介入球囊间断阻断肝动脉血流合并华蟾素灌注治疗晚期肝癌
作者：陈庆强,陈敏山,邓力,王昌俊
单位：陈庆强,邓力,王昌俊 广州市中医医院肿瘤科(广州,510130)；陈敏山 中山医科大学肿瘤防治中心肝胆科(广州，510060)
关键词：肝肿瘤；介入球囊；华蟾素；治疗
癌症990626
【摘要】目的：探讨采用介入球囊间断阻断肝动脉血流合并华蟾素灌注治疗晚期肝癌的疗效。方法：经左锁骨下动脉置入球囊导管于肝动脉内，间断阻断肝动脉血流，合并中药华蟾素混合碘油栓塞，华蟾素肝动脉灌注，治疗10例晚期肝癌。结果：PR8例，NC2例，大部分临床症状得到改善，无明显的副作用。结论：本方法可使肝癌多次缺血并得到药物灌注的双重作用，从而提高了晚期肝癌的临床疗效，延长生存期，尤适合于肿瘤较大，并有一定程度肝功能损害的肝癌患者，此方法值得进一步观察和研究。
, http://www.100md.com
中图分类号：R735.7；R730.59 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)06-0714-03
Hepatic artery obstruction combined with cinobufotain infusion for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma
CHEN Qing-qiang1,CHEN Min-shan2,DENG Li1,et al.
1. Guangzhou Chinese Trditional Medicine Hospital, Guangzhou 510130,P.R.China
2. Cancer Center, Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou 510060,P.R.China
, 百拇医药
【Abstract】Objective：To evaluate the hepatic artery obstruction combined with cinobufotain injection for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC).Methods：The ballon catheter was placed into hepatic artery via subclavial artery. The hepatic artery was obstructed at intervals and cinobufotain and lipiodol or cinobufotain alone were injected.Results：Eight of 10 cases reached PR, and 2 cases NC. All clinical symptoms relieved and no adverse effect was seen.Conclusions：The treatment make it possible for both tumor ischemic and drug infusion. The outcome of advanced HCC was improved, and the method is suitable for the cases with larger tumor and liver dysfunction. Further observation and research are needed.
, http://www.100md.com
Key words：Hepatocellular carcinoma;Cinobufotain;Treatment
大部分原发性肝癌确诊时已接近晚期，80%不能手术切除，以经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)为首的肝癌缺血治疗，是不能手术切除病例的主要治疗手段[1〕。然而，在肝肿瘤占肝实质75%以上，或肝功能不良时，TACE反会加重病情。我们尝试一种副作用较小的方法，采用经皮介入球囊导管间断阻断肝动脉血流，合并中药华蟾素混合碘油栓塞，华蟾素肝动脉反复灌注，治疗不宜手术切除的晚期肝癌，现报道如下：
1材料与方法
1.1临床资料
1998年3月～1999年2月在本院住院的原发性肝癌病人10例，其中男性8例，女性2例;年龄最小32岁，最大62岁，中位年龄47岁。术前AFP均>350μg/L，并由CT或MRI诊断为原发性肝癌，因肿瘤邻近大血管，或由于肝功能不良而不宜手术。预期生存期2月以上，K氏评分≥50分。肿瘤局限于肝内，无肝外转移，门静脉主干无癌栓，单个病灶2例，2个以上病灶8例，其中巨块型5例，肿瘤直径最大13cm×12cm平均12cm×8cm。肝功能为childA级2例，B级5例，C级3例。
, 百拇医药
表1 10例晚期肝癌治疗后症状，体征的变化(例)
症状体征
n
消失
减轻
无变化
加重
肝区痛
9
5
3
1
0
, 百拇医药
纳差
8
8
1
0
0
腹胀
8
4
2
1
1
肝肿大
7
, http://www.100md.com
2
3
1
1
黄疸
3
0
2
1
0
腹水
3
2
0
, http://www.100md.com
0
1
1.2治疗方法
导管的选择：5-F肺管(美国COOK公司)，5F球囊扩张管(德国OPTIMED);球囊直径4mm，长度20mm。
球囊置入：左锁骨下动脉穿刺，Seldinger技术用肺管，以DSA对肠系膜上动脉、肝动脉、脾动脉、膈动脉及右肾动脉造影，证实肝肿瘤血供丰富，了解肝内肿瘤有否动脉侧枝血供;以DSA测量肝动脉直径，然后用不锈钢圈栓塞胃十二指肠动脉，再超选择置导管于肿瘤供血的动脉，用碘油与华蟾素作栓塞治疗。然后换用球囊导管，球囊部分置于肝动脉或肝动脉与肝固有动脉之间，注入造影剂测试球囊扩张适宜的容量并确定无造影剂回流现象，证实球囊扩张后肝动脉血流完全阻断，球囊导管尾部留置于左锁骨下胸壁外，球囊导管留置最长时间不超过3个月。
栓塞剂与抗肿瘤药物的使用方法：按肿瘤最大横径1∶1～1∶3计算碘油量，最大碘油用量，碘油与华蟾素[皖卫药准字(1996)第201597号]原液比例为10∶2，混匀后经肝动脉由球囊导管注入，30天1次。
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间隔阻断肝动脉血流：每次栓塞术后，按术中测试量以生理盐水经球囊导管注入球囊内，阻断肝动脉血流1小时后，再将盐水回抽，12小时1次，连续15天。
华蟾素灌注：栓塞术后第5天起每次10ml加入5%葡萄糖100ml经球囊导管的注药管灌注，连续10天，与每天第一次肝动脉血流间断同步进行。
1.3观察指标
(1)肿瘤变化，以CT扫描为依据，按WHO实体瘤近期疗效评价标准，(2)毒副反应按WHO制定的分级标准。
2结果
10例均完成2个疗程，于治疗前后观察临床症状、体征、血象、肝肾功能、AFP及CT检查情况。治疗前后临床症状、体征的变化详见表1。治疗中2例出现中度发热，3天后消失，3例有Ι度消化道反应。
, http://www.100md.com
全组病例均未出现明显血象降低和肾功能异常，治疗前肝功能ChildA级2例，治疗后未见明显变化;治疗前B级5例，治疗后1例转为A级，4例无变化;治疗前C级3例，治疗后1例转B级，2例无变化。治疗前肝功能正常者4例，治疗后未见明显变化，6例异常者，都有一定程度的改善。4例ALB升高(5～10g/L)，2例ALT下降(30u/L,19u/L)，2例BIL降低(6μmol/L,12μmol/L)。
术前AFP均大于350μg/L，经治疗后均有不同程度下降，2例降至20μg/L以内，6例降至20～100μg/L，2例仍大于350μg/L。
肿瘤变化：PR8例，NC2例(见表2)。
表2 10例晚期肝癌治疗后瘤体大小变化(cm×cm)
例序
性别
, 百拇医药
治疗前
治疗后
疗效评定
1
男
129.×6.8
6.2×4.2
PR
3.2×2.4
3.0×1.3
2
男
6.0×6.0
, 百拇医药
3.0×3.0
PR
2.0×2.0
1.0×1.0
2.3×2.1
2.0×1.4
3
女
6.7×5.9
4.6×3.3
PR
4.0×2.0
1.9×0.4
, 百拇医药
4
男
11.4×5.3
7.0×3.6
PR
3.0×2.0
2.0×1.4
5
男
13.0×12.0
13.5×12.1
NC
6
, http://www.100md.com
男
8.0×6.0
5.1×4.7
PR
2.3×2.0
1.9×1.3
7
男
11.5×7.2
13.0×7.4
NC
5.4×2.4
3.5×2.3
, 百拇医药
1.5×1.2
1.3×0.7
8
女
11.2×8.7
8.0×6.3
PR
9
男
5.8×4.9
3.4×3.1
PR
3.2×2.9
, 百拇医药
2.1×1.9
10
男
6.6×6.4
4.2×3.7
PR
4.3×3.1
3.1×1.9
随访至1999年5月30日止，有4例已分别生存5个月，6个月，8个月和14个月；生存3个月、5个月后死亡各2例；有2例分别生存8个月和13个月后死亡。
3讨论
原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤，约80%可接受介入治疗。由于肝癌结节主要由肝动脉供血，因而阻断肝动脉血流，可使肿瘤缺血、缺氧，坏死而达到治疗目的[1,2〕。目前，肝动脉缺血治疗肝癌的方法有肝动脉结扎术(HAL)；外科手术放置肝动脉血流阻断器(RTD)，肝动脉栓塞术等方法[3〕。肝动脉结扎术能完全阻断肝动脉供血，但术后短期内侧枝循环迅速建立而肿瘤得到重新供血。用肝动脉血流阻断器反复暂时性去肝动脉化有助于防止肝动脉血流阻断后侧枝循环的迅速建立，有利于氧自由基的派生及其对肿瘤的杀伤作用。黄洁夫报道了40例RTD与HAL的随机分组治疗比较，认为RTD优于HAL，对正常肝组织损害小[4,5〕。但HAL与RTD均需开腹手术，操作复杂，并有一定的手术并发症和肝功能损害。使用介入球囊导管，不用开腹手术，经皮将导管置入肝动脉适当位置后，扩张球囊，使其直径等于肝动脉内径，肝动脉流向肝内血流即可达到完全阻断，血流阻断后由球囊扩张管注入造影剂显示肝内滞留时间较球囊扩张前延长4倍之多，使注入肝动脉的药物与肿瘤作用时间延长，从而提高了药物对肿瘤的杀伤作用。
, 百拇医药
中药华蟾素主要成分为吲哚类生物碱，影响肿瘤细胞DNA和RNA合成，对裸鼠人肝癌的抑瘤率为57.9%〔6，7〕。利用碘油的栓塞和载体作用，将华蟾素与碘油混合肝动脉灌注治疗原发性肝癌，未见严重肝功能损害，患者副反应小，易于耐受，小剂量华蟾素抗肿瘤的同时，并有改善肝功能作用。
采用介入球囊间断阻断肝动脉血流，华蟾素混合碘油栓塞和华蟾素肝动脉灌注序贯治疗使肿瘤得到多次缺血和药物灌注的双重作用，从而提高了不能手术切除晚期肝癌的临床疗效，延长生存期，尤适合于肿瘤较大，并有一定程度肝功能损害的肝癌患者，此方法值得进一步观察和研究。
基金项目：国家科委“九.五”攻关课题(96-907-03-02)和广东省中医药管理局资助课题
〔参考文献〕
〔1〕黄洁夫，李锦清，梁力建,等.合理运用导管肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌〔J〕.癌症，1999，18(2)：113.
, 百拇医药
〔2〕Bengmark S,Persson B, Jeppsson B.Ischemia therapy of liver tumours 〔 M〕 . In： Blumgart LH ed.Surgery of the liver and billary tract, Churchill Living Stone, 1988,1433.
〔3〕Persson BG,Jeppsson B,Ekberg H,et al.Repeated dearteri- alization of hepatic tumours with an implantable occluder〔J〕.Cancer,1990,66：1139～1146.
〔4〕El-Domeiri AA, Mojab K.Intermitent occlusion of the hepatic artery and infusion chemotherapy for carcinoma of the liver〔J〕.Am J Surg, 1978,135：771.
〔5〕黄洁夫，汪维生，梁力建,等.反复暂时性去肝动脉化治疗晚期肝癌〔J〕.中华外科杂志，1996，34(9)： 522.
〔6〕李淑萍，候家珠.华蟾素实验 研究及临床应用概况〔J〕.医学理论与实践，1996，9(9)：393.
〔7〕刘莉，蒋亚生，张士华，等.抗癌中药制剂局 部注射对裸鼠人肝癌细胞核DNA含量的影响〔J〕.中国肿瘤临床，1993，20(2)：140.
收稿日期：1999-06-04；修回日期：1999-10-06, 百拇医药
单位：陈庆强,邓力,王昌俊 广州市中医医院肿瘤科(广州,510130)；陈敏山 中山医科大学肿瘤防治中心肝胆科(广州，510060)
关键词：肝肿瘤；介入球囊；华蟾素；治疗
癌症990626
【摘要】目的：探讨采用介入球囊间断阻断肝动脉血流合并华蟾素灌注治疗晚期肝癌的疗效。方法：经左锁骨下动脉置入球囊导管于肝动脉内，间断阻断肝动脉血流，合并中药华蟾素混合碘油栓塞，华蟾素肝动脉灌注，治疗10例晚期肝癌。结果：PR8例，NC2例，大部分临床症状得到改善，无明显的副作用。结论：本方法可使肝癌多次缺血并得到药物灌注的双重作用，从而提高了晚期肝癌的临床疗效，延长生存期，尤适合于肿瘤较大，并有一定程度肝功能损害的肝癌患者，此方法值得进一步观察和研究。
, http://www.100md.com
中图分类号：R735.7；R730.59 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)06-0714-03
Hepatic artery obstruction combined with cinobufotain infusion for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma
CHEN Qing-qiang1,CHEN Min-shan2,DENG Li1,et al.
1. Guangzhou Chinese Trditional Medicine Hospital, Guangzhou 510130,P.R.China
2. Cancer Center, Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou 510060,P.R.China
, 百拇医药
【Abstract】Objective：To evaluate the hepatic artery obstruction combined with cinobufotain injection for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC).Methods：The ballon catheter was placed into hepatic artery via subclavial artery. The hepatic artery was obstructed at intervals and cinobufotain and lipiodol or cinobufotain alone were injected.Results：Eight of 10 cases reached PR, and 2 cases NC. All clinical symptoms relieved and no adverse effect was seen.Conclusions：The treatment make it possible for both tumor ischemic and drug infusion. The outcome of advanced HCC was improved, and the method is suitable for the cases with larger tumor and liver dysfunction. Further observation and research are needed.
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Key words：Hepatocellular carcinoma;Cinobufotain;Treatment
大部分原发性肝癌确诊时已接近晚期，80%不能手术切除，以经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)为首的肝癌缺血治疗，是不能手术切除病例的主要治疗手段[1〕。然而，在肝肿瘤占肝实质75%以上，或肝功能不良时，TACE反会加重病情。我们尝试一种副作用较小的方法，采用经皮介入球囊导管间断阻断肝动脉血流，合并中药华蟾素混合碘油栓塞，华蟾素肝动脉反复灌注，治疗不宜手术切除的晚期肝癌，现报道如下：
1材料与方法
1.1临床资料
1998年3月～1999年2月在本院住院的原发性肝癌病人10例，其中男性8例，女性2例;年龄最小32岁，最大62岁，中位年龄47岁。术前AFP均>350μg/L，并由CT或MRI诊断为原发性肝癌，因肿瘤邻近大血管，或由于肝功能不良而不宜手术。预期生存期2月以上，K氏评分≥50分。肿瘤局限于肝内，无肝外转移，门静脉主干无癌栓，单个病灶2例，2个以上病灶8例，其中巨块型5例，肿瘤直径最大13cm×12cm平均12cm×8cm。肝功能为childA级2例，B级5例，C级3例。
, 百拇医药
表1 10例晚期肝癌治疗后症状，体征的变化(例)
症状体征
n
消失
减轻
无变化
加重
肝区痛
9
5
3
1
0
, 百拇医药
纳差
8
8
1
0
0
腹胀
8
4
2
1
1
肝肿大
7
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2
3
1
1
黄疸
3
0
2
1
0
腹水
3
2
0
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0
1
1.2治疗方法
导管的选择：5-F肺管(美国COOK公司)，5F球囊扩张管(德国OPTIMED);球囊直径4mm，长度20mm。
球囊置入：左锁骨下动脉穿刺，Seldinger技术用肺管，以DSA对肠系膜上动脉、肝动脉、脾动脉、膈动脉及右肾动脉造影，证实肝肿瘤血供丰富，了解肝内肿瘤有否动脉侧枝血供;以DSA测量肝动脉直径，然后用不锈钢圈栓塞胃十二指肠动脉，再超选择置导管于肿瘤供血的动脉，用碘油与华蟾素作栓塞治疗。然后换用球囊导管，球囊部分置于肝动脉或肝动脉与肝固有动脉之间，注入造影剂测试球囊扩张适宜的容量并确定无造影剂回流现象，证实球囊扩张后肝动脉血流完全阻断，球囊导管尾部留置于左锁骨下胸壁外，球囊导管留置最长时间不超过3个月。
栓塞剂与抗肿瘤药物的使用方法：按肿瘤最大横径1∶1～1∶3计算碘油量，最大碘油用量，碘油与华蟾素[皖卫药准字(1996)第201597号]原液比例为10∶2，混匀后经肝动脉由球囊导管注入，30天1次。
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间隔阻断肝动脉血流：每次栓塞术后，按术中测试量以生理盐水经球囊导管注入球囊内，阻断肝动脉血流1小时后，再将盐水回抽，12小时1次，连续15天。
华蟾素灌注：栓塞术后第5天起每次10ml加入5%葡萄糖100ml经球囊导管的注药管灌注，连续10天，与每天第一次肝动脉血流间断同步进行。
1.3观察指标
(1)肿瘤变化，以CT扫描为依据，按WHO实体瘤近期疗效评价标准，(2)毒副反应按WHO制定的分级标准。
2结果
10例均完成2个疗程，于治疗前后观察临床症状、体征、血象、肝肾功能、AFP及CT检查情况。治疗前后临床症状、体征的变化详见表1。治疗中2例出现中度发热，3天后消失，3例有Ι度消化道反应。
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全组病例均未出现明显血象降低和肾功能异常，治疗前肝功能ChildA级2例，治疗后未见明显变化;治疗前B级5例，治疗后1例转为A级，4例无变化;治疗前C级3例，治疗后1例转B级，2例无变化。治疗前肝功能正常者4例，治疗后未见明显变化，6例异常者，都有一定程度的改善。4例ALB升高(5～10g/L)，2例ALT下降(30u/L,19u/L)，2例BIL降低(6μmol/L,12μmol/L)。
术前AFP均大于350μg/L，经治疗后均有不同程度下降，2例降至20μg/L以内，6例降至20～100μg/L，2例仍大于350μg/L。
肿瘤变化：PR8例，NC2例(见表2)。
表2 10例晚期肝癌治疗后瘤体大小变化(cm×cm)
例序
性别
, 百拇医药
治疗前
治疗后
疗效评定
1
男
129.×6.8
6.2×4.2
PR
3.2×2.4
3.0×1.3
2
男
6.0×6.0
, 百拇医药
3.0×3.0
PR
2.0×2.0
1.0×1.0
2.3×2.1
2.0×1.4
3
女
6.7×5.9
4.6×3.3
PR
4.0×2.0
1.9×0.4
, 百拇医药
4
男
11.4×5.3
7.0×3.6
PR
3.0×2.0
2.0×1.4
5
男
13.0×12.0
13.5×12.1
NC
6
, http://www.100md.com
男
8.0×6.0
5.1×4.7
PR
2.3×2.0
1.9×1.3
7
男
11.5×7.2
13.0×7.4
NC
5.4×2.4
3.5×2.3
, 百拇医药
1.5×1.2
1.3×0.7
8
女
11.2×8.7
8.0×6.3
PR
9
男
5.8×4.9
3.4×3.1
PR
3.2×2.9
, 百拇医药
2.1×1.9
10
男
6.6×6.4
4.2×3.7
PR
4.3×3.1
3.1×1.9
随访至1999年5月30日止，有4例已分别生存5个月，6个月，8个月和14个月；生存3个月、5个月后死亡各2例；有2例分别生存8个月和13个月后死亡。
3讨论
原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤，约80%可接受介入治疗。由于肝癌结节主要由肝动脉供血，因而阻断肝动脉血流，可使肿瘤缺血、缺氧，坏死而达到治疗目的[1,2〕。目前，肝动脉缺血治疗肝癌的方法有肝动脉结扎术(HAL)；外科手术放置肝动脉血流阻断器(RTD)，肝动脉栓塞术等方法[3〕。肝动脉结扎术能完全阻断肝动脉供血，但术后短期内侧枝循环迅速建立而肿瘤得到重新供血。用肝动脉血流阻断器反复暂时性去肝动脉化有助于防止肝动脉血流阻断后侧枝循环的迅速建立，有利于氧自由基的派生及其对肿瘤的杀伤作用。黄洁夫报道了40例RTD与HAL的随机分组治疗比较，认为RTD优于HAL，对正常肝组织损害小[4,5〕。但HAL与RTD均需开腹手术，操作复杂，并有一定的手术并发症和肝功能损害。使用介入球囊导管，不用开腹手术，经皮将导管置入肝动脉适当位置后，扩张球囊，使其直径等于肝动脉内径，肝动脉流向肝内血流即可达到完全阻断，血流阻断后由球囊扩张管注入造影剂显示肝内滞留时间较球囊扩张前延长4倍之多，使注入肝动脉的药物与肿瘤作用时间延长，从而提高了药物对肿瘤的杀伤作用。
, 百拇医药
中药华蟾素主要成分为吲哚类生物碱，影响肿瘤细胞DNA和RNA合成，对裸鼠人肝癌的抑瘤率为57.9%〔6，7〕。利用碘油的栓塞和载体作用，将华蟾素与碘油混合肝动脉灌注治疗原发性肝癌，未见严重肝功能损害，患者副反应小，易于耐受，小剂量华蟾素抗肿瘤的同时，并有改善肝功能作用。
采用介入球囊间断阻断肝动脉血流，华蟾素混合碘油栓塞和华蟾素肝动脉灌注序贯治疗使肿瘤得到多次缺血和药物灌注的双重作用，从而提高了不能手术切除晚期肝癌的临床疗效，延长生存期，尤适合于肿瘤较大，并有一定程度肝功能损害的肝癌患者，此方法值得进一步观察和研究。
基金项目：国家科委“九.五”攻关课题(96-907-03-02)和广东省中医药管理局资助课题
〔参考文献〕
〔1〕黄洁夫，李锦清，梁力建,等.合理运用导管肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌〔J〕.癌症，1999，18(2)：113.
, 百拇医药
〔2〕Bengmark S,Persson B, Jeppsson B.Ischemia therapy of liver tumours 〔 M〕 . In： Blumgart LH ed.Surgery of the liver and billary tract, Churchill Living Stone, 1988,1433.
〔3〕Persson BG,Jeppsson B,Ekberg H,et al.Repeated dearteri- alization of hepatic tumours with an implantable occluder〔J〕.Cancer,1990,66：1139～1146.
〔4〕El-Domeiri AA, Mojab K.Intermitent occlusion of the hepatic artery and infusion chemotherapy for carcinoma of the liver〔J〕.Am J Surg, 1978,135：771.
〔5〕黄洁夫，汪维生，梁力建,等.反复暂时性去肝动脉化治疗晚期肝癌〔J〕.中华外科杂志，1996，34(9)： 522.
〔6〕李淑萍，候家珠.华蟾素实验 研究及临床应用概况〔J〕.医学理论与实践，1996，9(9)：393.
〔7〕刘莉，蒋亚生，张士华，等.抗癌中药制剂局 部注射对裸鼠人肝癌细胞核DNA含量的影响〔J〕.中国肿瘤临床，1993，20(2)：140.
收稿日期：1999-06-04；修回日期：1999-10-06, 百拇医药