粉防己碱制剂研究进展
作者：李凤前 陆彬
单位：李凤前 陆彬 华西医科大学药学院(成都610041)
关键词：粉防己碱；给药系统；制剂
摘 要 综述了粉防己碱的口服片剂摘 要 综述了粉防己碱的口服片剂、注射剂、气雾剂、软胶囊剂及其脂质体、微球等新型给药系统的研究进展和概况，比较了各种剂型的优劣，为该药新剂型的开发和研究提供参考。
粉防己碱(tetrandrine, Tet)是从粉防己Stephania tetrandra S. Moore的干燥块根中提取的一种双苄基异喹啉生物碱。研究表明Tet具有消炎、镇痛、降血糖、抗肿瘤、抗矽肺、降血压、抗心率失常等广泛的药理作用〔1〕。近年来出现了Tet的口服片剂、注射剂、气雾剂、软胶囊剂等普通剂型。为了使Tet更合理地应用于临床，采用药剂学的手段将其制成脂质体、微球等新型给药系统(drug delivery system, DDS)的研究也不断出现，现综述如下：
, http://www.100md.com
1 口服片剂
Tet已由浙江金华制药厂提取、纯化，并制成了糖衣片〔2〕，作为抗风湿、抗矽肺及抗肺癌增效药而广泛应用于临床。近期临床研究〔3〕表明，口服Tet片剂200 mg，每天3次，短期内可降低肺动脉高压，改善肺动脉血气及右心室功能，同时对心率和正常体动脉压无明显影响，且副作用极小，提示Tet可望成为治疗肺动脉高压的理想药物。
2 注射剂
Tet作为生物碱，可与稀盐酸成盐而具有良好的水溶性。将Tet溶入适量稀盐酸，以0.1%的焦亚硫酸钠为抗氧剂，0.03%的乙二胺四醋酸二钠为金属离子络合剂，加入适量氯化钠调节渗透压可制成Tet的注射剂〔2〕。
Tet制成注射剂可快速产生药理作用，但必须考虑其安全性。小鼠尾静脉注射Tet的LD50为(37.5±3.6) mg/kg，若按人和动物体表面积折算等效剂量比率来计算，临床应用Tet静脉注射降压的剂量为每次180 mg(体重50 kg)，对家兔降压的有效剂量约为10 mg/kg，与引起中毒的剂量(15 mg/kg)之间的范围较窄，有效剂量约为中毒剂量的66%〔4〕。这提示临床应用Tet静脉注射给药，应注意控制其剂量范围。家兔对Tet的耐受性可能较低，Tet静脉给药的安全性值得再评价，应考虑将其进行剂型改造以降低毒性。
, 百拇医药
3 气雾剂
药理试验证实，Tet具有广泛的抗过敏作用〔5〕。为进一步证实其临床效果，减少其毒副作用，有人〔6〕以0.2%Tet溶液，加入适量的抛射剂制成了气雾剂，用于治疗支气管哮喘和喘息型慢性支气管炎。发现其疗效与愈喘气雾剂(含盐酸异丙肾上腺素和愈创木酚甘油醚)相近，而明显优于空白气雾剂对照组，且无异味，无明显的副作用，不引起心悸、心率失常。但由于患者使用气雾剂的熟练程度不同，以及气雾剂本身的一些质量问题，均将影响药液在呼吸道内的分布，从而影响其疗效。因此尚需进一步研究Tet的其它给药方式和DDS。
4 软胶囊剂
主要有效成分为Tet的止痛水是传统的中成药，收载于1993年版部颁标准的《中药成方制剂》第二册中，该止痛水镇痛效果很好，但剂型古老，服用不便。若将其制成软胶囊剂，既保留了原处方中药物的功效，又克服了传统剂型的不足。因此有人〔7〕将其改制成软胶囊剂，并采用薄层扫描法(外标一点法定量)测定Tet的含量，以控制止痛水软胶囊剂产品的质量。
, 百拇医药
5 脂质体(Liposome)
脂质体能将药物包裹起来，通过细胞的内吞、融合、吸附和脂质交换等作用，使药物以最小的剂量、最小的毒性而发挥最大的疗效〔8〕。
Tet用于治疗矽肺，疗效确切，起效快，但需长期给药，对组织细胞毒性较大〔9～11〕，因而限制了临床的应用。有人〔12〕以卵磷脂、吐温-80、无水乙醇各适量于100℃水浴溶解后，与加热熔融的胆固醇、油酸混合，然后加入60℃水浴的Tet溶液，研磨成糊状，经高速搅拌机高速搅拌制得Tet多相脂质体。经超速离心后测得包封率为78.2%。脂质体包裹的Tet对大鼠肺泡巨噬细胞的毒副作用研究表明，Tet对细胞吞噬功能的影响得到了改善，使细胞对酵母的吸附率明显增加，削弱了Tet对细胞内环境渗透压的干扰，并减弱了Tet对细胞骨架修饰调控能力的损伤。Tet脂质体在保留Tet抗矽肺疗效的同时，明显降低对组织的细胞毒性作用。
, 百拇医药
6 微球(囊)
6.1 白蛋白微球：牛血清白蛋白以其良好的生物相容性、可生物降解性等优点而作为药物微囊化材料被广泛使用〔13〕。Zeng等〔14〕以牛血清白蛋白为囊材，采用乳化聚合法，经快速搅拌和加热固化制得Tet白蛋白微球，平均粒径为(4.41±0.45)μm，载药量为12.02 %。模拟体内呼吸道沉积部位的体外沉积试验表明，3.8～5.0 μm的微球易于沉积于双级液体碰撞取样器(twin-stage liquid impinger)的底部，说明可达肺泡。将Tet的白蛋白微球经呼吸道吸入给药，可减少Tet在其它器官中的分布，且随着白蛋白的降解，微球缓慢释药，从而降低Tet对肝细胞的毒性，提高疗效，减少给药次数。
微球(7～28 μm)采用静脉注射给药，肺部毛细血管床的机械滤阻作用使得微球滞留于肺部，可望达到肺靶向给药的目的。Zeng等〔15〕采用中心多点等距设计的统计方法考察了白蛋白、Tet浓度及溶液的pH等工艺条件对微球粒径及载药量的影响，制得平均粒径为11.65 μm、载药量为11.3%的Tet白蛋白微球，可望达到肺靶向治疗的目的。
, 百拇医药
6.2 明胶-羧甲基纤维素钠微囊：现代医学研究证实Tet具有明显的抗癌作用，但对KB细胞、HeLa S3细胞有明显的毒性〔16〕。为了降低Tet的毒性，使其配合其它放、化疗方法治疗多种类型的白血病，提高Tet的抗癌作用。有人〔17〕以明胶、羧甲基纤维素钠为囊材，制得Tet微囊，以氯仿回流法提取微囊得Tet，并采用双波长薄层扫描法测定其含量，以对制得的微囊进行质量控制。
7 结语
为了降低药物的毒性，更好地发挥药物的治疗作用，因此缓(控)释制剂、靶向制剂等DDS的开发和研究已成为药剂学研究的热门领域。作为中药有效成分的Tet已制成了片剂、注射剂、气雾剂、软胶囊剂而被广泛应用。通过药剂学的手段改变其剂型，制成适宜临床的DDS的研究也在开展。Tet的药理作用广泛，适宜于多种疾病的治疗，为克服Tet本身的毒性，提高其疗效，有待于针对其治疗目的而深入进行新剂型的研究。
, 百拇医药
参 考 文 献
1 万江华.中国医院药学杂志，1995，15(5)：222
2 浙江省卫生厅药品标准编委会.浙江省药品标准.杭州：浙江科学技术出版社，1993：383
3 王秋月，等.中国医科大学学报，1996，25(3)：260
4 刘月盈，等.中国医院药学杂志，1990，10(5)：204
5 苄如廉，等.中草药，1984，15(6)：262
6 虞小霞，等.浙江中医杂志，1992，27(3)：98
7 倪 龙，等.中草药，1994，25(5)：245
, 百拇医药
8 陆 彬主编.药物新技术与新剂型.北京：人民卫生出版社，1997：107
9 陈宁蒙，等.卫生研究，1986，15(6)：7
10 洪巨伦，等.中国药理学报，1989，10(6)：533
11 Li T L, et al. Ecotoxicol Environ Saf,1986，6：528
12 扬赛丽，等.中草药，1995，26(9)：470
13 Ashady R.J Contr Rel,1990，14：111
14 Zeng X M, et al. Int J Pharm,1994，109：135
15 Zeng X M, et al. Eur J Pharm Sci,1995，3(2)：87
16 阴 健，等主编.中药现代研究与临床应用(第一册).北京：学苑出版社，1993：322
17 谭桂山，等.中国药学杂志，1997，32(7)：424
(1998-09-02 收稿), 百拇医药
单位：李凤前 陆彬 华西医科大学药学院(成都610041)
关键词：粉防己碱；给药系统；制剂
摘 要 综述了粉防己碱的口服片剂摘 要 综述了粉防己碱的口服片剂、注射剂、气雾剂、软胶囊剂及其脂质体、微球等新型给药系统的研究进展和概况，比较了各种剂型的优劣，为该药新剂型的开发和研究提供参考。
粉防己碱(tetrandrine, Tet)是从粉防己Stephania tetrandra S. Moore的干燥块根中提取的一种双苄基异喹啉生物碱。研究表明Tet具有消炎、镇痛、降血糖、抗肿瘤、抗矽肺、降血压、抗心率失常等广泛的药理作用〔1〕。近年来出现了Tet的口服片剂、注射剂、气雾剂、软胶囊剂等普通剂型。为了使Tet更合理地应用于临床，采用药剂学的手段将其制成脂质体、微球等新型给药系统(drug delivery system, DDS)的研究也不断出现，现综述如下：
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1 口服片剂
Tet已由浙江金华制药厂提取、纯化，并制成了糖衣片〔2〕，作为抗风湿、抗矽肺及抗肺癌增效药而广泛应用于临床。近期临床研究〔3〕表明，口服Tet片剂200 mg，每天3次，短期内可降低肺动脉高压，改善肺动脉血气及右心室功能，同时对心率和正常体动脉压无明显影响，且副作用极小，提示Tet可望成为治疗肺动脉高压的理想药物。
2 注射剂
Tet作为生物碱，可与稀盐酸成盐而具有良好的水溶性。将Tet溶入适量稀盐酸，以0.1%的焦亚硫酸钠为抗氧剂，0.03%的乙二胺四醋酸二钠为金属离子络合剂，加入适量氯化钠调节渗透压可制成Tet的注射剂〔2〕。
Tet制成注射剂可快速产生药理作用，但必须考虑其安全性。小鼠尾静脉注射Tet的LD50为(37.5±3.6) mg/kg，若按人和动物体表面积折算等效剂量比率来计算，临床应用Tet静脉注射降压的剂量为每次180 mg(体重50 kg)，对家兔降压的有效剂量约为10 mg/kg，与引起中毒的剂量(15 mg/kg)之间的范围较窄，有效剂量约为中毒剂量的66%〔4〕。这提示临床应用Tet静脉注射给药，应注意控制其剂量范围。家兔对Tet的耐受性可能较低，Tet静脉给药的安全性值得再评价，应考虑将其进行剂型改造以降低毒性。
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3 气雾剂
药理试验证实，Tet具有广泛的抗过敏作用〔5〕。为进一步证实其临床效果，减少其毒副作用，有人〔6〕以0.2%Tet溶液，加入适量的抛射剂制成了气雾剂，用于治疗支气管哮喘和喘息型慢性支气管炎。发现其疗效与愈喘气雾剂(含盐酸异丙肾上腺素和愈创木酚甘油醚)相近，而明显优于空白气雾剂对照组，且无异味，无明显的副作用，不引起心悸、心率失常。但由于患者使用气雾剂的熟练程度不同，以及气雾剂本身的一些质量问题，均将影响药液在呼吸道内的分布，从而影响其疗效。因此尚需进一步研究Tet的其它给药方式和DDS。
4 软胶囊剂
主要有效成分为Tet的止痛水是传统的中成药，收载于1993年版部颁标准的《中药成方制剂》第二册中，该止痛水镇痛效果很好，但剂型古老，服用不便。若将其制成软胶囊剂，既保留了原处方中药物的功效，又克服了传统剂型的不足。因此有人〔7〕将其改制成软胶囊剂，并采用薄层扫描法(外标一点法定量)测定Tet的含量，以控制止痛水软胶囊剂产品的质量。
, 百拇医药
5 脂质体(Liposome)
脂质体能将药物包裹起来，通过细胞的内吞、融合、吸附和脂质交换等作用，使药物以最小的剂量、最小的毒性而发挥最大的疗效〔8〕。
Tet用于治疗矽肺，疗效确切，起效快，但需长期给药，对组织细胞毒性较大〔9～11〕，因而限制了临床的应用。有人〔12〕以卵磷脂、吐温-80、无水乙醇各适量于100℃水浴溶解后，与加热熔融的胆固醇、油酸混合，然后加入60℃水浴的Tet溶液，研磨成糊状，经高速搅拌机高速搅拌制得Tet多相脂质体。经超速离心后测得包封率为78.2%。脂质体包裹的Tet对大鼠肺泡巨噬细胞的毒副作用研究表明，Tet对细胞吞噬功能的影响得到了改善，使细胞对酵母的吸附率明显增加，削弱了Tet对细胞内环境渗透压的干扰，并减弱了Tet对细胞骨架修饰调控能力的损伤。Tet脂质体在保留Tet抗矽肺疗效的同时，明显降低对组织的细胞毒性作用。
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6 微球(囊)
6.1 白蛋白微球：牛血清白蛋白以其良好的生物相容性、可生物降解性等优点而作为药物微囊化材料被广泛使用〔13〕。Zeng等〔14〕以牛血清白蛋白为囊材，采用乳化聚合法，经快速搅拌和加热固化制得Tet白蛋白微球，平均粒径为(4.41±0.45)μm，载药量为12.02 %。模拟体内呼吸道沉积部位的体外沉积试验表明，3.8～5.0 μm的微球易于沉积于双级液体碰撞取样器(twin-stage liquid impinger)的底部，说明可达肺泡。将Tet的白蛋白微球经呼吸道吸入给药，可减少Tet在其它器官中的分布，且随着白蛋白的降解，微球缓慢释药，从而降低Tet对肝细胞的毒性，提高疗效，减少给药次数。
微球(7～28 μm)采用静脉注射给药，肺部毛细血管床的机械滤阻作用使得微球滞留于肺部，可望达到肺靶向给药的目的。Zeng等〔15〕采用中心多点等距设计的统计方法考察了白蛋白、Tet浓度及溶液的pH等工艺条件对微球粒径及载药量的影响，制得平均粒径为11.65 μm、载药量为11.3%的Tet白蛋白微球，可望达到肺靶向治疗的目的。
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6.2 明胶-羧甲基纤维素钠微囊：现代医学研究证实Tet具有明显的抗癌作用，但对KB细胞、HeLa S3细胞有明显的毒性〔16〕。为了降低Tet的毒性，使其配合其它放、化疗方法治疗多种类型的白血病，提高Tet的抗癌作用。有人〔17〕以明胶、羧甲基纤维素钠为囊材，制得Tet微囊，以氯仿回流法提取微囊得Tet，并采用双波长薄层扫描法测定其含量，以对制得的微囊进行质量控制。
7 结语
为了降低药物的毒性，更好地发挥药物的治疗作用，因此缓(控)释制剂、靶向制剂等DDS的开发和研究已成为药剂学研究的热门领域。作为中药有效成分的Tet已制成了片剂、注射剂、气雾剂、软胶囊剂而被广泛应用。通过药剂学的手段改变其剂型，制成适宜临床的DDS的研究也在开展。Tet的药理作用广泛，适宜于多种疾病的治疗，为克服Tet本身的毒性，提高其疗效，有待于针对其治疗目的而深入进行新剂型的研究。
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参 考 文 献
1 万江华.中国医院药学杂志，1995，15(5)：222
2 浙江省卫生厅药品标准编委会.浙江省药品标准.杭州：浙江科学技术出版社，1993：383
3 王秋月，等.中国医科大学学报，1996，25(3)：260
4 刘月盈，等.中国医院药学杂志，1990，10(5)：204
5 苄如廉，等.中草药，1984，15(6)：262
6 虞小霞，等.浙江中医杂志，1992，27(3)：98
7 倪 龙，等.中草药，1994，25(5)：245
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8 陆 彬主编.药物新技术与新剂型.北京：人民卫生出版社，1997：107
9 陈宁蒙，等.卫生研究，1986，15(6)：7
10 洪巨伦，等.中国药理学报，1989，10(6)：533
11 Li T L, et al. Ecotoxicol Environ Saf,1986，6：528
12 扬赛丽，等.中草药，1995，26(9)：470
13 Ashady R.J Contr Rel,1990，14：111
14 Zeng X M, et al. Int J Pharm,1994，109：135
15 Zeng X M, et al. Eur J Pharm Sci,1995，3(2)：87
16 阴 健，等主编.中药现代研究与临床应用(第一册).北京：学苑出版社，1993：322
17 谭桂山，等.中国药学杂志，1997，32(7)：424
(1998-09-02 收稿), 百拇医药