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编号:10229363
丹参酮药理作用近识
http://www.100md.com 《湖北中医杂志》 1999年第6期
     作者:杨 艺 邓长生

    单位:湖北医科大学附属第二医院(430071)

    关键词:

    湖北中医杂志990640 丹参酮(tanshinone)是中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bge)根的乙醚或乙醇提取物,其中含有10种成分,总称丹参酮。丹参酮类都含有邻醌或对醌的结构。由于醌类成分易被还原转化为二酚类衍生物,后者再被氧化变为醌而起到电子传导样作用。加之,它是生物新陈代谢的产物,可促进或干扰生物的某些生化反应,表现出多种生物活性。本文综述有关丹参酮抗炎,抗心血管病及抗肿瘤作用的近识。

    1 丹参酮的抗炎作用

    高玉桂等的实验研究结果表明,动物模型经灌胃给丹参酮有明显的抗炎作用。在炎症第一期模型上,对组胺所致毛细血管通透性增高有明显的抑制作用;对蛋清、角叉菜胶和右旋糖酐所致急性关节肿胀有抑制作用;对渗出性甲醛腹膜炎有抑制作用。在炎症第二期模型上,对明胶所致小白鼠的白细胞游走有明显地抑制作用;对亚急性甲醛性关节肿胀有明显地抑制作用。对炎症第三期模型,棉球肉芽肿实验无抑制作用。可见丹参酮对炎症的第一、第二期以及急性和亚急性炎症有良好的治疗作用,而对炎症的第三期、即慢性期并无作用。丹参酮能使大白鼠血中PGF23和PGE水平降低,这可能与丹参酮的抗炎作用机制有关。
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    高骥援等人应用琼脂糖玻片进一步证实了丹参酮的抗炎效应,当健康人白细胞(5×107/ml)与50ng/ml丹参酮共同孵育1小时时,可使白细胞趋化性发生明显抑制,而对白细胞的随机运动无影响。若孵育时间持续19小时,则5ng/ml丹参酮足以使白细胞趋化性及随机运动均发生抑制。

    高玉桂等应用体内法观察到丹参酮可明显抑制白细胞向炎区游走,而高骥援等人的研究则证实,游走的减少系由于丹参酮抑制了白细胞趋化性的结果,这对揭示丹参酮的抗炎原理,提供了实验依据。

    2 丹参酮在心血管方面的研究

    中国科学院上海药物研究所将丹参酮ⅡA经过磺化制成一种水溶性的钠盐,即丹参酮ⅡA磺酸钠(DS201)[1],然后进行耐缺氧试验,结果显示有效。对大白鼠在位心脏有轻度增加心肌收缩力的作用,并将DS201结晶推荐临床试用。对108例心电图异常的冠心病患者的临床观察显示,丹参酮对治疗心绞痛有效率86%,治疗胸闷有效率93.1%,改善心电图异常有效率54.7%,且对患者的血象、肝脏、肾脏均无影响,副作用极小。此后,许多学者对丹参酮抗冠心病的作用机制进行深入研究,大致有以下几方面。
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    2.1 对侧支循环的作用

    江文德等对患心梗狗的冠状动脉侧支循环的研究表明,DS201可促使冠状动脉间桥式侧支血管开放,并由此向缺血区提供足量的逆行血液灌注,同时,对离体猪冠状动脉的观察显示DS201对正常的冠状血管平滑肌有轻度收缩作用,故DS201对侧支循环的作用有可能是通过对非缺血区的冠状血管收缩、心脏的灌注血流量重新分配而使冠脉的侧支吻合血管被动地推开,而使缺血区有足量的血液灌注。

    2.2 对血液系统的作用

    给大、小鼠分别静脉注射DS201可使它们的体外血栓形成时间延长、血栓长度缩短和重量减轻,血小板粘附及聚集功能抑制,凝血酶原时间和白陶土部分凝血活酶时间延长。因此,DS201治疗冠心病有效与其抗血小板、抗凝血及抗血栓形成有关。

    2.3 钙拮抗作用
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    有人认为DS201是一种钙拮抗剂,它对豚鼠心脏乳头肌慢向钙内流的影响与Harman等报道的戊脉安及硫氮酮作用相似。由于血小板粘附、聚集、凝血及血栓形成时均需Ca2+参与,心肌收缩时更离不开Ca2+,因此DS201的抗血小板、抗凝血、抗血栓形成以及对心肌损伤的保护作用都可用钙拮抗来解释。

    岳平等用豚鼠离体心脏灌流造成心肌钙反常模型,以DS201为保护剂,测定心肌组织蛋白释放和钙摄取量,观察作用效果,并与己知钙拮抗剂异搏定相比较,结果显示,DS201对心肌钙反常损伤有明显的保护作用,能抑制钙内流减轻钙反常过程中心肌组织钙沉积和心肌损伤所致的蛋白酶释放,该作用在一定范围内具有剂量依赖关系[2]

    2.4 对线粒体的作用

    运用氧电极方法,以差速分离的正常大鼠的心肌线粒为对象,观察了DS201对心肌线粒体氧化呼吸作用的影响,结果发现,DS201可清除OH,并可在线粒体的内膜外促进还原型辅酶I(NADH)快速氧化。 DS201的这种作用可减轻因NADH的堆积所导致的损伤因素的累积(糖酵解过程的抑制、三羧酸循环的抑制、氧自由基的过量产生、乳酸钠堆积等),在多个环节上承担其对心肌的保护作用[3]
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    应用离体心脏灌流法造成心肌缺氧一再给氧损伤模型,分离心肌线粒体,以原子吸收分光光度法测定线粒体钙含量,以45钙示踪一微滤膜法测定线粒体钙摄取率,结果显示,氧反常心肌线粒体严重钙超载,且钙摄取率下降,而DS201使二者均得到改善,其机制可能是因膜稳定作用和(或)钙拮抗作用阻止钙超载的发生,而维持线粒体的钙转运动能[5]

    焦选茂等的进一步研究证明,DS201能够抑制线粒体的呼吸活性,而且证明它是呼吸钙复合体(Ⅱ+Ⅲ)的抑制剂[6],但尚不能确定它到底是抑制复合体Ⅱ还是抑制复合体Ⅲ。因此,确定DS201在呼吸链中的具体作用部位将是一个有意义的课题。

    3 丹参酮的抗肿瘤作用

    丹参酮药理研究的一个较大进展就是探讨其对肿瘤的作用。中医理论认为“瘀血在经络脏腑之间,结为症瘕(肿瘤)”,根据这个理论,有人主张应用活血化瘀药可能有助于“瘀症”的消除。近年来,不少学者用分子生物学的方法研究了丹参酮的抗肿瘤作用及其可能机制。
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    3.1 细胞毒杀伤作用[7,8]

    Rgu Shi Yong等从丹参根部抽提物中分离出18种活性成分,他们对五种人肿瘤细胞系均有细胞毒作用,这5种肿瘤细胞株是A549(非小细胞肺癌)、SK-OV-3(卵巢癌)、SK-Mel-2(黑色素瘤)、XF498(中枢神经系统肿瘤)和HCT-15C(结肠癌),所有这18种活性成分均含有丹参酮色素,用这18种活性成分处理上述细胞48小时后,每种肿瘤细胞系的增殖均显著受到抑制(半数有效量0.2~8.1mg/ml)。

    3.2 诱导分化作用

    袁淑兰等人的研究则与上述结论有所不同,他们在体外培养的基础上,观察了丹参酮对人宫颈癌细胞株(ME180)的体外诱导分化作用[9]。结果显示:丹参酮可诱导ME180细胞形态趋向良性分化;丹参酮可明显抑制细胞生长,但台盼蓝染色证实其抑制作用的产生并非细胞毒杀伤作用而致,而表现在增殖倍数减少,倍增时间延长,细胞饱和密度降低,说明细胞接触抑制恢复;丹参酮可抑制ME180的生长和DNA合成;经丹参酮处理后的肿瘤细胞在裸鼠体内成瘤时间慢(潜伏期长)、生长增殖被抑制,瘤组织分化程度高,说明ME180细胞的恶性程度明显降低;细胞RNA斑点杂交发现,ME180细胞的C-myc和Ha-ras癌基因表达明显降低,而C-myc、Ha-ras基因与细胞增殖及恶变密切有关。因此,丹参酮可能通过对C-myc及Ha-ras基因表达的抑制,进而抑制ME180细胞生长,诱导其分化。
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    此后,袁淑兰等人又观察了丹参酮对人肝癌细胞株某些表现的逆转作用,人肝癌细胞SMMC-7721经无毒剂量的丹参酮处理后,细胞结构与形态趋向良性分化,细胞生长明显被抑制,Brdu标记率和PCNA阳性率均明显低于对照组,流式细胞仪检测显示丹参酮处理组的细胞被阻止于G0/G1期,而S期细胞数量明显减少,C-myc癌基因蛋白表达降低[10]。同时,为了解丹参酮的体内抗癌作用及其机制,他们又观察了丹参酮对小鼠肝癌H22的抑癌情况,得到和体外相同的结果[11]

    可以认为,丹参酮可能是通过抑制细胞原癌基因的表达,抑制DNA多聚酶和PC NA的表达,抑制细胞进入S期及DNA合成,从而抑制细胞生长增殖,诱导细胞分化。

    3.3 诱导细胞凋亡作用

    在对丹参酮ⅡA诱导分化和抗癌作用研究的基础上,黄韧敏等进一步研究了丹参酮诱导细胞凋亡的作用[12,13]。HL-60细胞经丹参酮作用后,生长受到明显抑制;光镜、电镜观察到细胞呈现凋亡特征;琼酯糖凝胶电泳显示细胞DNA呈梯状降解;流式细胞仪分析表明HL-60细胞凋亡率达28.8%;其bcl-z基因表达显著降低,而P53基因的表达增强。P53基因和bcl-z基因均与细胞凋亡密切相关,野生型P53基因可促进凋亡的发生,突变型P53基因则对凋亡的抑制作用[14]。bcl-z基因则与细胞凋亡特异相关,bcl-z基因可抑制细胞凋亡的发生[15]
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    因此,诱导细胞凋亡也是丹参酮抗(抑)癌作用机制之一,丹参酮可同时诱导肿瘤细胞凋亡与分化。对细胞分化与细胞凋亡之间的关系,目前尚不明确,有人认为凋亡和诱导分化两者是伴随关系,凋亡对分化起着严格的筛选作用,但也有作者认为凋亡与分化之间存在必然联系[16]

    综上所述,丹参酮作为中药丹参的有效成分,不仅毒副作用小,而且可以发挥多种药理作用。

    参考文献

    [1] 钱名,等.丹参有效成分的研究.化学学报,1978,36(2):199

    [2] 岳平,等.丹参酮ⅡA磺酸钠对心肌钙反常的保护作用.中国病理生理杂志,1987,3(3):154

    [3] 黄健平,等.丹参酮ⅡA磺酸钠(DS201)的心肌保护研究.中国病理生理杂志,1991,7(2):194
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    [4] 岳平,等.丹参酮ⅡA磺酸钠(DS201)对再给氧损伤中心肌线粒体膜的保护作用.中国病理生理杂志,1991,7(2):195

    [5] 岳平,等.丹参酮ⅡA磺酸钠对氧反常心肌线粒体钙代谢的影响.中国病理生理杂志,1991,7(2):195

    [6] 焦选茂,等.丹参酮ⅡA磺酸钠对鼠肝线粒体功能的影响.生物化学杂志,1995,11(3):292

    [7] Wu Wk,Chang WL,Chen C.F.Cytotoxic activities of tanshinone against human carcinoma cell lines.Am J clin Med,1991,18(34):207

    [8] Rgn,et al.In Vitro cytotxicity of tanshinones from Salvia miltiorrhiza Planta medica,1997,63(4):339
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    [9] 袁淑兰,等.丹参酮体外诱导分化作用及其机制的研究.癌症,1996,15(6):408

    [10] 袁淑兰,等.丹参酮对人肝癌细胞某些表型的逆转作用.肿瘤,1997,17(5):268

    [11] 王修杰,等.丹参酮抗小鼠肝癌作用和机理的初步研究.中华肿瘤杂志,1996,18(6):412

    [12] 黄韧敏,等.丹参酮ⅡA诱导HL-60细胞凋亡.癌症,1998,17(3):164

    [13] 黄韧敏,等.丹参酮诱导HL-60细胞分化及凋亡的流式细胞术分析.中国肿瘤临床,1997,24(3):500

    [14] Symonds H,et al.P53-dependent apoptosis Suppresses tumor growth and progression in vivo.Cell,1994,78:703
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    [15] Smets L.A,et al.Bel-z expression and mitochondrial activity in Leukemic cells with different Sensitivity to glucocorticoid induced apoptosis Blood,1994,84(5):1613

    [16] Park JR.et al.Dysregulated bcl-z expression inhibits apoptosis but no differentiation of retinoid acid-indured HL-60 granulochtes.Blood,1994,84(2):440

    (收稿日期:1998-12-20)

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