β受体阻滞剂在充血性心力衰竭中的应用
作者：陈蓓
单位：陈 蓓(北京协和医院内科 邮政编码100730)
关键词：
北京医学990611 随着对充血性心力衰竭(CHF)研究的进展，人们逐渐认识到，CHF时不仅存在血流动力学紊乱，而且很多和心血管有关的内源性神经激素系统被激活[1]，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统。虽然它们在短期有维持灌注压的代偿作用，但长期作用结果是使心室功能进行性恶化和神经内分泌系统更加激活，形成恶性循环。这种新的神经激素模式[2]指导了临床治疗，即通过阻断神经激素环节来治疗CHF，抑制RAAS的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，在过去十几年中被广泛应用，不但改善症状和血流动力学状态，而且能降低死亡率。以往对抑制交感神经系统的β受体阻滞剂(β阻滞剂)在慢性CHF中的应用一直存有争议，主要是因为其负性肌力作用有诱发血流动力学恶化的危险，曾被列为CHF的禁忌药。但近年来随着对CHF病理生理和发病机制了解的不断深入，尤其是大规模、多中心、随机、双盲临床研究结果的问世，β阻滞剂在这一领域内的应用得到广泛重视。我们将讨论CHF时交感神经激活的作用及β阻滞剂在其中的应用。
, 百拇医药
一、CHF时去甲肾上腺素(NE)的作用
CHF时心肌神经元NE缺失[3]，引起此现象的原因尚不明确，可能是由于神经末梢NE合成减少、交感神经系统形态学改变、交感神经过度激活使NE释放增多、重吸收减少(递质耗竭)所致。而CHF患者血浆中NE浓度增高，是因为CHF时主动脉及心脏压力感受器“重调”，对交感神经张力的慢性抑制作用消失，负反馈减少，使交感神经过度激活，NE从神经末梢过度释放所致。血浆NE水平升高反应交感神经张力增高，并和心功能不全程度相对平行，是预测CHF患者预后及长期生存率的指标[4]。心肌中NE含量与左心室射血分数(LVEF)成正比，与血浆NE水平成反比[5]。
在本世纪初就已证明NE对心肌有直接毒性。研究发现，培养的人心肌细胞在高浓度NE中，出现细胞内Ca++过负荷和收缩蛋白合成减少[6]，其它原因还有：能量缺乏、儿茶酚胺代谢产生自由基如肾上腺素红(adrenochrome)及慢性心内膜下缺血[7]，引起一系列损伤。
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交感神经系统过度激活的另一个重要作用是改变肾上腺通路即受体-G蛋白-腺苷酸环化酶(RGC复合物)，从而降低心肌交感通路的敏感性。CHF时心肌对内源性β受体激动剂的反应性下降50%。作用环节可能有以下几个：①心肌细胞表面β1受体下调，可能由于β1受体的mRNA减少[8]。在严重CHF患者，β1受体密度下降60%～70%。β1受体下调是NE介导的正性肌力效应下降的主要原因。β1受体下调程度和血浆NE的升高及心室功能不全的程度一致。②尽管CHF时β2受体密度相对升高，从20%～30%到30%～40%，但其功能降低。研究发现β2受体对β2受体激动剂反应性下降约30%，这是因为CHF时，抑制蛋白(β-arrestin)[9]与磷酸化受体结合，使β受体和Gs蛋白脱耦联。也有人认为受体蛋白翻译后修饰异常导致其功能异常。此外，研究发现CHF患者Gs蛋白减少，Gi蛋白增加1/3[10]，同时活性上升30%～40%[11]。③CHF时和Gs蛋白直接相连的腺苷酸环化酶催化亚单位异常，从而活性降低。最近研究发现，不同病因的CHF所致RGC复合物的改变也不同[12]。特发性扩张型心肌病(IDC)β1受体下调比缺血性心肌病(ISCDC)更加明显，而β2受体脱耦联在ISCDC明显；同时ISCDC还有β1受体脱耦联，IDC时无此现象。
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二、β阻滞剂在CHF中的作用
CHF时交感神经过度激活及其对心脏的损害为β阻滞剂用于治疗CHF提供了理论依据。其机制有以下几点。
1.减少NE及其作用：β阻滞剂一方面通过减少突触间隙NE的释放，另一方面通过增加NE清除率使循环NE下降50%[12]。此外，β阻滞剂还能直接阻断儿茶酚胺的毒性，体内实验发现，β阻滞剂对嗜铬细胞瘤所致的心肌病有逆转作用。
2.β阻滞剂治疗CHF后β1受体密度增高，应激时对β受体激动剂的反应性增强。动物实验发现，β受体基因高表达时，左室功能有明显改善[13]。此外研究表明，β阻滞剂治疗数天后受体数有升高，但临床症状改善一般需较长时间。
3.β阻滞剂还能纠正由于心脏交感神经分布不均所致的局部心肌运动异常。CHF患者，心肌的收缩和舒张常失去正常协调性，这可能和收缩力减低一样是心肌功能受损的决定因素。这种不协调系神经末梢斑片状受损及交感神经正常均匀一致分布受破坏所致。实验发现，在狗的衰竭心脏，由区域无神经分布引起心肌运动不一致导致整个心室功能恶化，但能被β阻滞剂逆转。
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4.β阻滞剂通过减少RAAS的释放，降低了血管收缩活性和直接心脏毒性，而且NE、血管紧张素可能有潜在的致蛋白合成、心肌肥厚作用。长期应用β阻滞剂在心肌重构方面的作用还有待研究。
5.抗心律失常，降低猝死率。在冠心病患者，传统抗心律失常药的安全性、有效性大大下降，部分是因为其电生理效应被交感神经激活而逆转。而β阻滞剂能减少心律失常的发生，尤其是室性心律失常的发生，从而降低猝死率。相反，大部分抗心律失常药用于左室功能不全时，对猝死无预防作用。
6.其他可能的作用机制：β阻滞剂可能阻断循环中针对β1受体的自身抗体的作用[14]。有人研究发现应用β阻滞剂后，提取的乳酸减少，提示其可能有抗缺血机制[15]，从而提高磷酸肌酸和ATP的比值，有利于心肌能量代谢。
三、β阻滞剂治疗心衰的临床试验
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Waagstein等在1975年最早报道β受体阻滞剂用于治疗CHF可能有益[16]。临床研究发现严重IDC致CHF患者经美多洛尔治疗后临床症状改善，进而开展了很多临床试验。早期多是非随机的，而且多限于IDC。后来进行了更多随机、安慰剂对照研究，同时也包括其它类型CHF患者。大多数的临床研究均表明IDC患者经β阻滞剂治疗后，临床症状和血流动力学状况改善，而撤药则血流动力学明显恶化。尽管如此，这些研究由于病例数太少或观察时间过短，均未能证实β阻滞剂能降低CHF患者死亡率，改善其长期预后。最近对Carvedilol和比索洛尔进行的大规模、多中心、安慰剂对照的临床研究，观察了对患者长期预后的影响，确立了β阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位。
1.对死亡率的影响：理论上β阻滞剂能阻止儿茶酚胺介导的心室功能恶化和致死性心律失常如持续室速。美国Carvedilol心力衰竭研究组[17]总结了包括1094例心力衰竭患者的四组临床研究(包括MOCHA和PRECISE研究)，在6个月的随访中，总死亡率下降65%；在澳大利亚/新西兰心力衰竭研究协作组的研究中[18]，对缺血性心肌病伴心力衰竭观察12个月后，与安慰剂组比较，治疗组患者病死率或住院率明显降低。在CIBISⅡ研究[19]中包括了2647例心功能Ⅲ～Ⅳ级，左心室射血分数(LVEF)小于35%的CHF患者，结果表明比索洛尔治疗使总死亡率下降32%，猝死率下降42%，对IDC和ISCDC同样有效，且疗效与心力衰竭的严重程度无关。1个包括2800例患者的多中心试验-BEST(β-blockade Evaluation of Survival Trial)目前正在美国进行。
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2.症状和血流动力学：Robert等[3]总结了16个随机、对照β阻滞剂的临床试验，除了二个试验可能因为时间太短(1个月)，β阻滞剂尚未起作用外，其它实验均显示症状改善，左室射血分数、每分钟心搏量、心指数上升，而肺毛细血管嵌顿压(PCWP)及心率下降，心功能分级降低。而且β受体数量增加，对激动剂反应性增强。同时心肌氧耗没有改变，说明心肌工作效率提高。对Carvedilol的观察表明[17]，该药虽可改善左心室功能，并使心脏原因住院率下降27%，但对患者运动耐量、NYHA分级及生活质量无影响。CIBISⅡ研究[19]中比索洛尔治疗组因CHF症状加重而住院者较对照组下降32%。
3.神经激素：β阻滞剂治疗CHF时，血浆NE水平下降，它是CHF最有力的预后指标之一[4]。
4.耐受性：治疗CHF时，从小剂量起给药，逐渐增量，患者耐受性较好。上述Robert等的总结以及Carvedilol和CIBISⅡ研究中由于心功能恶化、心动过缓或低血压而停药者很少[3，17，19]。
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四、β阻滞剂的分类
β阻滞剂分三代：第一代以心得安为代表，为非选择性β阻滞剂。第二代以美多洛尔、比索洛尔为代表，选择性阻断β1受体为主。第三代以Carvedilol为代表，为非选择性β阻滞剂，并具有血管扩张功能。早期试验研究美多洛尔较多，近来人们对第三代受体阻滞剂研究增多。理论上，相比第二代而言，前者短期耐受性更好，能减少诱发急性血流动力学紊乱的可能[10]。它们在血流动力学方面的作用有一定差别，但不明显。此外，CHF时由于β1受体下调，β2受体的兴奋对外周阻力的降低作用则显得更加重要，所以选择性β1受体阻滞剂可能比非选择性β阻滞剂更好地改善最大运动耐量。但对CHF病死率的影响，比索洛尔与Carvedilol似无明显差别[17，19]。
五、β阻滞剂的推荐用法
目前β受体阻滞剂被推荐用于病情稳定的轻、中度心力衰竭患者。对重度心力衰竭患者，应在有经验的心血管专科医生的指导下开始β受体阻滞剂的治疗。对活动性心力衰竭患者，应避免使用β受体阻滞剂，不宜将β受体阻滞剂单独应用治疗心力衰竭，应该在扩血管、利尿及强心药物治疗的基础上开始给药，可以大大提高患者对药物的耐受性。
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应用过程中最令人担忧的是该类药物的负性肌力作用，故治疗必须从小剂量开始[3，17，19]，如美多洛尔6.25mg，服药后密切注意血压、心率、心力衰竭症状和体征。如患者首剂耐受良好，可改成6.25mg每日2次，逐渐增加至12.5mg、25mg、37.5～50mg每日2次，增量过程应慢(每5～7天增量一次)，一般至少经过4～6周方能达到维持剂量，维持剂量的大小应根据患者对药物的反应、心力衰竭的严重程度因人而异。用药后窦性心动过速得到控制。收缩压维持在13.3kPa(100mmHg)，即可长期服药，但仍须观察患者反应，随时调整剂量。临床症状改善需几个月以后。不论在IDC或ISCDC，左室功能的改善和剂量相关。少数因为心功能恶化、低血压或心动过缓而不耐受，显著心功能恶化少见。从小剂量开始或使用辅有血管扩张功能的β阻滞剂可减少急性血流动力学不稳定。Eichorn等[20]发现在峰收缩压越高、左室舒张末压越高和等容受缩期越长时，β阻滞剂疗效越好。
(本文承蒙朱文玲教授审校，特此致谢)■
, 百拇医药
参考文献：
[1]Packer M.The neurohormonal hypotehsis:a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure.J Am Coll Cardiol,1992,20:248.
[2]Packer M.How should physicians view heart failure?The philosophical and physiological evolution of three conceptual models of the disease.Am J Cardiol,1993,71:3c.
[3]Robert ND,Stephen M,Norman S.Beta-blockers in heart failure:promising or proved?J Am Coll Cardiol,1994,23:814.
, http://www.100md.com
[4]Cohn JN,Simor A,Johnson G, et al.Relationship of plasma norepinephine and plasma renin activity to mortality in heart failure.V-HeFTⅡ[abstract].Circulation,1991,84 (Supp1Ⅱ):310.
[5]Malliani A,Pagani M.The role of the sympathetic nervous system in congestive heart failure. Eur Heart J,1983,4(suppl A):49.
[6]Mann DL,Kent RL,Parsons B,et al.Adrenergic effects on the bology of the adult mammalian cardiocyte.Circulation,1992,85:790.
, 百拇医药
[7]Bashir Y,McKenna WJ,Camm AJ.β blockers and the failing heart:is it time for a U-turn?Br Heart J,1993,70:8.
[8]Bohm M,Lohse MJ.Quantification of β-adrenoceptors and β-adrenoceptors kinase on protein and mRNA levels in heart failure.Eur Heart J,1994,15(SupplD):30.
[9]Lohse MJ,Benovic JH,Codina J,et al.Beta-arrestin,a protein that regulates β-adrenergic receptor function.Science,1990,248:1547.
, http://www.100md.com [10]Kiuchi K,Shannon RD,Komamura K,et al.Myocardial β-adrenergic neuroeffector mechanisms in ischemic versus idiopathic dilated cardiomyopathy.Circulation,1991,84:1024.
[11]Neumann J, Schmitz W,Scholz H,et al.Increase in myocardial Gi-protein in heart failure.Lancet,1998,11:936.
[12]Bristow MD.Pathophysiologic and pharmacologic rationales for clinical management of chronic heart failure with beta-blocking agents.Am J Cardiol,1993,71:12c.
, 百拇医药
[13]Milano CA,Allen LF,Dolber PC,et al.Marked enhancement in myocardial function resulting from overexpression of a human beta-adrenergic receptor gene.J Thorac Cardiovasc Surg,1995,109:236.
[14]Hjalmarson A,Waagstein F.New therapeutic strategies in chronic heart failure:challenge of long-term beta-blockade.Eur Heart J,1991,12(Suppl F):63.
[15]Waagstein F. Beta blockers in heart failure. Cardiology, 1993,82(Suppl 3):13.
, 百拇医药
[16]Waagstein F,Hjalmarson A,Varnauskas E,et al.Effect of chronic beta-adrenergic-receptor blockade in congestive cardiomyopathy.Br Heart J,1975,37:1022.
[17]Packer M,Bristow MR,Cohn JN,et al.The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure.U.S.Carvedilol Heart Failure Study Group.N Engl J Med,1996,334:1349.
[18]Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group.Randomised,placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease.Lancet,1997,349:375.
, 百拇医药
[19]The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study Ⅱ(CIBIS-Ⅱ):a randomised trial.Lancet,1999,353(9146):9.
[20]Eichorn EJ,Heesch GM,Risser RG,et al.Predictors of systolic and diastolic improvement in patients with dilated cardiomyopathy treated with metoprolol.J Am Coll Cardiol,1995,25:154.
收稿日期：1998-01-21 修回日期：1999-04-21, 百拇医药
单位：陈 蓓(北京协和医院内科 邮政编码100730)
关键词：
北京医学990611 随着对充血性心力衰竭(CHF)研究的进展，人们逐渐认识到，CHF时不仅存在血流动力学紊乱，而且很多和心血管有关的内源性神经激素系统被激活[1]，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统。虽然它们在短期有维持灌注压的代偿作用，但长期作用结果是使心室功能进行性恶化和神经内分泌系统更加激活，形成恶性循环。这种新的神经激素模式[2]指导了临床治疗，即通过阻断神经激素环节来治疗CHF，抑制RAAS的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，在过去十几年中被广泛应用，不但改善症状和血流动力学状态，而且能降低死亡率。以往对抑制交感神经系统的β受体阻滞剂(β阻滞剂)在慢性CHF中的应用一直存有争议，主要是因为其负性肌力作用有诱发血流动力学恶化的危险，曾被列为CHF的禁忌药。但近年来随着对CHF病理生理和发病机制了解的不断深入，尤其是大规模、多中心、随机、双盲临床研究结果的问世，β阻滞剂在这一领域内的应用得到广泛重视。我们将讨论CHF时交感神经激活的作用及β阻滞剂在其中的应用。
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一、CHF时去甲肾上腺素(NE)的作用
CHF时心肌神经元NE缺失[3]，引起此现象的原因尚不明确，可能是由于神经末梢NE合成减少、交感神经系统形态学改变、交感神经过度激活使NE释放增多、重吸收减少(递质耗竭)所致。而CHF患者血浆中NE浓度增高，是因为CHF时主动脉及心脏压力感受器“重调”，对交感神经张力的慢性抑制作用消失，负反馈减少，使交感神经过度激活，NE从神经末梢过度释放所致。血浆NE水平升高反应交感神经张力增高，并和心功能不全程度相对平行，是预测CHF患者预后及长期生存率的指标[4]。心肌中NE含量与左心室射血分数(LVEF)成正比，与血浆NE水平成反比[5]。
在本世纪初就已证明NE对心肌有直接毒性。研究发现，培养的人心肌细胞在高浓度NE中，出现细胞内Ca++过负荷和收缩蛋白合成减少[6]，其它原因还有：能量缺乏、儿茶酚胺代谢产生自由基如肾上腺素红(adrenochrome)及慢性心内膜下缺血[7]，引起一系列损伤。
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交感神经系统过度激活的另一个重要作用是改变肾上腺通路即受体-G蛋白-腺苷酸环化酶(RGC复合物)，从而降低心肌交感通路的敏感性。CHF时心肌对内源性β受体激动剂的反应性下降50%。作用环节可能有以下几个：①心肌细胞表面β1受体下调，可能由于β1受体的mRNA减少[8]。在严重CHF患者，β1受体密度下降60%～70%。β1受体下调是NE介导的正性肌力效应下降的主要原因。β1受体下调程度和血浆NE的升高及心室功能不全的程度一致。②尽管CHF时β2受体密度相对升高，从20%～30%到30%～40%，但其功能降低。研究发现β2受体对β2受体激动剂反应性下降约30%，这是因为CHF时，抑制蛋白(β-arrestin)[9]与磷酸化受体结合，使β受体和Gs蛋白脱耦联。也有人认为受体蛋白翻译后修饰异常导致其功能异常。此外，研究发现CHF患者Gs蛋白减少，Gi蛋白增加1/3[10]，同时活性上升30%～40%[11]。③CHF时和Gs蛋白直接相连的腺苷酸环化酶催化亚单位异常，从而活性降低。最近研究发现，不同病因的CHF所致RGC复合物的改变也不同[12]。特发性扩张型心肌病(IDC)β1受体下调比缺血性心肌病(ISCDC)更加明显，而β2受体脱耦联在ISCDC明显；同时ISCDC还有β1受体脱耦联，IDC时无此现象。
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二、β阻滞剂在CHF中的作用
CHF时交感神经过度激活及其对心脏的损害为β阻滞剂用于治疗CHF提供了理论依据。其机制有以下几点。
1.减少NE及其作用：β阻滞剂一方面通过减少突触间隙NE的释放，另一方面通过增加NE清除率使循环NE下降50%[12]。此外，β阻滞剂还能直接阻断儿茶酚胺的毒性，体内实验发现，β阻滞剂对嗜铬细胞瘤所致的心肌病有逆转作用。
2.β阻滞剂治疗CHF后β1受体密度增高，应激时对β受体激动剂的反应性增强。动物实验发现，β受体基因高表达时，左室功能有明显改善[13]。此外研究表明，β阻滞剂治疗数天后受体数有升高，但临床症状改善一般需较长时间。
3.β阻滞剂还能纠正由于心脏交感神经分布不均所致的局部心肌运动异常。CHF患者，心肌的收缩和舒张常失去正常协调性，这可能和收缩力减低一样是心肌功能受损的决定因素。这种不协调系神经末梢斑片状受损及交感神经正常均匀一致分布受破坏所致。实验发现，在狗的衰竭心脏，由区域无神经分布引起心肌运动不一致导致整个心室功能恶化，但能被β阻滞剂逆转。
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4.β阻滞剂通过减少RAAS的释放，降低了血管收缩活性和直接心脏毒性，而且NE、血管紧张素可能有潜在的致蛋白合成、心肌肥厚作用。长期应用β阻滞剂在心肌重构方面的作用还有待研究。
5.抗心律失常，降低猝死率。在冠心病患者，传统抗心律失常药的安全性、有效性大大下降，部分是因为其电生理效应被交感神经激活而逆转。而β阻滞剂能减少心律失常的发生，尤其是室性心律失常的发生，从而降低猝死率。相反，大部分抗心律失常药用于左室功能不全时，对猝死无预防作用。
6.其他可能的作用机制：β阻滞剂可能阻断循环中针对β1受体的自身抗体的作用[14]。有人研究发现应用β阻滞剂后，提取的乳酸减少，提示其可能有抗缺血机制[15]，从而提高磷酸肌酸和ATP的比值，有利于心肌能量代谢。
三、β阻滞剂治疗心衰的临床试验
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Waagstein等在1975年最早报道β受体阻滞剂用于治疗CHF可能有益[16]。临床研究发现严重IDC致CHF患者经美多洛尔治疗后临床症状改善，进而开展了很多临床试验。早期多是非随机的，而且多限于IDC。后来进行了更多随机、安慰剂对照研究，同时也包括其它类型CHF患者。大多数的临床研究均表明IDC患者经β阻滞剂治疗后，临床症状和血流动力学状况改善，而撤药则血流动力学明显恶化。尽管如此，这些研究由于病例数太少或观察时间过短，均未能证实β阻滞剂能降低CHF患者死亡率，改善其长期预后。最近对Carvedilol和比索洛尔进行的大规模、多中心、安慰剂对照的临床研究，观察了对患者长期预后的影响，确立了β阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位。
1.对死亡率的影响：理论上β阻滞剂能阻止儿茶酚胺介导的心室功能恶化和致死性心律失常如持续室速。美国Carvedilol心力衰竭研究组[17]总结了包括1094例心力衰竭患者的四组临床研究(包括MOCHA和PRECISE研究)，在6个月的随访中，总死亡率下降65%；在澳大利亚/新西兰心力衰竭研究协作组的研究中[18]，对缺血性心肌病伴心力衰竭观察12个月后，与安慰剂组比较，治疗组患者病死率或住院率明显降低。在CIBISⅡ研究[19]中包括了2647例心功能Ⅲ～Ⅳ级，左心室射血分数(LVEF)小于35%的CHF患者，结果表明比索洛尔治疗使总死亡率下降32%，猝死率下降42%，对IDC和ISCDC同样有效，且疗效与心力衰竭的严重程度无关。1个包括2800例患者的多中心试验-BEST(β-blockade Evaluation of Survival Trial)目前正在美国进行。
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2.症状和血流动力学：Robert等[3]总结了16个随机、对照β阻滞剂的临床试验，除了二个试验可能因为时间太短(1个月)，β阻滞剂尚未起作用外，其它实验均显示症状改善，左室射血分数、每分钟心搏量、心指数上升，而肺毛细血管嵌顿压(PCWP)及心率下降，心功能分级降低。而且β受体数量增加，对激动剂反应性增强。同时心肌氧耗没有改变，说明心肌工作效率提高。对Carvedilol的观察表明[17]，该药虽可改善左心室功能，并使心脏原因住院率下降27%，但对患者运动耐量、NYHA分级及生活质量无影响。CIBISⅡ研究[19]中比索洛尔治疗组因CHF症状加重而住院者较对照组下降32%。
3.神经激素：β阻滞剂治疗CHF时，血浆NE水平下降，它是CHF最有力的预后指标之一[4]。
4.耐受性：治疗CHF时，从小剂量起给药，逐渐增量，患者耐受性较好。上述Robert等的总结以及Carvedilol和CIBISⅡ研究中由于心功能恶化、心动过缓或低血压而停药者很少[3，17，19]。
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四、β阻滞剂的分类
β阻滞剂分三代：第一代以心得安为代表，为非选择性β阻滞剂。第二代以美多洛尔、比索洛尔为代表，选择性阻断β1受体为主。第三代以Carvedilol为代表，为非选择性β阻滞剂，并具有血管扩张功能。早期试验研究美多洛尔较多，近来人们对第三代受体阻滞剂研究增多。理论上，相比第二代而言，前者短期耐受性更好，能减少诱发急性血流动力学紊乱的可能[10]。它们在血流动力学方面的作用有一定差别，但不明显。此外，CHF时由于β1受体下调，β2受体的兴奋对外周阻力的降低作用则显得更加重要，所以选择性β1受体阻滞剂可能比非选择性β阻滞剂更好地改善最大运动耐量。但对CHF病死率的影响，比索洛尔与Carvedilol似无明显差别[17，19]。
五、β阻滞剂的推荐用法
目前β受体阻滞剂被推荐用于病情稳定的轻、中度心力衰竭患者。对重度心力衰竭患者，应在有经验的心血管专科医生的指导下开始β受体阻滞剂的治疗。对活动性心力衰竭患者，应避免使用β受体阻滞剂，不宜将β受体阻滞剂单独应用治疗心力衰竭，应该在扩血管、利尿及强心药物治疗的基础上开始给药，可以大大提高患者对药物的耐受性。
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应用过程中最令人担忧的是该类药物的负性肌力作用，故治疗必须从小剂量开始[3，17，19]，如美多洛尔6.25mg，服药后密切注意血压、心率、心力衰竭症状和体征。如患者首剂耐受良好，可改成6.25mg每日2次，逐渐增加至12.5mg、25mg、37.5～50mg每日2次，增量过程应慢(每5～7天增量一次)，一般至少经过4～6周方能达到维持剂量，维持剂量的大小应根据患者对药物的反应、心力衰竭的严重程度因人而异。用药后窦性心动过速得到控制。收缩压维持在13.3kPa(100mmHg)，即可长期服药，但仍须观察患者反应，随时调整剂量。临床症状改善需几个月以后。不论在IDC或ISCDC，左室功能的改善和剂量相关。少数因为心功能恶化、低血压或心动过缓而不耐受，显著心功能恶化少见。从小剂量开始或使用辅有血管扩张功能的β阻滞剂可减少急性血流动力学不稳定。Eichorn等[20]发现在峰收缩压越高、左室舒张末压越高和等容受缩期越长时，β阻滞剂疗效越好。
(本文承蒙朱文玲教授审校，特此致谢)■
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参考文献：
[1]Packer M.The neurohormonal hypotehsis:a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure.J Am Coll Cardiol,1992,20:248.
[2]Packer M.How should physicians view heart failure?The philosophical and physiological evolution of three conceptual models of the disease.Am J Cardiol,1993,71:3c.
[3]Robert ND,Stephen M,Norman S.Beta-blockers in heart failure:promising or proved?J Am Coll Cardiol,1994,23:814.
, http://www.100md.com
[4]Cohn JN,Simor A,Johnson G, et al.Relationship of plasma norepinephine and plasma renin activity to mortality in heart failure.V-HeFTⅡ[abstract].Circulation,1991,84 (Supp1Ⅱ):310.
[5]Malliani A,Pagani M.The role of the sympathetic nervous system in congestive heart failure. Eur Heart J,1983,4(suppl A):49.
[6]Mann DL,Kent RL,Parsons B,et al.Adrenergic effects on the bology of the adult mammalian cardiocyte.Circulation,1992,85:790.
, 百拇医药
[7]Bashir Y,McKenna WJ,Camm AJ.β blockers and the failing heart:is it time for a U-turn?Br Heart J,1993,70:8.
[8]Bohm M,Lohse MJ.Quantification of β-adrenoceptors and β-adrenoceptors kinase on protein and mRNA levels in heart failure.Eur Heart J,1994,15(SupplD):30.
[9]Lohse MJ,Benovic JH,Codina J,et al.Beta-arrestin,a protein that regulates β-adrenergic receptor function.Science,1990,248:1547.
, http://www.100md.com [10]Kiuchi K,Shannon RD,Komamura K,et al.Myocardial β-adrenergic neuroeffector mechanisms in ischemic versus idiopathic dilated cardiomyopathy.Circulation,1991,84:1024.
[11]Neumann J, Schmitz W,Scholz H,et al.Increase in myocardial Gi-protein in heart failure.Lancet,1998,11:936.
[12]Bristow MD.Pathophysiologic and pharmacologic rationales for clinical management of chronic heart failure with beta-blocking agents.Am J Cardiol,1993,71:12c.
, 百拇医药
[13]Milano CA,Allen LF,Dolber PC,et al.Marked enhancement in myocardial function resulting from overexpression of a human beta-adrenergic receptor gene.J Thorac Cardiovasc Surg,1995,109:236.
[14]Hjalmarson A,Waagstein F.New therapeutic strategies in chronic heart failure:challenge of long-term beta-blockade.Eur Heart J,1991,12(Suppl F):63.
[15]Waagstein F. Beta blockers in heart failure. Cardiology, 1993,82(Suppl 3):13.
, 百拇医药
[16]Waagstein F,Hjalmarson A,Varnauskas E,et al.Effect of chronic beta-adrenergic-receptor blockade in congestive cardiomyopathy.Br Heart J,1975,37:1022.
[17]Packer M,Bristow MR,Cohn JN,et al.The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure.U.S.Carvedilol Heart Failure Study Group.N Engl J Med,1996,334:1349.
[18]Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group.Randomised,placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease.Lancet,1997,349:375.
, 百拇医药
[19]The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study Ⅱ(CIBIS-Ⅱ):a randomised trial.Lancet,1999,353(9146):9.
[20]Eichorn EJ,Heesch GM,Risser RG,et al.Predictors of systolic and diastolic improvement in patients with dilated cardiomyopathy treated with metoprolol.J Am Coll Cardiol,1995,25:154.
收稿日期：1998-01-21 修回日期：1999-04-21, 百拇医药