鬼臼乙叉甙治疗相关性急性早幼粒细胞白血病
作者：陈智超 陈燕
单位：同济医科大学附属协和医院武汉，430022
关键词：鬼臼乙叉甙；治疗；白血病，急性/早幼粒细胞
临床血液学杂志990622 随着医学科学的发展，对各种原发恶性肿瘤的治疗效果不断提高，长期生存患者逐步增多，使得治疗相关性急性髓系白血病(t-AML)成为愈来愈突出的治疗并发症之一。最早，烷化剂和放射线被认为是引起t-AML的主要原因，以后越来越多的证据表明，用鬼臼乙叉甙治疗肿瘤与继发性白血病有相当密切的关系。自80年代初期报道鬼臼乙叉甙导致t-AML的发生以来，迄今为止报道的病例数已愈150例。在t-AML中，治疗相关性急性早幼粒细胞白血病(t-APL)的病例数较少，但发现这些病例大部分有单独或联合使用鬼臼乙叉甙的历史。因此，鬼臼乙叉甙除成为t-AML的诱发因素外，与t-APL亚型的发生可能还存在某种特殊的内在联系，应引起高度重视。本文根据近期有关文献对鬼臼乙叉甙治疗相关性APL作一简单介绍。
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1 鬼臼乙叉甙的药理
鬼臼乙叉甙为核内酶-拓扑异构酶Ⅱ(topo Ⅱ)的抑制剂，已被广泛地作为抗癌药物应用于临床。topo Ⅱ能通过诱导DNA片段的双链断裂，从一个DNA双螺旋进入到另一个DNA双螺旋结构。正常情况下，topo Ⅱ诱导的DNA链断裂能够很快被修复，但在topo Ⅱ抑制剂存在的情况下，DNA链的断裂难以正常修复，使DNA处于一种酶/DNA复合体的形式。topo Ⅱ介导的这种非同源性重组，极易导致染色体的易位从而影响到细胞的有关癌基因。这可能是鬼臼乙叉甙在治疗原发肿瘤时易诱发t-AML的分子生物学基础。在体外用裸露DNA对topo Ⅱ引起的DNA断裂部位进行了研究，结果表明存在共同序列；但采用培养的CCRF-CEM细胞与鬼臼乙叉甙接触后进行断裂部位研究时，则提示DNA断裂部位，似乎与hprt基因的1和3内含子的V(D)J重组酶识别序列有关。对鬼臼乙叉甙诱导的21q22上AML1基因的部位特异性断裂则采用MOLT-4细胞系进行了研究，结果topo Ⅱ共同序列的16/18配对被证实与部位特异性断裂点相近，同样的部位特异性断裂在RARα基因的内含子2中未被检测到。
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2 鬼臼乙叉甙治疗相关性髓性白血病
资料显示，鬼臼乙叉甙治疗相关性髓性白血病在临床上具有一些共同特点，表现为：用鬼臼乙叉甙后诱发t-AML的潜伏期较短；骨髓异常增生过程较短；FAB分型多为M4或M5亚型；常出现染色体带11q23的异常。Pedersen-Bjergaard等报告这些病人当中，常有较高频率的染色体易位，多涉及染色体带11q23和21q22。最近不断发现新的染色体平衡移位类型，如：t(15；17)，t(8；21)，inv(16)，t(8；16)和t(9；22)等。11q23重排可出现于原发急性白血病(多见于单核，髓单，混合及未分化型)和t-AML，并且与多达12个配对染色体区相伴随，断点集中于MLL基因内。74%的原发白血病的断点定位于MLL bcr的着丝点中段，而75%的t-AML的断点定位于端粒中段，此部位含有高亲合性的SARS和topo Ⅱ位点。因此，MLL bcr的染色质结构很重要，同时也提示在原发白血病和t-AML导致染色体易位的机制可能是不同的。
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3 鬼臼乙叉甙相关的急性早幼粒细胞白血病
3.1 发病情况 Detourmignies等在1992年报道16例t-APL，Wiernik和Muse 1996年总结了51例t-APL，其中7例有用含鬼臼乙叉甙方案作化疗的历史。Rosner和Grunwald等在报告的1 303例t-AML中，发现19例t-APL(占1.4%)。日本的一组256例t-AML中发现19例t-APL(占7.4%)。19例当中的11例使用过鬼臼乙叉甙治疗，其中3例单用鬼臼乙叉甙，显示鬼臼乙叉甙的使用与t-APL的发生有密切的关系。Kudo等总结了17例鬼臼乙叉甙治疗相关APL的临床资料，其中9例病人(4例为日本人，5例为意大利人)的原发肿瘤为郎格罕细胞组织细胞增生症(LCH)，并且在这些病人的治疗方案中，除鬼臼乙叉甙、强地松和长春碱外，未用过其它化疗药物，故对LCH病人使用鬼臼乙叉甙时可能有较高的t-APL发生率。根据目前的文献，在盎格鲁人种，还未见有LCH病人发生鬼臼乙叉甙治疗相关APL的报道，提示t-APL的发生可能具有一定的遗传背景。
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3.2 分子生物学改变 原发APL的特征是具有15号染色体上PML基因和17号染色体上RARα基因的相互易位，对2个基因的断裂部位已有较多研究。现已明确，RARα基因的断裂点恒定地位于第2内含子中，PML基因的断裂点集中在2个分开约10 Kb的区域内，即内含子3(称为bcr 3)和内含子6周围(bcr1和bcr2)。既往资料提示t(15；17)易位的一个可能模型：随机的DNA双链断裂，DNA末端的改变，在相同的短延伸内单链的碱基修复。Kudo等总结的17例鬼臼乙叉甙相关APL中10例亦具有t(15；17)核型，但在t-APL，断点集中区域的定位分子生物学基础尚未被阐明。Kudo等采用Southern blot分析技术，对其中3个病人的PML和RAα基因的断裂点进行了研究，发现3个病人具有相同的PML基因重排类型，PML基因的断裂点定位于PML基因的内含子6的一个170 bp片段中，这与原发APL是相同的；RARα基因的断裂点集中于内含子2的一个670 bp片段中，其大小为10 Kb，而原发APL的断裂点广泛分布在内含子2中，仅有6/99(6.1%)的病人分散在ECOR1-BAMHI片段中，其中2例具有der(17)的病人，其RARα基因内含子2的断裂点位置距离非常相近，仅相差4个bp，在其断裂点附近，没有发现topo Ⅱ的断裂部位：〔(A/G-)N(T/C)NNCNNG(T/C)NG(G/T)TN(T/C)N(T/C)〕，也没有发现〔AC(G/A)T(G/A)CGCGCG(C/T)A(C/T)GT〕的结构。
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3.3 发病危险因素 据文献报道，鬼臼乙叉甙相关性AML发生的危险性，主要与药物的投用方式和积累剂量有关，但剂量依赖曲线尚不很明确。急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童病例用鬼臼乙叉甙治疗时，采用每周1次或每周2次给药方式，给予较大的累积剂量(相当于7 200～19 900 mg/m2的鬼臼乙叉甙)，则具有相当高的t-AML发病危险(5%～12%累积危险性)，但在相同的累积剂量，如隔周1次给药(对ALL病人)或采用1次/d连用4 d的给药方案(对NHL病人)，则t-AML的发病率较低。资料表明，用相对较低的鬼臼乙叉甙累积剂量(常为1 500～2 500 mg/m2)治疗胚细胞来源的肿瘤病人，有较低的t-AML发病率(<1%)，这种低危(与上述ALL儿童的高危相比)可能是低累积剂量或者是采用1次/d连用5 d给药方案的结果。对35例鬼臼乙叉甙相关AML采用COX逐步回归分析，有2个因素增加这个并发症发生的危险性：一是采用每周1次或每周2次鬼臼乙叉甙给药的化疗方案(P<0.001)；二是在使用门冬酰胺酶后立即使用鬼臼乙叉甙治疗(P<0.001)。
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3.4 治疗 大部分病例与原发APL一样，对全反式维甲酸(ATRA)的治疗有效，t-APL病人一般对ATRA和强烈的抗白血病化疗都有较好的反应。
4 结语
日本的资料显示，自1987年鬼臼乙叉甙在日本应用以来，鬼臼乙叉甙相关性白血病开始不断增加，但在1993年后已没有关于t-APL的报道。究其原因可能是该药的使用采用了较长的间歇期和较低的累积剂量。因此，在需要使用鬼臼乙叉甙治疗原发肿瘤时，可采用较低的累积剂量或使投药的间隔时间延长，以预防t-APL的发生。鬼臼乙叉甙是一个治疗高危白血病、实体瘤和多系统LCH病的有价值的药物，临床应用日益广泛。但由于鬼臼乙叉甙抑制DNA双链断裂的正常再连接，它在体内将引起非同源性DNA重组和白血病产生的增加，对引起继发白血病的危险应有充分的认识。鬼臼乙叉甙相关APL的发生机制可能不同于原发APL，尚需对其进行深入研究。
(1999-09-29 收稿), http://www.100md.com
单位：同济医科大学附属协和医院武汉，430022
关键词：鬼臼乙叉甙；治疗；白血病，急性/早幼粒细胞
临床血液学杂志990622 随着医学科学的发展，对各种原发恶性肿瘤的治疗效果不断提高，长期生存患者逐步增多，使得治疗相关性急性髓系白血病(t-AML)成为愈来愈突出的治疗并发症之一。最早，烷化剂和放射线被认为是引起t-AML的主要原因，以后越来越多的证据表明，用鬼臼乙叉甙治疗肿瘤与继发性白血病有相当密切的关系。自80年代初期报道鬼臼乙叉甙导致t-AML的发生以来，迄今为止报道的病例数已愈150例。在t-AML中，治疗相关性急性早幼粒细胞白血病(t-APL)的病例数较少，但发现这些病例大部分有单独或联合使用鬼臼乙叉甙的历史。因此，鬼臼乙叉甙除成为t-AML的诱发因素外，与t-APL亚型的发生可能还存在某种特殊的内在联系，应引起高度重视。本文根据近期有关文献对鬼臼乙叉甙治疗相关性APL作一简单介绍。
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1 鬼臼乙叉甙的药理
鬼臼乙叉甙为核内酶-拓扑异构酶Ⅱ(topo Ⅱ)的抑制剂，已被广泛地作为抗癌药物应用于临床。topo Ⅱ能通过诱导DNA片段的双链断裂，从一个DNA双螺旋进入到另一个DNA双螺旋结构。正常情况下，topo Ⅱ诱导的DNA链断裂能够很快被修复，但在topo Ⅱ抑制剂存在的情况下，DNA链的断裂难以正常修复，使DNA处于一种酶/DNA复合体的形式。topo Ⅱ介导的这种非同源性重组，极易导致染色体的易位从而影响到细胞的有关癌基因。这可能是鬼臼乙叉甙在治疗原发肿瘤时易诱发t-AML的分子生物学基础。在体外用裸露DNA对topo Ⅱ引起的DNA断裂部位进行了研究，结果表明存在共同序列；但采用培养的CCRF-CEM细胞与鬼臼乙叉甙接触后进行断裂部位研究时，则提示DNA断裂部位，似乎与hprt基因的1和3内含子的V(D)J重组酶识别序列有关。对鬼臼乙叉甙诱导的21q22上AML1基因的部位特异性断裂则采用MOLT-4细胞系进行了研究，结果topo Ⅱ共同序列的16/18配对被证实与部位特异性断裂点相近，同样的部位特异性断裂在RARα基因的内含子2中未被检测到。
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2 鬼臼乙叉甙治疗相关性髓性白血病
资料显示，鬼臼乙叉甙治疗相关性髓性白血病在临床上具有一些共同特点，表现为：用鬼臼乙叉甙后诱发t-AML的潜伏期较短；骨髓异常增生过程较短；FAB分型多为M4或M5亚型；常出现染色体带11q23的异常。Pedersen-Bjergaard等报告这些病人当中，常有较高频率的染色体易位，多涉及染色体带11q23和21q22。最近不断发现新的染色体平衡移位类型，如：t(15；17)，t(8；21)，inv(16)，t(8；16)和t(9；22)等。11q23重排可出现于原发急性白血病(多见于单核，髓单，混合及未分化型)和t-AML，并且与多达12个配对染色体区相伴随，断点集中于MLL基因内。74%的原发白血病的断点定位于MLL bcr的着丝点中段，而75%的t-AML的断点定位于端粒中段，此部位含有高亲合性的SARS和topo Ⅱ位点。因此，MLL bcr的染色质结构很重要，同时也提示在原发白血病和t-AML导致染色体易位的机制可能是不同的。
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3 鬼臼乙叉甙相关的急性早幼粒细胞白血病
3.1 发病情况 Detourmignies等在1992年报道16例t-APL，Wiernik和Muse 1996年总结了51例t-APL，其中7例有用含鬼臼乙叉甙方案作化疗的历史。Rosner和Grunwald等在报告的1 303例t-AML中，发现19例t-APL(占1.4%)。日本的一组256例t-AML中发现19例t-APL(占7.4%)。19例当中的11例使用过鬼臼乙叉甙治疗，其中3例单用鬼臼乙叉甙，显示鬼臼乙叉甙的使用与t-APL的发生有密切的关系。Kudo等总结了17例鬼臼乙叉甙治疗相关APL的临床资料，其中9例病人(4例为日本人，5例为意大利人)的原发肿瘤为郎格罕细胞组织细胞增生症(LCH)，并且在这些病人的治疗方案中，除鬼臼乙叉甙、强地松和长春碱外，未用过其它化疗药物，故对LCH病人使用鬼臼乙叉甙时可能有较高的t-APL发生率。根据目前的文献，在盎格鲁人种，还未见有LCH病人发生鬼臼乙叉甙治疗相关APL的报道，提示t-APL的发生可能具有一定的遗传背景。
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3.2 分子生物学改变 原发APL的特征是具有15号染色体上PML基因和17号染色体上RARα基因的相互易位，对2个基因的断裂部位已有较多研究。现已明确，RARα基因的断裂点恒定地位于第2内含子中，PML基因的断裂点集中在2个分开约10 Kb的区域内，即内含子3(称为bcr 3)和内含子6周围(bcr1和bcr2)。既往资料提示t(15；17)易位的一个可能模型：随机的DNA双链断裂，DNA末端的改变，在相同的短延伸内单链的碱基修复。Kudo等总结的17例鬼臼乙叉甙相关APL中10例亦具有t(15；17)核型，但在t-APL，断点集中区域的定位分子生物学基础尚未被阐明。Kudo等采用Southern blot分析技术，对其中3个病人的PML和RAα基因的断裂点进行了研究，发现3个病人具有相同的PML基因重排类型，PML基因的断裂点定位于PML基因的内含子6的一个170 bp片段中，这与原发APL是相同的；RARα基因的断裂点集中于内含子2的一个670 bp片段中，其大小为10 Kb，而原发APL的断裂点广泛分布在内含子2中，仅有6/99(6.1%)的病人分散在ECOR1-BAMHI片段中，其中2例具有der(17)的病人，其RARα基因内含子2的断裂点位置距离非常相近，仅相差4个bp，在其断裂点附近，没有发现topo Ⅱ的断裂部位：〔(A/G-)N(T/C)NNCNNG(T/C)NG(G/T)TN(T/C)N(T/C)〕，也没有发现〔AC(G/A)T(G/A)CGCGCG(C/T)A(C/T)GT〕的结构。
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3.3 发病危险因素 据文献报道，鬼臼乙叉甙相关性AML发生的危险性，主要与药物的投用方式和积累剂量有关，但剂量依赖曲线尚不很明确。急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童病例用鬼臼乙叉甙治疗时，采用每周1次或每周2次给药方式，给予较大的累积剂量(相当于7 200～19 900 mg/m2的鬼臼乙叉甙)，则具有相当高的t-AML发病危险(5%～12%累积危险性)，但在相同的累积剂量，如隔周1次给药(对ALL病人)或采用1次/d连用4 d的给药方案(对NHL病人)，则t-AML的发病率较低。资料表明，用相对较低的鬼臼乙叉甙累积剂量(常为1 500～2 500 mg/m2)治疗胚细胞来源的肿瘤病人，有较低的t-AML发病率(<1%)，这种低危(与上述ALL儿童的高危相比)可能是低累积剂量或者是采用1次/d连用5 d给药方案的结果。对35例鬼臼乙叉甙相关AML采用COX逐步回归分析，有2个因素增加这个并发症发生的危险性：一是采用每周1次或每周2次鬼臼乙叉甙给药的化疗方案(P<0.001)；二是在使用门冬酰胺酶后立即使用鬼臼乙叉甙治疗(P<0.001)。
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3.4 治疗 大部分病例与原发APL一样，对全反式维甲酸(ATRA)的治疗有效，t-APL病人一般对ATRA和强烈的抗白血病化疗都有较好的反应。
4 结语
日本的资料显示，自1987年鬼臼乙叉甙在日本应用以来，鬼臼乙叉甙相关性白血病开始不断增加，但在1993年后已没有关于t-APL的报道。究其原因可能是该药的使用采用了较长的间歇期和较低的累积剂量。因此，在需要使用鬼臼乙叉甙治疗原发肿瘤时，可采用较低的累积剂量或使投药的间隔时间延长，以预防t-APL的发生。鬼臼乙叉甙是一个治疗高危白血病、实体瘤和多系统LCH病的有价值的药物，临床应用日益广泛。但由于鬼臼乙叉甙抑制DNA双链断裂的正常再连接，它在体内将引起非同源性DNA重组和白血病产生的增加，对引起继发白血病的危险应有充分的认识。鬼臼乙叉甙相关APL的发生机制可能不同于原发APL，尚需对其进行深入研究。
(1999-09-29 收稿), http://www.100md.com