旁
↑
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↑
中层/表层
↓
↓到↑
细胞方位
↑
↓
细胞病理学所见
细胞大小
基底/基底旁
↓
↓
中层/表层
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↑
↑到↓
胞浆细胞器
↑
↓
核大小
基底/基底旁
↑
↑
中层/表层
↓
↑
核不均
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+
染色浓
-
+
核分裂像
基底/基底旁
见于所有各层
异型核分裂
-
+
正常鳞状上皮的成熟过程表现为，趋向上皮表面移行的细胞体积增大，载入糖原，其核变得无功能和固缩状。同时，基底细胞及基底旁细胞的垂直排列改变为与表面细胞平行排列。而在不典型增生时，正常鳞状上皮的这种成熟表现，则视上皮不典型增生的程度，或多或少地消失。此外，随着退分化程度的加重，细胞的密集度一般也随之增加。
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细胞病理学的所见包括核的异型性伴染色质增多，核的大小不等，在中层和表层细胞也可见核分裂像增多，以及异型核分裂。
对不典型增生病变的分度，可分上皮的底层、中层和表层三个层次加以判断。在轻度不典型增生时，上面两层上皮细胞的分化较好，并可见到匙状细胞(译注：核旁有空泡的上皮细胞)。最多在下三分之一的上皮层能见到不成熟上皮细胞的密集增生。相反，重度不典型增生的特征是超出下两层的细胞成熟过程消失，细胞密度增高；原位癌则完全失去分化。一般不再见匙状细胞，有异型核分裂。在重度不典型增生时，未成熟的上皮细胞直达近上皮表面处，在宫颈原位癌则直达其表面。中度不典型增生的改变则处于上述轻度及重度不典型增生的改变之间。
轻度不典型增生的鉴别诊断 鳞状上皮的反应性增生：在机械性或感染性刺激下，鳞状上皮细胞增生增强，此外如尚有核周空亮区增多，则可由于和匙状细胞混淆而出现与湿疹病变或轻度不典型增生难以区分的问题。但对于湿疹病变和轻度不典型增生具有典型意义的、与人乳头瘤病毒感染相伴随的匙状细胞在此时大多较少，并有境界清楚的核周空晕，其中的核形状改变和略增大。匙状细胞较常见多核，而这在呈反应性改变的上皮细胞则属例外。此外，在轻度不典型增生及湿疹性病变还可见轻度的上皮层次紊乱，但不见于反应性增生。另外，人乳头瘤病毒分析也有助于鉴别诊断。特别是在上皮上层内胞核增大而无核周亮晕，以及基底旁细胞增多是轻度不典型增生的特征性改变，并可借以与湿疹性损害相区别。
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中度和重度不典型增生暨宫颈原位癌的鉴别诊断 再生：修复性改变恰是宫颈外及宫颈内粘膜在宫颈糜烂及炎症时所常见的。再生上皮可出现异型性。与不典型增生暨原位癌相反，其细胞略大，排列不甚紧密，细胞境界清楚。比较典型的是胞核具有明显的核仁。在上皮下的间质内或糜烂附近，可见毛细血管增生和炎性细胞浸润，有助诊断。
不成熟化生：此时典型的是在整个上皮层内，可见不成熟的基底旁细胞和小的中间细胞增生，可出现核分裂像。垂直排列或不规则排列的细胞层密度较大，因而与中度、重度不典型增生或原位癌颇为相似。与异型性上皮相反，在不成熟化生时细胞核的形态一致，染色质仅轻度增多，并呈细颗粒状，分布均匀，不见异型核分裂像。在表面偶见残留的分泌粘液的柱状细胞，其上有时偶有异型上皮覆盖。对于所谓异型性不成熟化生，尚无明确定义，也未被公认，并由于会对临床造成混乱，故不宜使用。
萎缩：明显的未分化、密集排列的基底细胞和基底旁细胞常可占领萎缩上皮的全层，故有时难以与中度或重度不典型增生以及原位癌相区别。但在萎缩时不见核的异型性和核分裂。轻度的细胞极性消失和轻度的核增大可能出现。有效的鉴别方法是局部应用雌激素，可在10～12天内使上皮成熟，此法可在重新取材或重作涂片检查前加以运用。
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微侵犯性鳞状上皮癌：当浅表腺体也显著参与不典型增生变化时，则并非总能确切地排除微小侵犯的存在，值得注意。
诊断与鉴别诊断的辅助方法 其他诊断和鉴别诊断以及关于预后的信息，可以通过运用其他补充方法而获得。但在一般情况下，HE染色对于纯组织学检查诊断已经足够了。
核分裂像 核分裂像对于不典型增生的分度是一个重要的指征。在轻度不典型增生时，仅在上皮层的下三分之一部位可以见到少数核分裂像。在不典型增生的分度上升时，核分裂像的数目也随之增多，并也出现于上皮的中层，有时甚至上层。异型核分裂与不典型增生的分度和核的非整倍性密切相关，85%的非整倍性不典型增生含异型核分裂像。
免疫组织化学 细胞角蛋白：高分子的细胞角蛋白仅见于宫颈外粘膜鳞状上皮，以及主要位于此处的轻度不典型增生，低分子的细胞角蛋白则主要见于化生区、宫颈内腺体区以及主要发生在此处的重度不典型增生和原位癌。建议在鉴别宫颈外和宫颈内不典型增生时采用细胞角蛋白13。Smedts等认为，带有宫颈内膜储备细胞角蛋白模式的病变倾向于继续进展；相反，宫颈外粘膜鳞状上皮而带有角蛋白特征者则倾向于持续或愈合。当然，角蛋白表达并非独立的病变进展的标志。
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增殖标志：应用标记物MIB1和PCNA(增殖细胞核抗原)的研究证明，细胞的增殖活性随着不典型增生的分度上升而增高，这与对细胞和核的密度，以及对核分裂数的形态测量分析结果相一致。因为细胞增生和转化可为彼此独立的事件，故“低度”和“高度”病变以及低危度和高危度人乳头瘤病毒感染，不能单独根据其增生活性来加以区分，而必须考虑到其不同的转化潜能。例如，低危度人乳头瘤病毒E7(HPV-E7)是一种非常潜在性的生长因子，可以导致巨大的增生活性，也可导致湿疹性病变或“低度”不典型增生。另方面，增生活性较低的亚临床“高危度”型人乳头瘤病感染时，则可出现核的异型性和异型核分裂像，作为细胞转化的形态学表现。
粘附分子：整联蛋白-α3β1在重度不典型增生及原位癌时出现分布和表达模式的改变。在宫颈外粘膜的成熟鳞状上皮，以及在不典型增生的分化良好部位，有CEA及CD66a的表达。
人乳头瘤病毒分析 在已知的人乳头瘤病毒状态(据多聚酶链反应)下，进行病毒癌基因E6/E7表达的研究，可有助于鉴定不典型增生的分度。中等度至高度的病毒癌基因E6/E7表达通常仅见于重度不典型增生及原位癌，故可用于鉴别轻度与中度不典型增生。
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克隆分析及DNA细胞光度术检查 不典型增生在起始时，90%以上系一个小的、异型角质细胞灶经克隆扩展而成。酶学的、细胞及分子遗传学的研究表明，重度不典型增生及原位癌通常是单克隆形成的，轻度及中度不典型增生则可为单克隆或多克隆性的。
治 疗
对于临床措施具有决定性意义的是经阴道镜检、细胞学及组织学检查所检出的病变类型及其分布与大小。在治疗中，越来越多地力求保住器官和少伤组织，尤其是对未结束计划生育的年轻妇女，更应如此。根据宫颈病理和阴道镜检工作组的规范，依据不典型增生的分度可采取不同的治疗方法。主要应用CO2激光的表面摧毁疗法，可用于治疗宫颈外的、阴道镜检可窥见的病变。宫颈阴道部及宫颈切除术如今主要应用高频电外科(宫颈转化区的套环切除术)进行。由于用此法取得的切除物边缘部极有利于组织学检查诊断，也有利于门诊治疗，故此法(特别在英美国家)已越来越多地被作为标准方法采用。锥形切除则应主要在臆断有微侵犯或原位腺癌时采用。
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治疗策略新的延伸措施为防止或干扰人乳头瘤病毒感染。在这两方面正进行着疫苗接种实验和临床研究。在干扰疗法方面则试用了干扰素。
复发 根据人乳头瘤相关的宫颈阴道粘膜病变是一种地域性疾病的观点，普通的治疗方案对一部分不典型增生是难以治愈的。在锥形切除的切除缘病变不很明显的情况下，不典型增生的复发率在Grazer登记中为3%～6%。部分病例有复发倾向乃由于在貌似健康的组织中仍有人乳头瘤病毒感染持续存在的缘故。故在治疗后的头两年中，每隔3个月进行一次细胞学检查是绝对必要的。
另一方面，未能完全切除的不典型增生，也可为“复发”的原因，因此，对套环切除及锥形切除的切除物边缘进行仔细的检查是极其重要的。但如考虑到有不连续性或多灶性不典型增生存在的可能性，则在不甚明显的切除物边缘，也可能尚有原位的不典型增生上皮残留。此外，不典型增生的分度显然对复发率也有一定影响。在阳性的切除缘，复发率为20%～30%。但在继后检查的子宫切除标本中，仅50%证实有残留的不典型增生存在。这种阳性切除缘与阴性子宫切除标本之间的矛盾，一方面可用手术造成的组织破坏和吸收来加以解释，另一方面，也可因切除缘标本切片制作过程中，人为因素造成的假阳性诊断所致，而变形了的和裂开的手术标本更促进了这种情况的产生。
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因此建议，在宫颈外粘膜的中度或重度不典型增生及原位癌，未在健康区作切除时，应每隔3个月进行一次阴道镜和细胞学检查监控，如有持续病变存在，则足够的CO2激光治疗可予以清除。在宫颈内膜若有残留病变存在，如宫颈刮片阳性，则需重作锥形切除或必要时作子宫切除。
不典型增生监控而无需治疗
不典型增生及原位癌预后良好组，包括轻度和相当大部分的中度不典型增生。Nasiell等指出，根据他们3～4年的观察，轻度不典型增生有62%可以消退，持续存在的占22%，发生进展的有16%。在中度典型增生，这些数字仅有轻度差异，并且视是否仅进行了细胞学检查或者还作了活检监控而异(观察时间4～6年)。其中完全治愈者为50%及54%，持续存在者为15%及16%，进展为重度不典型增生及原位癌者为30%及35%。据Ho等1998年的研究，年轻妇女(608例)的人乳头瘤病毒感染率较高，在20%～46%之间。因为感染的平均持续时间仅8个月，故发生不典型增生的危险性较低。
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因此，对不同情况的要求不同。在多数轻度不典型增生和人乳头瘤病毒感染时，观察等待的办法是合理的。
不典型增生与妊娠
诊断方法包括阴道镜检、细胞学及组织学检查。治疗则须与患者商定后确定。直到80年代末，人们对于妊娠中的重度不典型增生及原位癌，几乎规律地进行谨慎的锥形切除，此时的并发症发生率颇高。如今，在不典型增生及原位癌时，只有在患者足月分娩后才进行治疗，但其前提是必须每隔3～6周进行一次仔细的阴道镜检查和必要时的细胞学监控。活检确定诊断和继后决定治疗，只有在分娩后6～8周才可进行。
原则上，在有育儿愿望的年轻妇女及轻度不典型增生时，病变的清除应在妊娠前进行。
结 论
关于宫颈鳞状上皮不典型增生的诊断与治疗，对不同的病变情况有相应的建议。最适当的处理只有在阴道镜检、细胞学检查、组织学检查共同配合下才有可能。具有引导意义的是细胞学检查后的阴道镜检所见。至于一个“ⅢD”结果或轻度不典型增生是否需要作每隔3个月一次、为期一年的监控，则只能靠阴道镜检来确定。细胞学检查应对此有所提示。如果所得的“ⅣA”结果与阴道镜检及(或)活检所见相符，则应将此不典型增生清除。对此，器官保护性的套环切除术为首选。锥形切除只应在疑有腺体不典型增生及原位癌或微侵犯时采用。一般建议患者看专科门诊，因该处有相应的诊断与治疗设施。
Pathologe，1999,20∶34-41, 百拇医药
单位：武忠弼 同济医科大学
关键词：
德国医学/990620 Diagnostik und Therapie zervikaler Plattenepitheldysplasien
分类问题
关于宫颈鳞状上皮不典型增生正确分类问题的讨论迄今尚未结束，其原因在于对宫颈癌的发生机制，不仅在形态学上，而且在生物学上都还不能精确地加以确定。所有讨论的共点是，认为这是一类具有不同愈合和变性可能的病损。Koss认为，大约有十分之一未经治疗的不典型增生可发展为宫颈癌。但必须注意，轻度的不典型增生有时不能肯定地与反应性或再生性过程相区别，同时人乳头瘤病毒(HPV)感染对于不典型增生的预后具有影响。人们一致认为，并非每一不典型增生都是不可复性肿瘤性过程的开端。
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根据此观点，宫颈上皮内肿瘤(CIN)是一条单行道，因为CIN 1-3组被视为一个生物学上的连续过程，并有受到过渡治疗的危险(例如在轻度发育不良时作锥形切除)。CIN分类的优点在于从形态学和生物学上将CIN 3组归结为“重度不典型增生”和“原位癌”。
1990年，Richart又提出更为简化的分类，即将其分为“低度”及“高度”病损，并从而成为Bethesda细胞学诊断系统的依据。根据这一介绍，伴有HPV的、非不典型增生性病变已被称为“低度”肿瘤病损，中度的发育不良则被纳入“高度”肿瘤病损一类。
发生率
子宫颈鳞状上皮不典型增生的发生率约为宫颈浸润癌的30倍。在美国每年约诊断不典型增生600000例(每年400/100000)，其中8400例为重度发育不良/原位癌(1.4%)。与宫颈癌一样，其发生有巨大的地区差异，以及与所检查的居民群体有关。在细胞学普查中，不典型增生的发生率为0.5%～3%。
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定位和大小
不典型增生主要出现于宫颈的化生及粘膜转化区，只有约3%仅位于宫颈外粘膜，约10%位于宫颈内膜，与宫颈湿疣的分布相似。90%以上形成于化生区，仅6%形成于宫颈粘膜外。如与湿疣同时出现，则湿疣一般位于不典型增生区的阴道侧。这种现象与经验所见相符，即轻度发育不良一般位于较远的阴道侧宫颈粘膜，而重度发育不良/原位癌则位于宫颈内。其大小通常与不典型增生的程度有关。
临床诊断
德国妇产科学会宫颈病理学与阴道镜术工作组于1998年提出了宫颈上皮内肿瘤的诊断与治疗标准。按照这一介绍，不典型增生的有效诊断应包括视诊与触诊、阴道镜检、细胞学检查、活检以及宫颈刮片检查。
阴道镜检：不典型增生是无症状的，仅偶有非特异性的不适(如白带、局部刺激感)。不典型增生常与典型的粘膜改变相伴随，后者常在阴道镜检时方被发现，为平坦或轻度波纹状或乳头状区域。Hinselmann 1938年在汉堡提出，用放大镜检查阴道和宫颈阴道部(放大10～30倍)，此法后来得以在全国和国际推广。在局部涂以2%～3%的醋酸，则不典型增生区显示为醋白色区域。用Schiller氏碘溶液涂抹，则可见富含糖原的成熟鳞状上皮呈棕色，而少或不含糖原的“非典型”上皮则无色或呈黄色，颇易区别。含糖原少的不成熟的鳞状上皮化生，以及再生上皮在阴道镜检时难以肯定地与不典型增生相鉴别。阴道镜检是一项细致、有效的预防宫颈癌的基础措施。
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细胞学检查：细胞学涂片应在阴道镜检下，按宫颈阴道部和宫颈分别取材，诊断则按慕尼黑名词表Ⅱ进行，Bethesda细胞学诊断系统在德国不适用。细胞学诊断的质量保证与涂片的质量有关。
活检/宫颈刮片检查：阴道镜检下可疑部位活检取材(宫颈外粘膜)或刮片的组织学检查，是手术前措施的三项支柱之一。根据阴道镜检者的经验，在阴道镜检指引下的宫颈阴道部活检，有时由于取材部位不当，可能招致假阴性诊断或分级不足。活检诊断的不典型增生程度与随后进行的锥形切除分度的符合率，据报道为47%，我们自己的检查为90%。
宫颈刮片有助于澄清宫颈内膜涂片检查的不明确结果，借此可以减少高位发育不良或亚临床宫颈癌被忽视的危险。因此，其适应证应为45岁以上的妇女，以及阴道镜检时不能确定其在粘膜上的转化区时。Hatch等报道称，在近三分之一的阴道镜检阴性或不能确诊的患者，应用此法可以获得补充信息。但另方面，宫颈刮片却又恰恰可能带来阴性结果。
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形态学诊断
组织学与细胞病理学所见：不典型增生的诊断与分度有赖于一系列良好记载的、众所熟悉的组织病理学和细胞病理学检查所见(表1)，在作出诊断时须将所见与正常鳞状上皮及相邻的上皮相比较，是绝对必要的。
表1 正常与不典型增生鳞状上皮的组织
病理学和细胞病理学所见 组织病理学所见
正常鳞状上皮
不典型增生/
原位癌
细胞数量
基底/基底旁
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细胞方位
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细胞病理学所见
细胞大小
基底/基底旁
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胞浆细胞器
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核大小
基底/基底旁
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中层/表层
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核分裂像
基底/基底旁
见于所有各层
异型核分裂
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正常鳞状上皮的成熟过程表现为，趋向上皮表面移行的细胞体积增大，载入糖原，其核变得无功能和固缩状。同时，基底细胞及基底旁细胞的垂直排列改变为与表面细胞平行排列。而在不典型增生时，正常鳞状上皮的这种成熟表现，则视上皮不典型增生的程度，或多或少地消失。此外，随着退分化程度的加重，细胞的密集度一般也随之增加。
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细胞病理学的所见包括核的异型性伴染色质增多，核的大小不等，在中层和表层细胞也可见核分裂像增多，以及异型核分裂。
对不典型增生病变的分度，可分上皮的底层、中层和表层三个层次加以判断。在轻度不典型增生时，上面两层上皮细胞的分化较好，并可见到匙状细胞(译注：核旁有空泡的上皮细胞)。最多在下三分之一的上皮层能见到不成熟上皮细胞的密集增生。相反，重度不典型增生的特征是超出下两层的细胞成熟过程消失，细胞密度增高；原位癌则完全失去分化。一般不再见匙状细胞，有异型核分裂。在重度不典型增生时，未成熟的上皮细胞直达近上皮表面处，在宫颈原位癌则直达其表面。中度不典型增生的改变则处于上述轻度及重度不典型增生的改变之间。
轻度不典型增生的鉴别诊断 鳞状上皮的反应性增生：在机械性或感染性刺激下，鳞状上皮细胞增生增强，此外如尚有核周空亮区增多，则可由于和匙状细胞混淆而出现与湿疹病变或轻度不典型增生难以区分的问题。但对于湿疹病变和轻度不典型增生具有典型意义的、与人乳头瘤病毒感染相伴随的匙状细胞在此时大多较少，并有境界清楚的核周空晕，其中的核形状改变和略增大。匙状细胞较常见多核，而这在呈反应性改变的上皮细胞则属例外。此外，在轻度不典型增生及湿疹性病变还可见轻度的上皮层次紊乱，但不见于反应性增生。另外，人乳头瘤病毒分析也有助于鉴别诊断。特别是在上皮上层内胞核增大而无核周亮晕，以及基底旁细胞增多是轻度不典型增生的特征性改变，并可借以与湿疹性损害相区别。
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中度和重度不典型增生暨宫颈原位癌的鉴别诊断 再生：修复性改变恰是宫颈外及宫颈内粘膜在宫颈糜烂及炎症时所常见的。再生上皮可出现异型性。与不典型增生暨原位癌相反，其细胞略大，排列不甚紧密，细胞境界清楚。比较典型的是胞核具有明显的核仁。在上皮下的间质内或糜烂附近，可见毛细血管增生和炎性细胞浸润，有助诊断。
不成熟化生：此时典型的是在整个上皮层内，可见不成熟的基底旁细胞和小的中间细胞增生，可出现核分裂像。垂直排列或不规则排列的细胞层密度较大，因而与中度、重度不典型增生或原位癌颇为相似。与异型性上皮相反，在不成熟化生时细胞核的形态一致，染色质仅轻度增多，并呈细颗粒状，分布均匀，不见异型核分裂像。在表面偶见残留的分泌粘液的柱状细胞，其上有时偶有异型上皮覆盖。对于所谓异型性不成熟化生，尚无明确定义，也未被公认，并由于会对临床造成混乱，故不宜使用。
萎缩：明显的未分化、密集排列的基底细胞和基底旁细胞常可占领萎缩上皮的全层，故有时难以与中度或重度不典型增生以及原位癌相区别。但在萎缩时不见核的异型性和核分裂。轻度的细胞极性消失和轻度的核增大可能出现。有效的鉴别方法是局部应用雌激素，可在10～12天内使上皮成熟，此法可在重新取材或重作涂片检查前加以运用。
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微侵犯性鳞状上皮癌：当浅表腺体也显著参与不典型增生变化时，则并非总能确切地排除微小侵犯的存在，值得注意。
诊断与鉴别诊断的辅助方法 其他诊断和鉴别诊断以及关于预后的信息，可以通过运用其他补充方法而获得。但在一般情况下，HE染色对于纯组织学检查诊断已经足够了。
核分裂像 核分裂像对于不典型增生的分度是一个重要的指征。在轻度不典型增生时，仅在上皮层的下三分之一部位可以见到少数核分裂像。在不典型增生的分度上升时，核分裂像的数目也随之增多，并也出现于上皮的中层，有时甚至上层。异型核分裂与不典型增生的分度和核的非整倍性密切相关，85%的非整倍性不典型增生含异型核分裂像。
免疫组织化学 细胞角蛋白：高分子的细胞角蛋白仅见于宫颈外粘膜鳞状上皮，以及主要位于此处的轻度不典型增生，低分子的细胞角蛋白则主要见于化生区、宫颈内腺体区以及主要发生在此处的重度不典型增生和原位癌。建议在鉴别宫颈外和宫颈内不典型增生时采用细胞角蛋白13。Smedts等认为，带有宫颈内膜储备细胞角蛋白模式的病变倾向于继续进展；相反，宫颈外粘膜鳞状上皮而带有角蛋白特征者则倾向于持续或愈合。当然，角蛋白表达并非独立的病变进展的标志。
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增殖标志：应用标记物MIB1和PCNA(增殖细胞核抗原)的研究证明，细胞的增殖活性随着不典型增生的分度上升而增高，这与对细胞和核的密度，以及对核分裂数的形态测量分析结果相一致。因为细胞增生和转化可为彼此独立的事件，故“低度”和“高度”病变以及低危度和高危度人乳头瘤病毒感染，不能单独根据其增生活性来加以区分，而必须考虑到其不同的转化潜能。例如，低危度人乳头瘤病毒E7(HPV-E7)是一种非常潜在性的生长因子，可以导致巨大的增生活性，也可导致湿疹性病变或“低度”不典型增生。另方面，增生活性较低的亚临床“高危度”型人乳头瘤病感染时，则可出现核的异型性和异型核分裂像，作为细胞转化的形态学表现。
粘附分子：整联蛋白-α3β1在重度不典型增生及原位癌时出现分布和表达模式的改变。在宫颈外粘膜的成熟鳞状上皮，以及在不典型增生的分化良好部位，有CEA及CD66a的表达。
人乳头瘤病毒分析 在已知的人乳头瘤病毒状态(据多聚酶链反应)下，进行病毒癌基因E6/E7表达的研究，可有助于鉴定不典型增生的分度。中等度至高度的病毒癌基因E6/E7表达通常仅见于重度不典型增生及原位癌，故可用于鉴别轻度与中度不典型增生。
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克隆分析及DNA细胞光度术检查 不典型增生在起始时，90%以上系一个小的、异型角质细胞灶经克隆扩展而成。酶学的、细胞及分子遗传学的研究表明，重度不典型增生及原位癌通常是单克隆形成的，轻度及中度不典型增生则可为单克隆或多克隆性的。
治 疗
对于临床措施具有决定性意义的是经阴道镜检、细胞学及组织学检查所检出的病变类型及其分布与大小。在治疗中，越来越多地力求保住器官和少伤组织，尤其是对未结束计划生育的年轻妇女，更应如此。根据宫颈病理和阴道镜检工作组的规范，依据不典型增生的分度可采取不同的治疗方法。主要应用CO2激光的表面摧毁疗法，可用于治疗宫颈外的、阴道镜检可窥见的病变。宫颈阴道部及宫颈切除术如今主要应用高频电外科(宫颈转化区的套环切除术)进行。由于用此法取得的切除物边缘部极有利于组织学检查诊断，也有利于门诊治疗，故此法(特别在英美国家)已越来越多地被作为标准方法采用。锥形切除则应主要在臆断有微侵犯或原位腺癌时采用。
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治疗策略新的延伸措施为防止或干扰人乳头瘤病毒感染。在这两方面正进行着疫苗接种实验和临床研究。在干扰疗法方面则试用了干扰素。
复发 根据人乳头瘤相关的宫颈阴道粘膜病变是一种地域性疾病的观点，普通的治疗方案对一部分不典型增生是难以治愈的。在锥形切除的切除缘病变不很明显的情况下，不典型增生的复发率在Grazer登记中为3%～6%。部分病例有复发倾向乃由于在貌似健康的组织中仍有人乳头瘤病毒感染持续存在的缘故。故在治疗后的头两年中，每隔3个月进行一次细胞学检查是绝对必要的。
另一方面，未能完全切除的不典型增生，也可为“复发”的原因，因此，对套环切除及锥形切除的切除物边缘进行仔细的检查是极其重要的。但如考虑到有不连续性或多灶性不典型增生存在的可能性，则在不甚明显的切除物边缘，也可能尚有原位的不典型增生上皮残留。此外，不典型增生的分度显然对复发率也有一定影响。在阳性的切除缘，复发率为20%～30%。但在继后检查的子宫切除标本中，仅50%证实有残留的不典型增生存在。这种阳性切除缘与阴性子宫切除标本之间的矛盾，一方面可用手术造成的组织破坏和吸收来加以解释，另一方面，也可因切除缘标本切片制作过程中，人为因素造成的假阳性诊断所致，而变形了的和裂开的手术标本更促进了这种情况的产生。
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因此建议，在宫颈外粘膜的中度或重度不典型增生及原位癌，未在健康区作切除时，应每隔3个月进行一次阴道镜和细胞学检查监控，如有持续病变存在，则足够的CO2激光治疗可予以清除。在宫颈内膜若有残留病变存在，如宫颈刮片阳性，则需重作锥形切除或必要时作子宫切除。
不典型增生监控而无需治疗
不典型增生及原位癌预后良好组，包括轻度和相当大部分的中度不典型增生。Nasiell等指出，根据他们3～4年的观察，轻度不典型增生有62%可以消退，持续存在的占22%，发生进展的有16%。在中度典型增生，这些数字仅有轻度差异，并且视是否仅进行了细胞学检查或者还作了活检监控而异(观察时间4～6年)。其中完全治愈者为50%及54%，持续存在者为15%及16%，进展为重度不典型增生及原位癌者为30%及35%。据Ho等1998年的研究，年轻妇女(608例)的人乳头瘤病毒感染率较高，在20%～46%之间。因为感染的平均持续时间仅8个月，故发生不典型增生的危险性较低。
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因此，对不同情况的要求不同。在多数轻度不典型增生和人乳头瘤病毒感染时，观察等待的办法是合理的。
不典型增生与妊娠
诊断方法包括阴道镜检、细胞学及组织学检查。治疗则须与患者商定后确定。直到80年代末，人们对于妊娠中的重度不典型增生及原位癌，几乎规律地进行谨慎的锥形切除，此时的并发症发生率颇高。如今，在不典型增生及原位癌时，只有在患者足月分娩后才进行治疗，但其前提是必须每隔3～6周进行一次仔细的阴道镜检查和必要时的细胞学监控。活检确定诊断和继后决定治疗，只有在分娩后6～8周才可进行。
原则上，在有育儿愿望的年轻妇女及轻度不典型增生时，病变的清除应在妊娠前进行。
结 论
关于宫颈鳞状上皮不典型增生的诊断与治疗，对不同的病变情况有相应的建议。最适当的处理只有在阴道镜检、细胞学检查、组织学检查共同配合下才有可能。具有引导意义的是细胞学检查后的阴道镜检所见。至于一个“ⅢD”结果或轻度不典型增生是否需要作每隔3个月一次、为期一年的监控，则只能靠阴道镜检来确定。细胞学检查应对此有所提示。如果所得的“ⅣA”结果与阴道镜检及(或)活检所见相符，则应将此不典型增生清除。对此，器官保护性的套环切除术为首选。锥形切除只应在疑有腺体不典型增生及原位癌或微侵犯时采用。一般建议患者看专科门诊，因该处有相应的诊断与治疗设施。
Pathologe，1999,20∶34-41, 百拇医药