DIC诊断的进展
作者：彭作辉
单位：日本SYSMEX(株)学术负责人
关键词：血管内凝血，弥漫性/诊断；进展
临床血液学杂志990623 弥漫性微血管内凝血(disseminated intravascular coagulation DIC)是在各种重症疾病中并发微血管内的血栓形成。DIC概念的确立约在100多年前就已有报道〔1〕。近年来随着分子标志物检查技术的开发和临床应用，使DIC诊疗时最关键问题的解决成为可能。DIC是一个动态变化过程，当出现血栓所致的多脏器障碍(multiple organ failure MOF)、出血症状明显、实验室指标出现血小板减少、PT时间延长、Fbg减少、FDP升高、3P试验阳性时，DIC已经发展到了中晚期(即血小板、凝血因子消耗期或纤溶亢进)阶段，这时往往失去了治疗的最佳时机，使治疗变得困难而复杂，治愈率明显地降低。因此，当有可能导致DIC的基础疾病存在时，早期诊断、早期预防是DIC治疗的至关重要的环节。
, 百拇医药
1 DIC诊断的问题
①由于认识不足，很多医生往往在病人有出血症状时才想起DIC的可能，这时病态已进入中晚期。②DIC两大临床表现(即出血、多系统脏器功能障碍)并没有特异性，比如脑部血栓所致的嗜睡、昏迷肺部栓塞所致的呼吸困难，肾脏栓塞所致的少尿、无尿、肝脏栓塞所致的黄疸，消化系统血栓所致的腹泻等症状，均无法与其他原因进行鉴别。③实验室指标PT用秒数表示不科学。因为不同方法、不同试剂，甚至同一试剂的不同批号之间其测定的时间结果均有差异，作为统一标准时，应以PT时间比来表示。④血小板数、Fbg减少、FDP升高、3P试验阳性等指标在DIC早期一般无明显异常。⑤3P试验的敏感性和特异性均较差，阳性时已是显性DIC，且在DIC的早期和晚期均可阴性。⑥目前的诊断方法中缺乏判断是凝血占优势还是纤溶占优势的指标，而这种判断对确定治疗方针有着非常重要的意义。⑦当临床表现和实验室指标部分阳性而未达到诊断标准时，很可能就是DIC的早期。⑧DIC治疗效果判定的临床指标与原发疾病症状的是否改善很难区分，而血小板数、Fbg、FDP的恢复则较慢，故DIC治疗效果的判敏感试验作为指标。
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2 DIC的早期诊断
根据导致DIC的原发疾病的存在，临床上有出血和多系统脏器功能障碍(MOF)，加之有血小板减少、Fbg减少、FDP增高、3P试验阳性这种典型DIC的诊断并不困难，见日本DIC诊断标准(附表)。但是，这种状态的治疗却非常困难和复杂。因此，建立Pre-DIC的概念，在治疗基础疾患、抑制由基础疾患产生的DIC诱发物质的同时，早期发现DIC，预防和控制DIC非常重要。Pre-DIC的诊断应包括以下内容：
2.1 有引起DIC原发疾病的存在 很多系统疾病均可伴发DIC，但其中发生率最高的是严重感染(败血症、休克)、恶性肿瘤、白血病、产科疾病及重症肝炎。
2.2 临床表现 虽说多脏器功能障碍(脏器内微血栓形成)和出血是DIC的两大临床表现，但前者并无特异性，后者可不明显或出现在DIC的中晚期。故最重要的是早期想到DIC。在有引起DIC原发疾病存在的前提下，临床上出现原发病不可解释的症状特别是多系统症状同时出现时，应考虑到早期DIC的可能。应当强调的是，DIC早期的概念应包括凝血系统的启动、纤溶系统的启动、血小板系统的激活、血管内皮系统的损伤。以上几大系统的功能紊乱就是DIC的早期阶段。但此时并不一定出现明显的临床症状(所谓代偿期)，恰恰这个时期对DIC的治疗最为重要，否则即会发展成显性DIC。
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2.3 实验室检查 由于DIC的早期临床表现缺乏特异性，Pre-DIC的诊断主要依赖于分子标志物的检查。分子标志物的测定是试管内的反应状态，由于它测定的是活体内反应所产生的物质，可以说是一种活体状态(in vivo)的检查。这些分子标志物是系列反应过程中不同阶段所产生的特定物质，而且较PT、APTT、血小板数等消耗性异常出现得早。因此，定除临床症状改善外，还应以凝血状态是否纠正的通过分子标志物的测定，不但可以早期诊断DIC，还可以推测病态进展到了那个阶段。鉴于DIC的病理生理变化涉及到凝血及抑制系统，纤溶及抑制系统，血小板系统，血管内皮系统，因而其相关检查也应围绕这四个方面来进行。
2.3.1 凝血及抑制系统： 近年来，通过凝固活性分子标志物的血中浓度测定，使对凝固亢进状态的评价能够进行定量。血栓形成的前奏是凝血系统的激活和抗凝物质的消耗，在PT、APTT变化前，证实凝血系统启动的最直接的物质是凝血酶的生成。但是由于活性凝血酶在血中半衰期极短，AT-Ⅲ等抗凝物质的中和作用使凝血酶的测定非常困难。因此，证实凝血酶生成的方法是利用分子标志物F1+2和TAT。证实凝固亢进状态和血栓倾向的早期指标有F1+2、TAT、FpA、SFMC。其中，F1+2的浓度直接反应凝血酶生成的全量，后三者反映凝血酶生成的一部分。因此，F1+2是反映凝血酶生成的最敏锐的指标。
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附表 DIC诊断标准 1.基础疾患
记分
4.诊断(注2)
有
1
非白血病组总积分：
无
0
≥7分 DIC，2.临床症状
6分 凝似DIC(注3)，出血症状
≤5分 DIC可能性小
有
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1
白血病组总积分：
无
0
≥4分 DIC，脏器机能障碍
3分 凝似DIC(注3)，有
1
≤2分 DIC可能性小
无
0
5.诊断辅助试验，结果：
3.实验室检查
, 百拇医药 可溶性纤维蛋白单体阳性；
血清FDP值(μg/ml)
D-D二聚体增高；
≥40
3
TAT复合物增高(ATⅢ减低)；
≥20<40
2
纤溶酶-α2纤溶酶抑制复合物增高
≥10<20
1
(纤溶酶↓)；
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<10
0
随病情进展积分数增加，数日内血小
血小板数(×109/μl)(注1)
板数或纤维蛋白原的急剧减少或
≤50
3
FDP的急剧增加；
≤80>50
2
抗凝治疗后改善。
≤120>80
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1
7.本诊断规定不适用于产科和暴发性
肝炎DIC的诊断
>120
0
血浆纤维蛋白原浓度(mg/dl)
≤100
2
≤150>100
1
>150
0
凝血酶原时间(s)
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≥20
2
≥15<20
1
<15
0
注1.白血病、再障贫血，应用抗肿瘤药后等骨髓巨核细胞减少显著，可见血小板明显减少，血小板数和出血症状不记
2.肝硬变从总积分中扣除3分
3.疑似DIC的患者诊断DIC需要满足2项以上的辅助诊断试验阳性
(1)F1+2(凝血酶原断片)：F1+2是在活性X因子作用于凝血酶原而生成凝血酶的过程中裂解释放出来的断片-活性多肽。该物质在血中浓度的增高，反映了体内凝血酶生成的亢进。而凝血系统的功能亢进是DIC等血管内血栓形成的前奏。这时进行早期抗凝疗法，对预防DIC向多脏器功能障碍进展有着非常重要的意义。虽然除DIC以外，还有恶性肿瘤、严重感染、动静脉血栓、心脑血管梗塞等，但这些疾病可以说已经处于高凝或易凝状态，属于抗凝疗法的适应证。本试验目前仍存在一些问题有待解决：①所使用的酶标法测定时间较长(2 h)。②试剂昂贵。③敏感度太高，其浓度随着增龄有增加趋势，有时并不一定与血栓形成有关。故应按年龄阶段设定临界值，并参考其他项目进行综合判断。
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(2)TAT：TAT即凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物。测定的目的是为了证实凝血酶的生成。凝血酶生成后可使：①纤维蛋白原转换成纤维蛋白，②激活Ⅴ因子、Ⅷ因子、Ⅺ因子、Ⅹ Ⅲ因子，③激活血小板，④刺激血管内皮细胞的生理活性。测定血中凝血酶的浓度对估计凝固亢进状态和血栓倾向有着重要意义，但由于产生的凝血酶很快被体内的抗凝物质所中和，故直接测定凝血酶非常困难。取而代之的是F1+2和TAT，此项目异常高值，除提示DIC外，对血栓形成的早期预测以及对抗凝疗法的效果判定亦非常有用。
(3)FPA(fibrinopeptide A)：FPA是凝血酶作用于纤维蛋白原，通过蛋白分解作用使纤维蛋白原转换成纤维蛋白的过程中释放出的一种肽。测定FPA血中浓度的意义和F1+2、TAT，同样是反映凝血酶的生成。不同的是F1+2反映的是凝血酶生成的量，TAT反映的是AT-Ⅲ阻碍凝血酶的作用，而FPA反映的是凝血酶作用于纤维蛋白原的作用。FPA除了作为DIC早期指标以外，在血栓病人使用肝素治疗时，增高的FPA会下降，因此还可用它作为抗凝效果的监测指标。对急性心肌梗死溶栓疗法后的预后判断也非常有用。最近，由于F1+2、TAT测定法的普及，比起FPA、F1+2和TAT在临床上更为常用。
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(4)SFMC(可溶性纤维蛋白单体复合物)：SFMC是由纤维蛋白单体(FM)、纤维蛋白原(Fbg)和纤维蛋白降解产物(FDP)亲和后形成。传统的测定方法是鱼精蛋白副凝集试验(3P试验)，现国外一般用FM试验的方法取代了敏感度较差的3P试验。从方法学上讲，3P试验的测定敏感度在纤维蛋白单体>50 μg/ml时才可阳性，目前取而代之的红细胞凝集法(FM试验)，其测定敏感度在纤维蛋白单体2.5 μg/ml时，即可阳性。或用酶标法(Enzymun-test FM)，优点是测定敏感度和特异性更高，只要纤维蛋白a链的抗原性不消失，此试验可一直保持其反应性，缺点是测定时间较长。在血液中测定出SFMC，提示凝血酶生成所导致纤维蛋白原(Fbg)向纤维蛋白的转换，继而引起继发性纤溶初级阶段。在DIC等血栓性疾病的早期，作为血液凝固亢进的指标在临床上有着非常重要的价值。
(5)AT-Ⅲ：AT-Ⅲ除了抗凝血酶以外，还有失活X因子和Ⅸ因子的作用。AT-Ⅲ还有与肝素结合的特性，当AT-Ⅲ与肝素结合后，它的抗凝血酶作用可以提高1 000倍。在DIC等血栓性疾病时，AT-Ⅲ由于消耗而减少。应当注意的是，在肝病的蛋白合成功能障碍时，或肾病综合征所致的AT-Ⅲ从肾脏漏出时，AT-Ⅲ的浓度也可降低。特别应当强调的是，在DIC使用肝素治疗时，应当测定AT-Ⅲ的活性。当AT-Ⅲ的活性<60%时，肝素几乎不能发挥它的抗凝作用。所以我们通常把AT-Ⅲ作为决定肝素是否见效的指标，把APTT作为调节肝素用量的指标。
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2.3.2 血小板系统： 血小板系统在DIC发生时被激活，然后释放因子、粘附、聚集来参与血栓的形成，结果血小板数减少。血小板数在诊断和治疗DIC的动态观察中，起着非常重要的作用。但数目的变化不能在血小板被激活的早期阶段反映出来，待血小板减少后又丧失了抗血小板凝集治疗的时机，故血小板系统被激活的指标对DIC早期诊断、早期治疗也是一个重要环节之一。
β-TG和PF-4：β-TG(血小板血栓球蛋白)和PF-4(血小板第4因子)同为血小板特异蛋白，均存在于血小板的α颗粒内。在血小板受某种因素的刺激而被激活时从血小板中释放出来。因此，把β-TG作为判断血小板活化的指标之一在临床上进行应用。血小板第Ⅳ因子对肝素或硫酸类肝素等物质具有强烈的亲和性。在活体内促使被激活的血小板释放出血小板第Ⅳ因子。但只要血管内皮系统的功能正常，即被内皮细胞表面的肝素样物质所吸附，血中浓度上升并不明显。也就是说，当血小板被激活时，其表现为β-TG高值和β-TG/PF-4比率升高；当β-TG和PF-4同时升高时，在试管内(in vitro)血小板被激活的可能性较大。当使用肝素时，PF-4从血管壁游离出来，血中浓度升高。
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2.3.3 纤溶及抑制系：
(1)FDP和D-dimer(D二聚体)：纤维蛋白原的分解过程称为原发性纤溶，其降解产物是FDP；纤维蛋白的分解过程称为继发性纤溶，其降解产物为FDP和D-dimer(D二聚体)。可见，D-dimer(D二聚体)是鉴别原发性纤溶和继发性纤溶的关键性指标，也是证实血栓形成(DIC等)的重要试验，是血栓溶解疗法效果判定的重要监测指标。
(2)PIC(Plasmin-α 2 plasmin Inhibitor Complex)：纤溶系的主体是纤溶酶，但纤溶酶形成后很快被α2-PI所中和而很难直接测定纤溶酶(类似凝血酶和AT-Ⅲ的关系)，中和后的产物即是PIC(纤溶酶抗纤溶酶复合物)。PIC的半衰期仅数小时，而正常人血中不存在此物质，故血中测出PIC即可证实了纤溶反应的存在。
2.3.4 血管内皮系统： 以前，血管内皮细胞被认为只是防止血浆成分向血管周围组织漏出。近来证实，这些血管内皮细胞分泌的生理活性物质参与血小板的激活，血液凝固以及纤溶系统的调节，甚至被成为以上三大系统的调节中心。当DIC发生时，血管内皮细胞受到破坏，对以上三大系统的调节发生障碍，从而导致血小板激活亢进、凝血亢进、纤溶亢进或紊乱。
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(1)TM(thrombomodulin血栓调节蛋白)：血管内皮细胞的抗血栓活性主要有5种物质在起作用，即TM、TFPI、PGI2、类肝素、t-PA。其中，TM与凝血酶1∶1结合后，把起凝血作用的酶转变成抗凝血作用的酶这种特殊的作用，即与TM结合后的凝血酶将不在作用于血小板、纤维蛋白原、第Ⅴ、Ⅷ因子，而把蛋白C的活性提高1 000～2 000倍，从而发挥抗凝作用。DIC特别是在伴有多脏器功能不全(MOF)的DIC时，TM呈异常高值，因而临床上可把TM作为判断DIC严重程度的指标。再者，在伴有多脏器功能不全(MOF)的DIC时，TM与凝固纤溶系的指标(PIC、TAT、vW因子、PAI-1、t-PA)不呈相关关系，故可把TM作为独立的血管损伤的分子标志物来考虑。
(2)DIC的临床类型和阶段的判定：虽然DIC的共同表现为全身的微小血栓形成，但其发病机理及临床类型可因基础疾患的不同而各有差异，了解这些差异对临床治疗有一定的指导意义。①产科型DIC：胎盘早期剥离和羊水栓塞等产科疾患合并的DIC，是由于组织损伤使来自胎盘和羊水中的组织因子(TF)进入血流，激活了外因系凝固因子，从而形成微血栓。由于纤溶系统也被同程度地激活，所以其临床表现特点为凝血因子消耗所致的出血和微血栓所致的脏器功能不全，特别是肾功能不全。由于产科型DIC发生时，凝固系和纤溶系被同程度地激活，故其实验室检查的特征是凝固系的抑制物AT-Ⅲ和纤溶系的抑制物α2-PI几乎同程度地被消耗而降低。②败血症型DIC：败血症合并DIC的发病机理中起重要作用的是白细胞，特别是被内毒素激活的单核细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF-α)以及IL-1β等细胞肽，可使单核细胞和血管内皮细胞激活，组织因子(TF)的合成量增加。上述的细胞肽还可使血管内皮细胞表面的抗凝物质(类肝素物质、TM)减少到正常状态的50%。同时，细胞肽还可刺激纤溶抑制物(PAI、α2-PI)的产生，故使纤溶活性降低。败血症合并DIC的临床特点是出血倾向相对较轻，而微血栓形成所致的重症脏器功能不全却较为常见。其实验室检查的特点是AT-Ⅲ和蛋白C的活性明显降低，AT-Ⅲ的活性降低越明显，其预后越差。纤溶系的PAI、α2-PI不但不降低，反有上升趋势。③急性白血病型DIC：急性早幼粒型白血病(FAB分类M3)并发DIC时，由于基础病态的血小板减少，加之白血病细胞释放的组织因子(TF)和纤溶酶激活物(PA)的作用，造成凝血因子消耗、纤溶亢进，因而临床特点是出血症状明显。这种类型的DIC除了急性早幼粒型白血病以外，剥离性腹部大动脉瘤、转移性前列腺癌、固体肿瘤向全身转移的病例也容易发生。其实验室检查的特点是显著的FDP升高，由于纤溶系统高度地活化，α2-PI被消耗而降低。在α2-PI的活性低于正常值的60%时，血中的纤维蛋白原和不安定的纤维蛋白被纤溶酶分解，FDP和D-二聚体升高。这时的出血倾向可认为是纤溶亢进所致。这种类型的DIC尽管处于高凝状态，血中的AT-Ⅲ却不低。有些学者通过测定AT-Ⅲ(发色底物法的正常值：80%～120%)和α2-PI(发色底物法的正常值：85%～115%)的活性比例，来帮助鉴别DIC的类型。即产科型DIC时，由于AT-Ⅲ和α2-PI的活性同程度地降低，故AT-Ⅲ/α2-PI的比值几乎接近1；而败血症型DIC时其比值下降，若其比值<0.6时，容易发生脏器功能障碍。急性白血病型DIC时其比值上升而>1。以上的分型对DIC的临床治疗有一定的指导意义。例如，产科型DIC的病态是以微血栓形成为中心，故治疗也以抗凝疗法和补充疗法为中心。败血症型DIC的治疗除了抗凝疗法外，由于导致凝固异常的主要原因细胞肽和来自白细胞的炎症介质，所以用大量AT-Ⅲ、FOY等来治疗血管内皮细胞损伤也是一个重要环节。而急性白血病型DIC的治疗除了抗凝和补充疗法以外，在必要时要进行控制纤溶亢进的抗纤溶疗法。
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3 治疗效果的判定
一般来说，DIC治疗效果的判定包括临床症状和实验室检查是否改善，但DIC的脏器栓塞症状与原发疾患症状的是否改善有时很难鉴别，而实验室检查的常规项目如：血小板、Fbg、FDP、3P试验等因测试方法简单，临床上固然重要，但不够及时、不够敏感。由于DIC是原发疾病伴发的一种病理过程，其基本治疗包括原发病的治疗、阻断凝血过程、血管内皮细胞损伤的治疗、早期抗血小板聚集、纤溶亢进的纠正以及补充疗法，但其中最基本的是凝血过程的阻断。凝血过程是否被阻断的指标，应以SFMC(可溶性纤维蛋白单体复合物)阴性、TAT(凝血酶-AT-Ⅲ复合物)浓度控制在<10 ng/ml。对于伴有脏器功能障碍的败血症型DIC，除基本治疗外应把血中AT-Ⅲ和蛋白C的活性恢复到发病前的水平作为目标。证实凝固过程停止了的指标应是F1+2和TAT恢复正常，这时如仍然出血不止，应考虑是凝血因子消耗所致，其治疗应以补充疗法为主。否则，进行补充疗法时不管有无出血，都应在抗凝的基础上进行。
(1999-08-08 收稿), 百拇医药
单位：日本SYSMEX(株)学术负责人
关键词：血管内凝血，弥漫性/诊断；进展
临床血液学杂志990623 弥漫性微血管内凝血(disseminated intravascular coagulation DIC)是在各种重症疾病中并发微血管内的血栓形成。DIC概念的确立约在100多年前就已有报道〔1〕。近年来随着分子标志物检查技术的开发和临床应用，使DIC诊疗时最关键问题的解决成为可能。DIC是一个动态变化过程，当出现血栓所致的多脏器障碍(multiple organ failure MOF)、出血症状明显、实验室指标出现血小板减少、PT时间延长、Fbg减少、FDP升高、3P试验阳性时，DIC已经发展到了中晚期(即血小板、凝血因子消耗期或纤溶亢进)阶段，这时往往失去了治疗的最佳时机，使治疗变得困难而复杂，治愈率明显地降低。因此，当有可能导致DIC的基础疾病存在时，早期诊断、早期预防是DIC治疗的至关重要的环节。
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1 DIC诊断的问题
①由于认识不足，很多医生往往在病人有出血症状时才想起DIC的可能，这时病态已进入中晚期。②DIC两大临床表现(即出血、多系统脏器功能障碍)并没有特异性，比如脑部血栓所致的嗜睡、昏迷肺部栓塞所致的呼吸困难，肾脏栓塞所致的少尿、无尿、肝脏栓塞所致的黄疸，消化系统血栓所致的腹泻等症状，均无法与其他原因进行鉴别。③实验室指标PT用秒数表示不科学。因为不同方法、不同试剂，甚至同一试剂的不同批号之间其测定的时间结果均有差异，作为统一标准时，应以PT时间比来表示。④血小板数、Fbg减少、FDP升高、3P试验阳性等指标在DIC早期一般无明显异常。⑤3P试验的敏感性和特异性均较差，阳性时已是显性DIC，且在DIC的早期和晚期均可阴性。⑥目前的诊断方法中缺乏判断是凝血占优势还是纤溶占优势的指标，而这种判断对确定治疗方针有着非常重要的意义。⑦当临床表现和实验室指标部分阳性而未达到诊断标准时，很可能就是DIC的早期。⑧DIC治疗效果判定的临床指标与原发疾病症状的是否改善很难区分，而血小板数、Fbg、FDP的恢复则较慢，故DIC治疗效果的判敏感试验作为指标。
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2 DIC的早期诊断
根据导致DIC的原发疾病的存在，临床上有出血和多系统脏器功能障碍(MOF)，加之有血小板减少、Fbg减少、FDP增高、3P试验阳性这种典型DIC的诊断并不困难，见日本DIC诊断标准(附表)。但是，这种状态的治疗却非常困难和复杂。因此，建立Pre-DIC的概念，在治疗基础疾患、抑制由基础疾患产生的DIC诱发物质的同时，早期发现DIC，预防和控制DIC非常重要。Pre-DIC的诊断应包括以下内容：
2.1 有引起DIC原发疾病的存在 很多系统疾病均可伴发DIC，但其中发生率最高的是严重感染(败血症、休克)、恶性肿瘤、白血病、产科疾病及重症肝炎。
2.2 临床表现 虽说多脏器功能障碍(脏器内微血栓形成)和出血是DIC的两大临床表现，但前者并无特异性，后者可不明显或出现在DIC的中晚期。故最重要的是早期想到DIC。在有引起DIC原发疾病存在的前提下，临床上出现原发病不可解释的症状特别是多系统症状同时出现时，应考虑到早期DIC的可能。应当强调的是，DIC早期的概念应包括凝血系统的启动、纤溶系统的启动、血小板系统的激活、血管内皮系统的损伤。以上几大系统的功能紊乱就是DIC的早期阶段。但此时并不一定出现明显的临床症状(所谓代偿期)，恰恰这个时期对DIC的治疗最为重要，否则即会发展成显性DIC。
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2.3 实验室检查 由于DIC的早期临床表现缺乏特异性，Pre-DIC的诊断主要依赖于分子标志物的检查。分子标志物的测定是试管内的反应状态，由于它测定的是活体内反应所产生的物质，可以说是一种活体状态(in vivo)的检查。这些分子标志物是系列反应过程中不同阶段所产生的特定物质，而且较PT、APTT、血小板数等消耗性异常出现得早。因此，定除临床症状改善外，还应以凝血状态是否纠正的通过分子标志物的测定，不但可以早期诊断DIC，还可以推测病态进展到了那个阶段。鉴于DIC的病理生理变化涉及到凝血及抑制系统，纤溶及抑制系统，血小板系统，血管内皮系统，因而其相关检查也应围绕这四个方面来进行。
2.3.1 凝血及抑制系统： 近年来，通过凝固活性分子标志物的血中浓度测定，使对凝固亢进状态的评价能够进行定量。血栓形成的前奏是凝血系统的激活和抗凝物质的消耗，在PT、APTT变化前，证实凝血系统启动的最直接的物质是凝血酶的生成。但是由于活性凝血酶在血中半衰期极短，AT-Ⅲ等抗凝物质的中和作用使凝血酶的测定非常困难。因此，证实凝血酶生成的方法是利用分子标志物F1+2和TAT。证实凝固亢进状态和血栓倾向的早期指标有F1+2、TAT、FpA、SFMC。其中，F1+2的浓度直接反应凝血酶生成的全量，后三者反映凝血酶生成的一部分。因此，F1+2是反映凝血酶生成的最敏锐的指标。
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附表 DIC诊断标准 1.基础疾患
记分
4.诊断(注2)
有
1
非白血病组总积分：
无
0
≥7分 DIC，2.临床症状
6分 凝似DIC(注3)，出血症状
≤5分 DIC可能性小
有
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1
白血病组总积分：
无
0
≥4分 DIC，脏器机能障碍
3分 凝似DIC(注3)，有
1
≤2分 DIC可能性小
无
0
5.诊断辅助试验，结果：
3.实验室检查
, 百拇医药 可溶性纤维蛋白单体阳性；
血清FDP值(μg/ml)
D-D二聚体增高；
≥40
3
TAT复合物增高(ATⅢ减低)；
≥20<40
2
纤溶酶-α2纤溶酶抑制复合物增高
≥10<20
1
(纤溶酶↓)；
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<10
0
随病情进展积分数增加，数日内血小
血小板数(×109/μl)(注1)
板数或纤维蛋白原的急剧减少或
≤50
3
FDP的急剧增加；
≤80>50
2
抗凝治疗后改善。
≤120>80
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1
7.本诊断规定不适用于产科和暴发性
肝炎DIC的诊断
>120
0
血浆纤维蛋白原浓度(mg/dl)
≤100
2
≤150>100
1
>150
0
凝血酶原时间(s)
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≥20
2
≥15<20
1
<15
0
注1.白血病、再障贫血，应用抗肿瘤药后等骨髓巨核细胞减少显著，可见血小板明显减少，血小板数和出血症状不记
2.肝硬变从总积分中扣除3分
3.疑似DIC的患者诊断DIC需要满足2项以上的辅助诊断试验阳性
(1)F1+2(凝血酶原断片)：F1+2是在活性X因子作用于凝血酶原而生成凝血酶的过程中裂解释放出来的断片-活性多肽。该物质在血中浓度的增高，反映了体内凝血酶生成的亢进。而凝血系统的功能亢进是DIC等血管内血栓形成的前奏。这时进行早期抗凝疗法，对预防DIC向多脏器功能障碍进展有着非常重要的意义。虽然除DIC以外，还有恶性肿瘤、严重感染、动静脉血栓、心脑血管梗塞等，但这些疾病可以说已经处于高凝或易凝状态，属于抗凝疗法的适应证。本试验目前仍存在一些问题有待解决：①所使用的酶标法测定时间较长(2 h)。②试剂昂贵。③敏感度太高，其浓度随着增龄有增加趋势，有时并不一定与血栓形成有关。故应按年龄阶段设定临界值，并参考其他项目进行综合判断。
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(2)TAT：TAT即凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物。测定的目的是为了证实凝血酶的生成。凝血酶生成后可使：①纤维蛋白原转换成纤维蛋白，②激活Ⅴ因子、Ⅷ因子、Ⅺ因子、Ⅹ Ⅲ因子，③激活血小板，④刺激血管内皮细胞的生理活性。测定血中凝血酶的浓度对估计凝固亢进状态和血栓倾向有着重要意义，但由于产生的凝血酶很快被体内的抗凝物质所中和，故直接测定凝血酶非常困难。取而代之的是F1+2和TAT，此项目异常高值，除提示DIC外，对血栓形成的早期预测以及对抗凝疗法的效果判定亦非常有用。
(3)FPA(fibrinopeptide A)：FPA是凝血酶作用于纤维蛋白原，通过蛋白分解作用使纤维蛋白原转换成纤维蛋白的过程中释放出的一种肽。测定FPA血中浓度的意义和F1+2、TAT，同样是反映凝血酶的生成。不同的是F1+2反映的是凝血酶生成的量，TAT反映的是AT-Ⅲ阻碍凝血酶的作用，而FPA反映的是凝血酶作用于纤维蛋白原的作用。FPA除了作为DIC早期指标以外，在血栓病人使用肝素治疗时，增高的FPA会下降，因此还可用它作为抗凝效果的监测指标。对急性心肌梗死溶栓疗法后的预后判断也非常有用。最近，由于F1+2、TAT测定法的普及，比起FPA、F1+2和TAT在临床上更为常用。
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(4)SFMC(可溶性纤维蛋白单体复合物)：SFMC是由纤维蛋白单体(FM)、纤维蛋白原(Fbg)和纤维蛋白降解产物(FDP)亲和后形成。传统的测定方法是鱼精蛋白副凝集试验(3P试验)，现国外一般用FM试验的方法取代了敏感度较差的3P试验。从方法学上讲，3P试验的测定敏感度在纤维蛋白单体>50 μg/ml时才可阳性，目前取而代之的红细胞凝集法(FM试验)，其测定敏感度在纤维蛋白单体2.5 μg/ml时，即可阳性。或用酶标法(Enzymun-test FM)，优点是测定敏感度和特异性更高，只要纤维蛋白a链的抗原性不消失，此试验可一直保持其反应性，缺点是测定时间较长。在血液中测定出SFMC，提示凝血酶生成所导致纤维蛋白原(Fbg)向纤维蛋白的转换，继而引起继发性纤溶初级阶段。在DIC等血栓性疾病的早期，作为血液凝固亢进的指标在临床上有着非常重要的价值。
(5)AT-Ⅲ：AT-Ⅲ除了抗凝血酶以外，还有失活X因子和Ⅸ因子的作用。AT-Ⅲ还有与肝素结合的特性，当AT-Ⅲ与肝素结合后，它的抗凝血酶作用可以提高1 000倍。在DIC等血栓性疾病时，AT-Ⅲ由于消耗而减少。应当注意的是，在肝病的蛋白合成功能障碍时，或肾病综合征所致的AT-Ⅲ从肾脏漏出时，AT-Ⅲ的浓度也可降低。特别应当强调的是，在DIC使用肝素治疗时，应当测定AT-Ⅲ的活性。当AT-Ⅲ的活性<60%时，肝素几乎不能发挥它的抗凝作用。所以我们通常把AT-Ⅲ作为决定肝素是否见效的指标，把APTT作为调节肝素用量的指标。
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2.3.2 血小板系统： 血小板系统在DIC发生时被激活，然后释放因子、粘附、聚集来参与血栓的形成，结果血小板数减少。血小板数在诊断和治疗DIC的动态观察中，起着非常重要的作用。但数目的变化不能在血小板被激活的早期阶段反映出来，待血小板减少后又丧失了抗血小板凝集治疗的时机，故血小板系统被激活的指标对DIC早期诊断、早期治疗也是一个重要环节之一。
β-TG和PF-4：β-TG(血小板血栓球蛋白)和PF-4(血小板第4因子)同为血小板特异蛋白，均存在于血小板的α颗粒内。在血小板受某种因素的刺激而被激活时从血小板中释放出来。因此，把β-TG作为判断血小板活化的指标之一在临床上进行应用。血小板第Ⅳ因子对肝素或硫酸类肝素等物质具有强烈的亲和性。在活体内促使被激活的血小板释放出血小板第Ⅳ因子。但只要血管内皮系统的功能正常，即被内皮细胞表面的肝素样物质所吸附，血中浓度上升并不明显。也就是说，当血小板被激活时，其表现为β-TG高值和β-TG/PF-4比率升高；当β-TG和PF-4同时升高时，在试管内(in vitro)血小板被激活的可能性较大。当使用肝素时，PF-4从血管壁游离出来，血中浓度升高。
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2.3.3 纤溶及抑制系：
(1)FDP和D-dimer(D二聚体)：纤维蛋白原的分解过程称为原发性纤溶，其降解产物是FDP；纤维蛋白的分解过程称为继发性纤溶，其降解产物为FDP和D-dimer(D二聚体)。可见，D-dimer(D二聚体)是鉴别原发性纤溶和继发性纤溶的关键性指标，也是证实血栓形成(DIC等)的重要试验，是血栓溶解疗法效果判定的重要监测指标。
(2)PIC(Plasmin-α 2 plasmin Inhibitor Complex)：纤溶系的主体是纤溶酶，但纤溶酶形成后很快被α2-PI所中和而很难直接测定纤溶酶(类似凝血酶和AT-Ⅲ的关系)，中和后的产物即是PIC(纤溶酶抗纤溶酶复合物)。PIC的半衰期仅数小时，而正常人血中不存在此物质，故血中测出PIC即可证实了纤溶反应的存在。
2.3.4 血管内皮系统： 以前，血管内皮细胞被认为只是防止血浆成分向血管周围组织漏出。近来证实，这些血管内皮细胞分泌的生理活性物质参与血小板的激活，血液凝固以及纤溶系统的调节，甚至被成为以上三大系统的调节中心。当DIC发生时，血管内皮细胞受到破坏，对以上三大系统的调节发生障碍，从而导致血小板激活亢进、凝血亢进、纤溶亢进或紊乱。
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(1)TM(thrombomodulin血栓调节蛋白)：血管内皮细胞的抗血栓活性主要有5种物质在起作用，即TM、TFPI、PGI2、类肝素、t-PA。其中，TM与凝血酶1∶1结合后，把起凝血作用的酶转变成抗凝血作用的酶这种特殊的作用，即与TM结合后的凝血酶将不在作用于血小板、纤维蛋白原、第Ⅴ、Ⅷ因子，而把蛋白C的活性提高1 000～2 000倍，从而发挥抗凝作用。DIC特别是在伴有多脏器功能不全(MOF)的DIC时，TM呈异常高值，因而临床上可把TM作为判断DIC严重程度的指标。再者，在伴有多脏器功能不全(MOF)的DIC时，TM与凝固纤溶系的指标(PIC、TAT、vW因子、PAI-1、t-PA)不呈相关关系，故可把TM作为独立的血管损伤的分子标志物来考虑。
(2)DIC的临床类型和阶段的判定：虽然DIC的共同表现为全身的微小血栓形成，但其发病机理及临床类型可因基础疾患的不同而各有差异，了解这些差异对临床治疗有一定的指导意义。①产科型DIC：胎盘早期剥离和羊水栓塞等产科疾患合并的DIC，是由于组织损伤使来自胎盘和羊水中的组织因子(TF)进入血流，激活了外因系凝固因子，从而形成微血栓。由于纤溶系统也被同程度地激活，所以其临床表现特点为凝血因子消耗所致的出血和微血栓所致的脏器功能不全，特别是肾功能不全。由于产科型DIC发生时，凝固系和纤溶系被同程度地激活，故其实验室检查的特征是凝固系的抑制物AT-Ⅲ和纤溶系的抑制物α2-PI几乎同程度地被消耗而降低。②败血症型DIC：败血症合并DIC的发病机理中起重要作用的是白细胞，特别是被内毒素激活的单核细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF-α)以及IL-1β等细胞肽，可使单核细胞和血管内皮细胞激活，组织因子(TF)的合成量增加。上述的细胞肽还可使血管内皮细胞表面的抗凝物质(类肝素物质、TM)减少到正常状态的50%。同时，细胞肽还可刺激纤溶抑制物(PAI、α2-PI)的产生，故使纤溶活性降低。败血症合并DIC的临床特点是出血倾向相对较轻，而微血栓形成所致的重症脏器功能不全却较为常见。其实验室检查的特点是AT-Ⅲ和蛋白C的活性明显降低，AT-Ⅲ的活性降低越明显，其预后越差。纤溶系的PAI、α2-PI不但不降低，反有上升趋势。③急性白血病型DIC：急性早幼粒型白血病(FAB分类M3)并发DIC时，由于基础病态的血小板减少，加之白血病细胞释放的组织因子(TF)和纤溶酶激活物(PA)的作用，造成凝血因子消耗、纤溶亢进，因而临床特点是出血症状明显。这种类型的DIC除了急性早幼粒型白血病以外，剥离性腹部大动脉瘤、转移性前列腺癌、固体肿瘤向全身转移的病例也容易发生。其实验室检查的特点是显著的FDP升高，由于纤溶系统高度地活化，α2-PI被消耗而降低。在α2-PI的活性低于正常值的60%时，血中的纤维蛋白原和不安定的纤维蛋白被纤溶酶分解，FDP和D-二聚体升高。这时的出血倾向可认为是纤溶亢进所致。这种类型的DIC尽管处于高凝状态，血中的AT-Ⅲ却不低。有些学者通过测定AT-Ⅲ(发色底物法的正常值：80%～120%)和α2-PI(发色底物法的正常值：85%～115%)的活性比例，来帮助鉴别DIC的类型。即产科型DIC时，由于AT-Ⅲ和α2-PI的活性同程度地降低，故AT-Ⅲ/α2-PI的比值几乎接近1；而败血症型DIC时其比值下降，若其比值<0.6时，容易发生脏器功能障碍。急性白血病型DIC时其比值上升而>1。以上的分型对DIC的临床治疗有一定的指导意义。例如，产科型DIC的病态是以微血栓形成为中心，故治疗也以抗凝疗法和补充疗法为中心。败血症型DIC的治疗除了抗凝疗法外，由于导致凝固异常的主要原因细胞肽和来自白细胞的炎症介质，所以用大量AT-Ⅲ、FOY等来治疗血管内皮细胞损伤也是一个重要环节。而急性白血病型DIC的治疗除了抗凝和补充疗法以外，在必要时要进行控制纤溶亢进的抗纤溶疗法。
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3 治疗效果的判定
一般来说，DIC治疗效果的判定包括临床症状和实验室检查是否改善，但DIC的脏器栓塞症状与原发疾患症状的是否改善有时很难鉴别，而实验室检查的常规项目如：血小板、Fbg、FDP、3P试验等因测试方法简单，临床上固然重要，但不够及时、不够敏感。由于DIC是原发疾病伴发的一种病理过程，其基本治疗包括原发病的治疗、阻断凝血过程、血管内皮细胞损伤的治疗、早期抗血小板聚集、纤溶亢进的纠正以及补充疗法，但其中最基本的是凝血过程的阻断。凝血过程是否被阻断的指标，应以SFMC(可溶性纤维蛋白单体复合物)阴性、TAT(凝血酶-AT-Ⅲ复合物)浓度控制在<10 ng/ml。对于伴有脏器功能障碍的败血症型DIC，除基本治疗外应把血中AT-Ⅲ和蛋白C的活性恢复到发病前的水平作为目标。证实凝固过程停止了的指标应是F1+2和TAT恢复正常，这时如仍然出血不止，应考虑是凝血因子消耗所致，其治疗应以补充疗法为主。否则，进行补充疗法时不管有无出血，都应在抗凝的基础上进行。
(1999-08-08 收稿), 百拇医药