淋巴细胞恶性增殖病基因重排及其意义
作者：刘永昌 郭素堂 刘清俊 孙俊宁 何霭
单位：刘永昌 郭素堂 孙俊宁 山西省肿瘤研究所太原市，030013；刘清俊 何霭 山西省肿瘤医院
关键词：非霍奇金淋巴瘤；免疫球蛋白重链基因；T细胞受体r基因；微小残留病灶
临床血液学杂志990602 摘要 目的：对淋巴细胞恶性增殖病进行研究。方法：应用多聚酶链反应-聚丙烯酰胺凝胶电泳(PCR-PAGE)和银染色法，对307例淋巴细胞恶性增殖病进行了免疫球蛋白重链基因(IGH)，T细胞受体r链基因(TCRr)的克隆性重排进行检测。结果：IGH 160例(52.1%)，TCRr 58例(188%)，双阳性22例(7.1%)，阴性67例(21.8%)。非霍奇金淋巴瘤(NHL)与NHL白血病的基因重排分布相似；霍奇金淋巴瘤(HD)明显较低；急性淋巴细胞性白血病(ALL)及多发性骨髓瘤(MM)进展期基因重排高达95%，90%；缓解期60%，45%；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)重排率低；急性粒细胞性白血病(AML)及慢性粒细胞性白血病(CML)为对照，它们也有少量淋巴细胞基因重排。病理学型别以不能分型者，原发灶以鼻及咽淋巴环者之TCRr重排明显增高，且与恶性程度呈正相关。并可以此重排来检测微小病灶(MRD)之存在。结论：可用此指导化疗。
, 百拇医药
The Significance of Gene Rearrangement in Malignant Lymphocytic Proliferation Disease
Liu Yongchang,Guo Sutang,Liu Qingjun,et al
Shanxi Cancer Institute,Taiyuan,Shanxi 030013
Abstract Objective:In order to determine the significance of gene rearrangement in malignant lymphocytic proliferation disease.Method:Using polymerase chain reaction (PCR) polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE) and silver stain.The gene rearrangement of immunoglobulin heavy chain (IgH) and T-cell receptor γ(TCRγ) in 307 cases of malignant lymphocytic proliferation diseases were detected.Result:The gene rearrangement of IgH accounted for 52.1%,TCRr 58 cases for18.8%,both positive 22 cases (7.1%),negative 67 cases 21.8%.The gene rearrangement rate was as high as 95%,90%,respectively,in complete remission stage it reduced to 60%,45%,chronic lymphoblastic leukemia gene rearrangement appeared in a more low rate.The TCRγ higher rate in pathological undifferentiated type and origination from nose of waldeyer′s ring.There was positive correlation between the proportion of TCRγ including both positive correlation between the proportion of TCRγ rearrangement and malignant degree.Conclusion:The gene rearrangement can be used for detection on minimal residual disease (MRD) and indication of chemotherapy.
, 百拇医药
Key words Non-Hodgkin′s lymphoma Immunoglobulin heavy cheain (IgH) gene T-cell receptor γ(TCRγ) minimal residual disease (MRD)
淋巴细胞恶性增殖病的早期诊断及预后判断单凭病理形态学诊断会遗漏大部分，对极微小的病灶既不能及早发现又不能判断何时消失，使用基因诊断技术则可使其更加完善。现将我院近年来存档之骨髓片，以免疫球蛋白重链基因和T细胞受体r链基因克隆性重排为标志，对淋巴细胞恶性增殖病进行了研究。
1 材料和方法
1.1 材料 本组对1989～1997年我院收治的经病理学确诊并作了骨髓穿刺的307例淋巴细胞增殖病进行了分析。并以27例急性粒细胞白血病，14例慢性粒细胞白血病及3例反应性浆细胞增生症为对照。每例取档案骨髓片1～3张。
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1.2 方法 DNA提取按本室常规方法，引物设计参照文献〔1〕，其序列如下：VH 5′-CTGTCGACACGGCCGTGTATTACTG-3′，JH
5′-AACTGCAGAGGAGACGGTGACC-3′，Vr 5′-TCTTCCAACTTGGAAGGGGAAG-3′，Jr 5′-CCCTCTATTACCTTGGAAATG-3′。PCR反应总体积25 μl，经94℃变性10 min，再加Taq酶1 U，经93℃ 60 s～55℃ 60 s～72℃ 120 s，共32个循环，72℃延伸7 min，产物在6% PAG上电泳，用银染法显色，结果在凝胶上180～210 bp之间的带判为IGH，在400 bp附近的带判为TCRr，有带不在上述范围，未出现带或呈片状模糊均判为阴性。
2 结果
2.1 各病种不同期的克隆性重排情况 见表1。
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表1 各病种及不同临床期与克隆重排之关系 % 病种及期别
例数
IGH
TCRr
IGH+TCRr
-
NHL
116
61(52.5)
27(23.2)
6(5.1)
22( 18.1)
, 百拇医药
NHL白血病
72
36(50.0)
15(20.8)
6(8.3)
15( 20.8)
HD
9
4(44.4)
1(11.1)
0
4( 44.4)
ALL进展期
, 百拇医药
44
22(50.0)
12(27.0)
8(18.2)
2( 4.5)
ALL缓解期
20
10(50.0)
2(10.0)
0
8( 40.0)
MM进展期
, http://www.100md.com 20
15(75.0)
1( 5.0)
2(10.0)
2( 10.0)
MM缓解期
20
9(45.0)
0
0
11( 55.0)
CLL
6
, 百拇医药
3(50.0)
0
0
3( 50.0)
小计
307
160(52.1)
58(18.8)
22(7.1)
67( 21.8)
AML进展期
27
3(11.1)
, 百拇医药
2( 7.4)
0
22( 81.5)
CML
14
2(14.3)
2(14.3)
1(7.1)
9( 64.3)
反应性浆细
胸增生症
3
0
, http://www.100md.com
0
0
3(100.0)
表1显示，基因重排的分布为∶IGH 160例(52.1%)，TCRr 60例(19.5%)，双阳性22例(7.1%)，阴性67例(21.8%)，总阳性率78.2%。NHL 188例，骨髓型态学阳者72例(38.3%)，基因重排者151例(80.3%)。HD 9例中，5例(55.5%)有基因重排。ALL进展期44例，其中42例(95.5%)有基因重排。而ALL缓解期20例中仍有12例(60.0%)基因重排，但所消失的重排为双阳性及大部分TCRr。MM进展期20例中18例(90.0%)有基因重排，且15例(75.0%)为IGH，缓解期20例中仍有9例(45.0%)为IGH重排。CLL 6例仅3例(50.0%)有基因重排。AML 27例有5例(18.5%)基因重排，CML 14例中5例(45.7%)有基因重排，反应性浆细胞增生症无克隆性重排现象。
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2.2 临床病情与基因重排之演变情况 见表2。
表2 病情与基因重排之变化 病种
例数
初诊
缓解
复发
IGH
TCRr
IGH+TCRr
IGH
TCRr
IGH+TCRr
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IGH
TCRr
IGH+TCRr
NHL
4
3
0
1
2
1
0
0
3
1
, 百拇医药
NHL白血病
5
4
1
0
1
1
0
1
2
2
MM
2
2
, 百拇医药
0
0
2
0
0
1
0
1
ALL
6
5
1
0
2
, 百拇医药
0
0
3
1
2
合计
17
14
2
1
7
2
0
5
, 百拇医药
6
6
表2显示，初诊时14例有IGH基因重排，2例为TCRr基因重排，1例为双阳性，当病情缓解时仍保持有7例IGH重排，2例TCRr基因重排，两项共9例(52.9%)当病情复发时全部都出现基因重排，IGH 5例，而TCRr变为6例，双阳性上升为6例，后两者12例(70.0%)。
2.3 部分淋巴瘤的基因重排与病理分型及原发灶之关系 见表3。
表3 NHL病理分型及原发灶与基因重排之关系 % 病理分型
例数
IGH
TCRr
IGH+TCRr
, 百拇医药
阴性
P值
弥漫性小细胞
弥漫混合细胞
不能分型
16
42
48
12(75.00)
25(59.25)
29(60.40)
2(12.5)
7(16.6)
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18(37.5)
1(6.25)
2(4.76)
1(2.08)
1( 6.25)
8(19.04)
0
<0.005
弥漫大细胞
2
1(50.00)
1(50.0)
, http://www.100md.com
0
0
免疫母细胞
3
3(100.0)
0
0
0
原发灶
周围及胃肠淋巴结
鼻及咽淋巴环
其它
97
, 百拇医药
14
16
57(59.76)
6(42.80)
10(62.50)
14(14.7)
7(50.0)
4(25.0)
9(9.2)
1(7.1)
0
17(17.52)
, 百拇医药
0
2(12.50)
<0.05
表3显示：不能分型者48例全部有基因重排，且TCRr及双阳性19例(39.6%)；而IGH基因重排29例(60.4%)，弥漫性小细胞型16例中之15例(93.75%)有基因重排，TCRr及双阳性共3例(18.75%)，IGH基因重排者12例(75.0%)，混合细胞型42例中有基因重排者34例(80.6%)，其中IGH重排者25例(59.25%)，而9例(21.36%)为TCRr重排及双阳性，经统计学处理三组间差异有显著性(P<0.005)。从不同之原发灶与基因重排之关系看，周围型及胃肠淋巴结型97例，其中80例(82.48%)有基因重排，57例(58.76%)有IGH基因重排，23例(23.9%)有TCRr及双阳性基因重排，原发于鼻及咽淋巴环者14例，全部有基因重排，8例(57.1%)为TCRr重排及双阳性，原发于其它部位者，其基因重排与前者相似，三组间经统计学处理差异有显著性(P<0.05)。
, 百拇医药
3 讨论
淋巴细胞的IGH与TCRr基因皆由V-(D)-J三部分构成，其间的结合部位碱基的缺失或插入，使得它的结合部位N顺序具有了极大的变异性〔2〕。这种变异可作为淋巴细胞的克隆性标志，因为淋巴细胞恶性增殖病的每一患者皆具有独特的单克隆或寡克隆增殖，在电泳中呈单一或少数特异带。这种特异性可作为检测每一患者微小残留病(MRD)的依据，而正常组织则为多克隆增殖，所以呈多条非特异带。本组307例各种淋巴细胞恶性增殖病中，IGH基因重排者188例(包括双阳性)，TCRr 58例，二者之比为3.2∶1，比香港地区之4∶1稍高〔3〕。这代表本地区之特征。本组NHL 116例，NHL白血病72例，这两者是同一疾病的两种表现。它们的IGH与TCRr基因重排比例基本一致，HD的基因重排阳性率显然较低，这与其组织中所含淋巴成份高低有关〔4〕。MM及ALL进展期基因重排率为90.0%，95.5%，而缓解期其基因重排仍占45%，60%，TCRr及双阳性亦由15%，45.2%下降至0%，10%。本组有17例作了系统观察，初诊时14例为IGH基因重排，TCRr及双阳性仅3例，缓解期基因重排下降9例，待复发时，IGH下降5例，而TCRr及双阳性上升12例。以上两者之变化表明，由IGH之重排过渡到TCRr及双阳性上升，是病情恶化的象徵。双阳性的问题可能与IGH可伴有少量TCRr阳性有关〔5，6〕，AML及CML出现少量基因重排，这是因为这种交叉重排的细胞起源于多能干细胞，可同时表达几种序列的标志，随着细胞的定向分化，这种重排仍然存在〔7〕。从表3可看出，临床病理型别与基因重排有关，不能分型者TCRr及双阳性占40%，而弥漫性小细胞及弥漫性混合细胞型各占20%左右。从原发灶来看，咽淋巴环及鼻部原发者其TCRr及双阳性占57%；而其它部位原发者约24%。Liang〔3〕统计的501例淋巴细胞增殖病患者资料表明，无论从完全缓解率、复发率、5年生存率来看，B细胞较T细胞恶性程度低，与本组之结果相似。上述资料表明，临床完全缓解时体内仍有大量MRD存在，约可持续两年〔8〕，因此可用基因重排作为检测淋巴细胞恶性增殖病MRD之标志。用这种标志在病理型态学尚未确诊时即可作出诊断，可及早进行治疗，直到MRD消失方可停止化疗。这可避免了盲目强化治疗所带来之副作用及危险。
, 百拇医药
参考文献
1 张巧花，刘永昌，郭素堂.几种恶性血液病微小残留病的检测.白血病，1997，6(2)：85～87
2 Ritsuo Nishiuchi,Tadashi Yoshino,Norihiro Teramoto.Clonal analysis by PCR of B-cell lymphoma with late relapes.Cancer,1996,77(4):757～759
3 Liang R,Todd D,Ho FCS.Aggressive Non-Hodgkin′s lymphoma:T-cell versus B-cell.Hematological Oncology,1996,14:1～1
4 Timothy C.Greiner,Randy D.Gascoyne,Michelle E.Anderson,Nodular lymphocyte-predominant hodgkin′s disease associated with largcell lymphoma:Analysis of Ig gene rearrangements by V-J polymeras chain reaction.Blood,1996,88(2):657～659
, http://www.100md.com
5 Kneba M,Bolz I,Linke B.Analysis of rearranged T-cell receptor B-chain gene by polymerase chain rection DNA sequencing and automated high resolution PCR fragment analysis.Blood,1995,86(10):3930～3931
6 Ronald A.Ghossein,Juan Rosai.Polymerase Chain recation in the detection of micromatastases and circulation tumor cell.Cancer,1996,78(1):10～10
7 程冬梅，王辨明，李崇渔.急性非淋巴细胞性白血病免疫球蛋白基因重排的研究.中华肿瘤杂志，1997，19(6)：414～418
8 Maria D,Lozano,Anne Tierens,Timothy C.Greiner,Clonality analysis of B-lymphoid proliferations using the polymerase Chain reaction.Cancer,1996,77(7):1349
(1998-11-19 收稿), 百拇医药
单位：刘永昌 郭素堂 孙俊宁 山西省肿瘤研究所太原市，030013；刘清俊 何霭 山西省肿瘤医院
关键词：非霍奇金淋巴瘤；免疫球蛋白重链基因；T细胞受体r基因；微小残留病灶
临床血液学杂志990602 摘要 目的：对淋巴细胞恶性增殖病进行研究。方法：应用多聚酶链反应-聚丙烯酰胺凝胶电泳(PCR-PAGE)和银染色法，对307例淋巴细胞恶性增殖病进行了免疫球蛋白重链基因(IGH)，T细胞受体r链基因(TCRr)的克隆性重排进行检测。结果：IGH 160例(52.1%)，TCRr 58例(188%)，双阳性22例(7.1%)，阴性67例(21.8%)。非霍奇金淋巴瘤(NHL)与NHL白血病的基因重排分布相似；霍奇金淋巴瘤(HD)明显较低；急性淋巴细胞性白血病(ALL)及多发性骨髓瘤(MM)进展期基因重排高达95%，90%；缓解期60%，45%；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)重排率低；急性粒细胞性白血病(AML)及慢性粒细胞性白血病(CML)为对照，它们也有少量淋巴细胞基因重排。病理学型别以不能分型者，原发灶以鼻及咽淋巴环者之TCRr重排明显增高，且与恶性程度呈正相关。并可以此重排来检测微小病灶(MRD)之存在。结论：可用此指导化疗。
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The Significance of Gene Rearrangement in Malignant Lymphocytic Proliferation Disease
Liu Yongchang,Guo Sutang,Liu Qingjun,et al
Shanxi Cancer Institute,Taiyuan,Shanxi 030013
Abstract Objective:In order to determine the significance of gene rearrangement in malignant lymphocytic proliferation disease.Method:Using polymerase chain reaction (PCR) polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE) and silver stain.The gene rearrangement of immunoglobulin heavy chain (IgH) and T-cell receptor γ(TCRγ) in 307 cases of malignant lymphocytic proliferation diseases were detected.Result:The gene rearrangement of IgH accounted for 52.1%,TCRr 58 cases for18.8%,both positive 22 cases (7.1%),negative 67 cases 21.8%.The gene rearrangement rate was as high as 95%,90%,respectively,in complete remission stage it reduced to 60%,45%,chronic lymphoblastic leukemia gene rearrangement appeared in a more low rate.The TCRγ higher rate in pathological undifferentiated type and origination from nose of waldeyer′s ring.There was positive correlation between the proportion of TCRγ including both positive correlation between the proportion of TCRγ rearrangement and malignant degree.Conclusion:The gene rearrangement can be used for detection on minimal residual disease (MRD) and indication of chemotherapy.
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Key words Non-Hodgkin′s lymphoma Immunoglobulin heavy cheain (IgH) gene T-cell receptor γ(TCRγ) minimal residual disease (MRD)
淋巴细胞恶性增殖病的早期诊断及预后判断单凭病理形态学诊断会遗漏大部分，对极微小的病灶既不能及早发现又不能判断何时消失，使用基因诊断技术则可使其更加完善。现将我院近年来存档之骨髓片，以免疫球蛋白重链基因和T细胞受体r链基因克隆性重排为标志，对淋巴细胞恶性增殖病进行了研究。
1 材料和方法
1.1 材料 本组对1989～1997年我院收治的经病理学确诊并作了骨髓穿刺的307例淋巴细胞增殖病进行了分析。并以27例急性粒细胞白血病，14例慢性粒细胞白血病及3例反应性浆细胞增生症为对照。每例取档案骨髓片1～3张。
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1.2 方法 DNA提取按本室常规方法，引物设计参照文献〔1〕，其序列如下：VH 5′-CTGTCGACACGGCCGTGTATTACTG-3′，JH
5′-AACTGCAGAGGAGACGGTGACC-3′，Vr 5′-TCTTCCAACTTGGAAGGGGAAG-3′，Jr 5′-CCCTCTATTACCTTGGAAATG-3′。PCR反应总体积25 μl，经94℃变性10 min，再加Taq酶1 U，经93℃ 60 s～55℃ 60 s～72℃ 120 s，共32个循环，72℃延伸7 min，产物在6% PAG上电泳，用银染法显色，结果在凝胶上180～210 bp之间的带判为IGH，在400 bp附近的带判为TCRr，有带不在上述范围，未出现带或呈片状模糊均判为阴性。
2 结果
2.1 各病种不同期的克隆性重排情况 见表1。
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表1 各病种及不同临床期与克隆重排之关系 % 病种及期别
例数
IGH
TCRr
IGH+TCRr
-
NHL
116
61(52.5)
27(23.2)
6(5.1)
22( 18.1)
, 百拇医药
NHL白血病
72
36(50.0)
15(20.8)
6(8.3)
15( 20.8)
HD
9
4(44.4)
1(11.1)
0
4( 44.4)
ALL进展期
, 百拇医药
44
22(50.0)
12(27.0)
8(18.2)
2( 4.5)
ALL缓解期
20
10(50.0)
2(10.0)
0
8( 40.0)
MM进展期
, http://www.100md.com 20
15(75.0)
1( 5.0)
2(10.0)
2( 10.0)
MM缓解期
20
9(45.0)
0
0
11( 55.0)
CLL
6
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3(50.0)
0
0
3( 50.0)
小计
307
160(52.1)
58(18.8)
22(7.1)
67( 21.8)
AML进展期
27
3(11.1)
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2( 7.4)
0
22( 81.5)
CML
14
2(14.3)
2(14.3)
1(7.1)
9( 64.3)
反应性浆细
胸增生症
3
0
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0
0
3(100.0)
表1显示，基因重排的分布为∶IGH 160例(52.1%)，TCRr 60例(19.5%)，双阳性22例(7.1%)，阴性67例(21.8%)，总阳性率78.2%。NHL 188例，骨髓型态学阳者72例(38.3%)，基因重排者151例(80.3%)。HD 9例中，5例(55.5%)有基因重排。ALL进展期44例，其中42例(95.5%)有基因重排。而ALL缓解期20例中仍有12例(60.0%)基因重排，但所消失的重排为双阳性及大部分TCRr。MM进展期20例中18例(90.0%)有基因重排，且15例(75.0%)为IGH，缓解期20例中仍有9例(45.0%)为IGH重排。CLL 6例仅3例(50.0%)有基因重排。AML 27例有5例(18.5%)基因重排，CML 14例中5例(45.7%)有基因重排，反应性浆细胞增生症无克隆性重排现象。
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2.2 临床病情与基因重排之演变情况 见表2。
表2 病情与基因重排之变化 病种
例数
初诊
缓解
复发
IGH
TCRr
IGH+TCRr
IGH
TCRr
IGH+TCRr
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IGH
TCRr
IGH+TCRr
NHL
4
3
0
1
2
1
0
0
3
1
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NHL白血病
5
4
1
0
1
1
0
1
2
2
MM
2
2
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0
0
2
0
0
1
0
1
ALL
6
5
1
0
2
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0
0
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合计
17
14
2
1
7
2
0
5
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6
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表2显示，初诊时14例有IGH基因重排，2例为TCRr基因重排，1例为双阳性，当病情缓解时仍保持有7例IGH重排，2例TCRr基因重排，两项共9例(52.9%)当病情复发时全部都出现基因重排，IGH 5例，而TCRr变为6例，双阳性上升为6例，后两者12例(70.0%)。
2.3 部分淋巴瘤的基因重排与病理分型及原发灶之关系 见表3。
表3 NHL病理分型及原发灶与基因重排之关系 % 病理分型
例数
IGH
TCRr
IGH+TCRr
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阴性
P值
弥漫性小细胞
弥漫混合细胞
不能分型
16
42
48
12(75.00)
25(59.25)
29(60.40)
2(12.5)
7(16.6)
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18(37.5)
1(6.25)
2(4.76)
1(2.08)
1( 6.25)
8(19.04)
0
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弥漫大细胞
2
1(50.00)
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免疫母细胞
3
3(100.0)
0
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原发灶
周围及胃肠淋巴结
鼻及咽淋巴环
其它
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14
16
57(59.76)
6(42.80)
10(62.50)
14(14.7)
7(50.0)
4(25.0)
9(9.2)
1(7.1)
0
17(17.52)
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0
2(12.50)
<0.05
表3显示：不能分型者48例全部有基因重排，且TCRr及双阳性19例(39.6%)；而IGH基因重排29例(60.4%)，弥漫性小细胞型16例中之15例(93.75%)有基因重排，TCRr及双阳性共3例(18.75%)，IGH基因重排者12例(75.0%)，混合细胞型42例中有基因重排者34例(80.6%)，其中IGH重排者25例(59.25%)，而9例(21.36%)为TCRr重排及双阳性，经统计学处理三组间差异有显著性(P<0.005)。从不同之原发灶与基因重排之关系看，周围型及胃肠淋巴结型97例，其中80例(82.48%)有基因重排，57例(58.76%)有IGH基因重排，23例(23.9%)有TCRr及双阳性基因重排，原发于鼻及咽淋巴环者14例，全部有基因重排，8例(57.1%)为TCRr重排及双阳性，原发于其它部位者，其基因重排与前者相似，三组间经统计学处理差异有显著性(P<0.05)。
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3 讨论
淋巴细胞的IGH与TCRr基因皆由V-(D)-J三部分构成，其间的结合部位碱基的缺失或插入，使得它的结合部位N顺序具有了极大的变异性〔2〕。这种变异可作为淋巴细胞的克隆性标志，因为淋巴细胞恶性增殖病的每一患者皆具有独特的单克隆或寡克隆增殖，在电泳中呈单一或少数特异带。这种特异性可作为检测每一患者微小残留病(MRD)的依据，而正常组织则为多克隆增殖，所以呈多条非特异带。本组307例各种淋巴细胞恶性增殖病中，IGH基因重排者188例(包括双阳性)，TCRr 58例，二者之比为3.2∶1，比香港地区之4∶1稍高〔3〕。这代表本地区之特征。本组NHL 116例，NHL白血病72例，这两者是同一疾病的两种表现。它们的IGH与TCRr基因重排比例基本一致，HD的基因重排阳性率显然较低，这与其组织中所含淋巴成份高低有关〔4〕。MM及ALL进展期基因重排率为90.0%，95.5%，而缓解期其基因重排仍占45%，60%，TCRr及双阳性亦由15%，45.2%下降至0%，10%。本组有17例作了系统观察，初诊时14例为IGH基因重排，TCRr及双阳性仅3例，缓解期基因重排下降9例，待复发时，IGH下降5例，而TCRr及双阳性上升12例。以上两者之变化表明，由IGH之重排过渡到TCRr及双阳性上升，是病情恶化的象徵。双阳性的问题可能与IGH可伴有少量TCRr阳性有关〔5，6〕，AML及CML出现少量基因重排，这是因为这种交叉重排的细胞起源于多能干细胞，可同时表达几种序列的标志，随着细胞的定向分化，这种重排仍然存在〔7〕。从表3可看出，临床病理型别与基因重排有关，不能分型者TCRr及双阳性占40%，而弥漫性小细胞及弥漫性混合细胞型各占20%左右。从原发灶来看，咽淋巴环及鼻部原发者其TCRr及双阳性占57%；而其它部位原发者约24%。Liang〔3〕统计的501例淋巴细胞增殖病患者资料表明，无论从完全缓解率、复发率、5年生存率来看，B细胞较T细胞恶性程度低，与本组之结果相似。上述资料表明，临床完全缓解时体内仍有大量MRD存在，约可持续两年〔8〕，因此可用基因重排作为检测淋巴细胞恶性增殖病MRD之标志。用这种标志在病理型态学尚未确诊时即可作出诊断，可及早进行治疗，直到MRD消失方可停止化疗。这可避免了盲目强化治疗所带来之副作用及危险。
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参考文献
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(1998-11-19 收稿), 百拇医药