狼疮性肾炎的诊断和治疗
作者：胡伟新 章海涛 兰天飙 黎磊石
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 (南京，210002) 胡伟新 章海涛 黎磊石；武汉军区总医院肾脏科 兰天飙
关键词：狼疮性肾炎；诊断；治疗
肾脏病与透析肾移植杂志990618
狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是我国常见的继发性肾小球疾病，临床实践中常面临两大难题：第一，典型的LN结合临床征象和血清中存在自身抗体容易作出诊断，而不典型LN，特别是那些抗核抗体或抗-dsDNA抗体阴性的病例极易漏诊或误诊。如果严格按照美国风湿病协会(ARA)诊断标准去诊断系统性红斑狼疮(SLE)，大量本属于SLE的疾病可能因不能满足诊断标准而被排除在SLE之外，事实上这些病例应该与那些典型SLE等同看待和治疗。其次，LN病情往往较重，而恰当的治疗能极大地改善其预后。与此同时，由于需要长期接受免疫抑制治疗，副作用就显得尤为突出，有文献报道，甚至半数以上患者是死于治疗的副作用，因而治疗方案的制定和实施必须很周密[1～3]。因此，正确的诊断和治疗对LN患者预后至关重要。
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1 LN的临床表现[2，4]
1.1 流行病学特征 SLE及LN最多见于生育期年龄的女性。青春期前，女∶男为2∶1，到青少年期比例增加到4.5∶1，而成年患者则高达8～12∶1，60岁以后又降至2∶1，因此，女性肾病患者应首先排除LN。
1.2 肾脏表现 肾脏是SLE最常侵犯的脏器，在病程早期，仅25%～50%有尿检异常或肾功能减退，而后期60%的成人SLE患者及80%的SLE患儿出现明显肾损害。但发病年龄>50岁者，起病初仅5%伴肾炎。LN肾脏损害的表现并无特征性，最突出的表现是蛋白尿伴有血尿(表1)。肾病综合征多见，几乎都伴有镜下血尿，但单纯镜下血尿少见，肉眼血尿罕见。伴肉眼血尿的LN为一特殊临床类型，肾脏病变往往较重。高血压的发生率并不高于无肾脏损伤的SLE患者，但严重肾炎患者，高血压常见。半数患者肾小球滤过率(GFR)降低，可表现为急性肾衰。LN患者常常有严重肾小管功能障碍，大部分患者尿轻链和β2-M排泄增加。部分患者可有肾小管酸中毒，高钾性肾小管酸中毒为LN的一个重要特征。
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表1 狼疮肾炎的临床表现 临床表现
比例(%)
临床表现
比例(%)
蛋白尿
100
肾功能减退
30
肾病综合征
45～65
急性肾衰
1～2
镜下血尿
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80
高血压
15～50
肉眼血尿
1～2
高钾血症
15
红细胞管型
10
小管功能障碍
60～80
1.3 肾外表现 LN仅是SLE多系统损害中的一部分，SLE还可侵犯全身其它部位，以皮肤、关节、心脏、肺部、神经和血液系统损害最常见。肾病患者如同时有这些肾外器官损害的表现，应排除SLE。但许多患者在就诊时，往往不具备多系统损害的表现。肾外表现可能出现在肾脏损害之前，也可在肾脏受累若干年后才出现，因而详细的既往病史及不典型病例的长期随访对LN的正确诊断至关重要。血液系统损害如贫血、血小板减少或白细胞减少往往被忽视，而这常常是提供SLE诊断的重要线索。一个肾病患者特别是女性，如果存在血液学异常，应鉴别是否为LN。
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明确有无肾外器官的损害，不仅有利于LN的诊断，还有助于判断病情轻重，指导治疗。严重肾外器官的受累如狼疮性心肌炎、心包炎，狼疮性肺炎，狼疮性脑病可以造成患者死亡，需要强有力的免疫抑制治疗。
2 血清学检查
2.1 自身抗体 SLE患者血清中存在的多种自身抗体(见表2)是确定诊断的重要指标[5]，临床医师可能因为患者自身抗体阴性，特别是抗双链DNA(抗-dsDNA)抗体阴性而否定LN，这显然造成许多误诊。
各种自身抗体的临床意义不同，抗核抗体(ANA)阳性率较高，而且治疗后可持续呈阳性，但特异性差，可见于多种自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，干燥综合征，或呈假阳性。另外5%SLE患者ANA始终阴性(ANA阴性的SLE)。抗-dsDNA及抗-Sm抗体对SLE有较高的特异性，未经治疗的SLE患者抗-dsDNA抗体阳性率可达40%～90%，但治疗后抗-dsDNA抗体可降低或转阴。抗-Sm抗体阳性率更低仅15%～50%。因此，自身抗体阴性的肾病患者绝对不能否定LN。
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表2 SLE的自身抗体 自身抗体
未治疗时阳性率(%)
特异性
与疾病相关性
临床症候
抗-DNA抗体
抗-dsDNA
40～90
高
+
肾炎
抗-ssDNA
, 百拇医药 70
低
-
药物性SLE
抗组蛋白
70
低
-
抗核小体
80
低
-
抗核糖核蛋白抗体
抗-Sm
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5～30
高
-
抗U1-RNP
25～35
低
-
抗-SSA/Ro
35
低
-
新生儿SLE，ANA阴性SLE，皮肤红斑SLE，C3或C4缺乏
抗SSB/La
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15
低
-
新生儿SLE，干燥样综合征
抗核糖体P蛋白
25～35
低
-
神经精神性狼疮，肾炎
其它抗体
抗C1q
80～100
高
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+
肾炎
抗HSP90
25
低
-
肾炎，低补体C3
抗心磷脂抗体
25～50
低
-
抗“磷脂”综合征
抗RA54
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20～40
低
-
浸润性关节病，无皮肤损害
ANA阳性率不仅取决于观察群体种类，也取决于实验方法。经典的Farr法仅能测定高亲和力的抗-dsDNA抗体，ELISA法和短膜虫法(critbidia lucilae kinetoplast)能检出低亲和力自身抗体。Farr法检测到的高亲和力抗体虽然与LN的发生及其严重程度有关，但敏感性低。因此，作为诊断筛选性检查，ELISA法更具优越性，因为Farr法阴性时，ELISA法仍可阳性。抗-Sm抗体为SLE特有，但敏感性很低。
SLE患者还存在其它种类的自身抗体，如抗心磷脂抗体(APA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)等[6]，与某些临床征候群和病理改变相关。约1/3～1/2 SLE LN可检出APA，且与血栓形成有关。25%LN患者血清ANCA阳性(主要为抗髓过氧化物酶抗体，抗-MPO)，临床表现重，肾活检肾小球坏死性新月体和间质血管炎发生率高，代表一种特殊类型LN。但荧光法检测的ANA有时可误以为P-ANCA，ELISA法检测ANCA可排除这种误差。
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2.2 补体 起病初3/4以上未经治疗的SLE患者存在低补体血症，伴LN者低补体血症发生率更高。C4、C1q水平比C3更低，表明补体经典途径活化，特发性膜增生性肾炎或急性肾炎不会出现这种现象，但可见于原发性冷球蛋白血症。
2.3 免疫复合物 绝大部分SLE患者，特别伴有肾损害时血清中存在免疫复合物，血清免疫复合物水平与SLE活动度相关，但其诊断意义较小，因而不常规用于临床检测。LN冷球蛋白血症的发生率较高，而且与病情活动性相关，可以作为SLE辅助诊断及判断病情变化的指标之一。
3 LN 的病理改变[7～8]
SLE患者有肾脏损害(尿液异常和/或肾功能异常)时必需行肾活检，后者是判断病情、决定治疗及预后的关键指标。对以肾脏损害为主，临床无典型SLE表现时，肾活检又是诊断LN的主要手段。
3.1 肾小球病变 LN最显著病理改变特征是其易变性，不同患者，不同活检标本甚至不同肾小球之间病变均不相同。但肾小球细胞增生、炎症细胞浸润及免疫球蛋白沉积是不同类型LN的共同改变。根据肾小球病变的不同，WHO将LN分为六种类型(表3)，每种病理类型治疗方法及预后均不同。Ⅲ型(局灶增生性)LN表现更加多变，最近已将其归为Ⅳ型LN(弥漫增生性)。LN各型的比例各国基本相似，即半数以上为Ⅲ型或Ⅳ型LN，Ⅴ型LN约占10%～15%。每一种类型中又有亚型，特别在Ⅳ型，除了WHO亚型分类外，我们根据肾血管病变种类，将Ⅳ型分为四个亚型[9](表4)。除确定病理类型外，还需确定活动性和慢性病变(表5)。
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表3 狼疮肾炎分型(WHO) Ⅰ 正常肾小球
A) 完全正常
B) 光镜下正常，但免疫组化和(或)电镜下可见沉积物
Ⅱ 单纯系膜改变
A) 系膜区增宽和(或)轻度细胞增多
B) 系膜细胞增生
Ⅲ 局灶节段性肾小球肾炎(轻，中度系膜改变和/或节段上皮下沉积物)
A) 活动性坏死性病变
B) 活动性和硬化性病变
C) 硬化性病变
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Ⅳ 弥漫增生性肾小球肾炎(严重的系膜和/或系膜毛细血管广泛内皮下沉积物。几乎都有系膜区沉积。较多的上皮下沉积)
A) 伴节段性病变
B) 伴活动性坏死性病变
C) 伴活动性硬化性病变
D) 伴硬化性病变
Ⅴ 弥漫性膜性肾小球肾炎
A) 单纯膜性肾小球肾炎
B) 伴Ⅱ型病变(A或B)
Ⅵ 进行性硬化性肾小球肾炎
表4 Ⅳ型狼疮性肾炎的亚型 a：典型系膜和内皮增生，分叶，无肾小球毛细血管袢坏死和血栓
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b：肾小球毛细血管袢坏死，但无间质血管病变
c：除肾小球毛细血管袢坏死外，存在间质血管坏死性炎症
d：伴有间质动脉血栓形成，有或无肾小球毛细血管袢坏死
表5 1995年WHO狼疮性肾炎的病理指数 活动性病变
慢性病变
A肾小球
A肾小球硬化
1.细胞增生
1 节段硬化
2.毛细血管壁断裂
2 系膜硬化
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3.多形核白细胞浸润/核碎裂
3 全球硬化
4.苏木素小体
5.细胞新月体或细胞纤维素新月体
B 纤维性新月体
6.白金耳
C 小管萎缩
7.透明血栓
D 间质纤维化
8.纤维素性血栓
E 血管硬化
9.节段性纤维蛋白沉积
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B 血管
1.玻璃样(免疫复合物)沉积
2.坏死性动脉炎
C 小管间质变性坏死
D 间质活动性炎症
免疫组化检查，沉积的免疫球蛋白以IgG(IgG1和IgG3)为主，但少数病例以IgA或IgM为主。补体早期成分如C4，C1q，伴C3沉积常见。约1/4患者三种Ig伴C3、C4、C1q同时阳性(称满堂红“Full house”)。这种情形几乎不出现在非狼疮性肾炎。许多患者同时伴B因子，C5b-9，备解素沉积。纤维蛋白沉积多见Ⅳ型LN，其它类型罕见。
当患者以肾损害为主时，肾活检常常是诊断LN的重要窗口。当病理改变为膜性病变(即肾小球基膜增厚，毛细血管袢上皮下免疫复合物沉积)及膜增生性病变时(尤其出现于女性患者)，应首先排除LN。LN延误诊断的报道最多见于“膜性肾病”，在诊断“膜性肾病”若干年后才明确为LN[10]。LN的膜性病变通常伴有肾小球细胞增生或细胞浸润，或伴有少量内皮下免疫复合物沉积，或伴血管病变，即所谓“非纯膜性病变”(non-pure membranous lesion)，因此，当肾活检发现这类病变时，应结合临床及血清学检查，确定是否为LN，不能简单诊断为膜性肾病。LN的膜增生性病变，细胞浸润明显，毛细血管袢坏死及新月体多见，免疫复合物沉积广泛(内皮下，系膜区及上皮下)，同时有补体C3，C4，C1q沉积，据此可与特发性膜增生性肾炎及冷球蛋白血症性肾炎鉴别。
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3.2 小管间质性病变 3/4 Ⅳ型LN患者肾小管基底膜(TBM)存在免疫复合物沉积(这是LN的重要标记)，Ⅱ型LN相对少见，个别患者免疫复合物呈线状沉积，表明有抗TBM抗体。间质浸润细胞以T淋巴细胞和单核细胞为主，少量B细胞和NK细胞。T细胞中，CD4+，CD8+细胞均可存在，但以CD8+细胞占多数。活动期可见小管炎。在慢性期，间质扩张，胶原增加，少数患者可无肾小球病变而仅有间质性肾炎，表现为急性肾衰[11]。
3.3 肾血管炎 LN可有多种血管病变[12]，如血管壁免疫复合物沉积，透明变性伴非炎症性坏死性病变，以及血管壁淋巴细胞和单核细胞浸润的真正血管炎等，肾小动脉血栓相对少见。所有这些血管病变均为预后不良的指标，因而在肾活检标本中应加以认识。少数患者有血栓性微血管病的组织学改变和血液学改变。有研究认为，APA与肾小球内血栓形成有一定联系。
, 百拇医药 3.4 其它病理改变 SLE患者罕见淀粉样变性，个别报道有致密物沉积病和寡免疫性坏死性肾炎。重复活检时LN转型较多见，Ⅳ型向Ⅴ型转化常见，此类患者随着肾功能改善，大量蛋白尿持续存在。此外，Ⅳ型治疗后可转Ⅱ型，Ⅱ型也可向Ⅳ型或Ⅴ型转化。
3.5 临床与病理联系 肾小球病变重的LN通常临床表现也重，但临床表现不能预测肾组织病变类型，LN类型必须通过肾活检确定。抗-dsDNA抗体滴度与组织学类型无密切联系，但也有报道与LN类型有关。由于肾活检时绝大多数患者已接受免疫抑制治疗，影响了血清学指标判断病理类型的价值。
4 LN 的诊断
需结合临床、实验室检查和肾脏病理。青年女性，有肾外表现，血清自身抗体阳性的典型病例，按ARA标准容易诊断。儿童、男性及老年患者临床表现不典型，对不典型LN，如严格按ARA标准，可造成大量漏诊、误诊。对以肾脏损害为主要表现者，如存在以下异常应高度排除LN：低补体血症，尤其以C4，C1q下降为主；血清APA阳性，冷球蛋白血症；肾活检病理改变为非纯膜性病变、膜增生性病变或系膜增生，免疫荧光检查为“满堂红”或肾小管基膜见免疫复合物沉积。对可疑病例，需要长期随访。
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5 LN 的治疗
LN的治疗必须解决三个问题：控制LN活动、预防复发、防治并发症，三者缺一不可，否则易造成治疗失败。治疗应遵循个体化，联合用药和分期治疗(诱导期和维持期)的原则，尽可能降低并发症的发生率，保护肾功能，提高SLE患者长期存活时间。
活动性LN通常需要免疫抑制治疗，在实施免疫抑制治疗前必须明确：①有无感染并发症 SLE患者容易合并感染，免疫抑制剂则可加重感染，感染已成为LN患者死亡的主要原因[4，13]，因此，存在感染时不能使用大剂量免疫抑制剂；②LN病变类型和亚型 LN免疫抑制方案的选择很大程度上取决于肾脏病变类型(包括亚型)。Ⅱ型和Ⅴ型LN仅需要中小剂量激素，或联合CsA，或硫唑嘌呤，Ⅲ或Ⅳ型LN需要积极免疫抑制治疗。Ⅳ型LN还需进一步区分亚型。根据肾血管病变区分的LN亚型对治疗选择非常有价值[9]；③肾外脏器病变的严重程度及活动性 SLE造成心脏、肺和中枢神经系统损害时，即使肾脏病变轻，也需强有力的免疫抑制治疗如甲基强的松龙静脉冲击治疗。
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Ⅳ型LN诱导期的传统治疗方法是激素联合间断环磷酰胺(CTX)静脉冲击疗法[14]，此方案目前已在临床广泛使用，疗效肯定，此处不再详述。但此疗法存在以下问题：并不适用于所有Ⅳ型LN，对部分病例尤其伴有血管炎病变的LN疗效较差；副反应如感染、骨髓抑制、肝毒性发生率高。因此，Ⅳ型LN治疗应特别强调个体化。以下介绍其它一些免疫抑制剂。
5.1 雷公藤 雷公藤是一种民间草药，自1978年以来应用于治疗肾炎并取得明显效果。黎磊石等[15]总结了雷公藤联合激素治疗92例各型LN，缓解率达25%，改善51.1%，总有效率76.1%。随访2.5年混合死亡率仅3%，远低于国内外报道，副作用更低。与单用激素治疗相比，远期疗效明显提高。
传统认为雷公藤治疗的优越性在于它具有激素样抗炎效应，而无激素的副作用，它与激素合用可明显提高疗效，减少激素用量。女性激素与SLE的发生，病情活动有密切联系。早期研究认为雷公藤治疗LN与其影响女性激素水平有关。唐政等[16]报道活动性LN患者体内雌二醇(E2)水平显著高于病情稳定者，雷公藤治疗后女性患者E2水平显著降低，睾酮水平升高，男性患者E2降低，睾酮无明显变化。随着E2水平降低，临床疗效逐步提高，因而认为雷公藤治疗LN，除其免疫调节和抗炎作用外，可能通过抑制性腺功能，降低E2水平，从而使病情好转。
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近年来对雷公藤的免疫药理作用作了更深入的研究，证实雷公藤对免疫功能的影响以细胞免疫为主。雷公藤降低淋巴细胞核因子κB的活化[17]，诱导T细胞凋亡[18]，抑制T细胞增生的作用与细胞周期密切相关。它通过T细胞受体依赖途径抑制IL-2产生，其免疫抑制效应着重体现在已经活化的T细胞上。因此，雷公藤的作用非常广泛，包括了目前常用的CsA，激素，细胞毒药物的某些效应，但机制并不完全相同。
目前雷公藤主要用于LN的辅助治疗，除早期临床研究的报道外，尚无新的突破，但雷公藤在原发性肾炎和肾移植领域的应用已经有了新的突破。胡伟新等[19]报道，雷公藤多甙双倍剂量(即2 mg/kg.d-1)对原发性肾病综合征的疗效明显提高，副作用并不增加。此后，季曙明等[20]将这一雷公藤剂量用于移植肾急性排斥(AR)反应的临床研究，发现雷公藤联合CsA，激素，Aza显著降低AR的发生率。术后3个月AR的发生率治疗组为0，对照组达45%，而常规雷公藤组为10.6%，表明增加一定程度雷公藤剂量能显著提高其抗排斥效果。因此，雷公藤在LN中的治疗价值具有很大潜力，值得临床进一步研究。
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5.2 霉酚酸酯(MMF) MMF是一种新型免疫抑制剂[21]，它是次黄嘌呤单核苷酸脱氧酶(IMPDH)非竞争性、选择性和可逆性的抑制剂。IMPDH是de-novo嘌呤合成途径的一种关键酶，由于霉酚酸(MPA)阻断了鸟嘌呤合成，耗竭细胞内鸟嘌呤核苷(GTP)，抑制细胞DNA合成，从而抑制细胞增生。而B细胞和T淋巴细胞DNA和RNA合成主要依赖嘌呤合成的de-novo途径，缺乏替代途径(salvage pathway)，因此，MPA选择性作用于淋巴细胞，对肝和骨髓细胞生长无影响，因而无肝和骨髓毒性作用。体内研究证明，MMF能抑制细胞免疫和体液免疫反应。此外，最近发现MMF还能抑制单核细胞，肾小球系膜细胞，血管平滑肌细胞和内皮细胞增生。
近年来开始进行MMF治疗LN的动物实验[22，23]和临床研究[24～26]。在类似人类LN的小鼠模型中，MMF抑制(NZB×W)F1杂交小鼠产生自身抗体，预防白细胞减少和贫血发生，减轻蛋白尿，保护肾功能，小鼠存活时间延长。MMF也能减轻MPL/lpr狼疮小鼠的生长损害，抑制免疫复合物在肾小球毛细血管袢沉积。
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MMF治疗LN的临床应用除许多早期个案报道外，目前已经有系列的临床研究报道，证实MMF对顽固性Ⅳ型LN有良好的疗效。作者[25]观察了MMF治疗23例传统免疫抑制剂治疗无效或复发的Ⅳ型LN的疗效。MMF剂量0.5～2.0 g/d，联合小剂量激素治疗，平均随访了9个月(9～20个月)，发现治疗6个月时，MMF显著改善肾功能，64.0%患者尿蛋白减少一半以上，35.3%患者尿蛋白转阴，43.5%血尿消失。MMF治疗能迅速降低血清抗-dsDNA抗体滴度及冷球蛋白水平。治疗后重复肾活检，肾脏活动指数降低，血管炎病变大都被逆转。Dooley等[26]最近报道了二个中心12例LN，既往激素联合CTX及Aza治疗无效或复发，给予MMF 0.5～2.0 g/d治疗，随访时间平均达12.9个月(3～24个月)，发现患者血清肌酐保持正常或降至正常，尿蛋白显著减少，部分病例补体C3及抗-dsDNA水平降低。此外作者报道[27]MMF对ANCA阳性的Ⅳ型LN有显著临床疗效。因此，MMF适合于治疗传统疗法无效、伴有血管病变或血清ANCA阳性的Ⅳ型LN。对有肝功能损害的Ⅳ型LN也适合MMF治疗。
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5.3 环孢霉素A(CsA) CsA通过抑制IL-2合成而影响Th细胞克隆增殖。CsA治疗LN的经验有限，有研究报道，CsA 5 mg/(kg.d)对某些患者特别是Ⅴ型LN能取得好疗效，且无肾毒性作用，但停用后易复发[28]。CsA治疗不能降低抗-dsDNA水平。不适合急性期SLE的诱导治疗，但在维持期使用可保证激素减量，同时降低蛋白尿。鉴于CsA具有肾毒性作用，重症LN往往存在严重肾小管和间质病变，不合适使用CsA。
5.4 新的免疫抑制方法 严重顽固性SLE可采用全身淋巴照射，结果令人鼓舞，但这一方法对青春前期或青春期间患者需特别慎重。单克隆抗体和免疫分子阻断剂特异性干预免疫识别过程从而抑制自身免疫反应，从理论上分析对SLE治疗有效[29]。在特别顽固的病例，甚至采用副作用更大的治疗手段，如骨髓分离和重建，但这些手段尚处于实验研究阶段。
5.5 其它 其它许多用于LN治疗的方法临床实践中并未取得好的疗效。蛇毒蛋白酶(Ancrod)能有效地去除纤维蛋白。Pollak等报道其长期疗效相当好，特别对严重进展性LN有效。血栓烷合成抑制剂或血栓烷受体拮抗剂尚未见报道，抗疟药对LN无效。不饱和脂肪酸(EPA)能保护SLE小鼠肾损害，降低抗-dsDNA水平，而高饱和脂肪酸饮食则加速肾炎发生。临床对照研究则表明，EPA短期应用能降低血尿、血脂、改善凝血功能异常，但不影响抗-dsDNA。基于EPA对脂质和止血功能的影响，SLE患者伴严重血管炎时可使用EPA，因为血管病变是SLE死亡的重要原因之一。
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6 并发症
50%经过治疗的SLE患者可出现并发症(表6)，并成为影响SLE患者远期存活的主要因素。LN仅10%～15%进展为终末期肾衰，而感染成为LN患者死亡的主要原因。动脉粥样硬化则是长期存活SLE患者的主要死亡原因。年轻患者即使无血管炎也可并发心肌梗塞。皮质激素，高血压及终末期肾衰为动脉粥样硬化发生的危险因素。12%SLE患者并发血栓，绝大多数为静脉血栓，如肾静脉血栓(多见于膜性病变型)，腔静脉血栓，也可出现动脉血栓，肺动脉栓塞并导致肺动脉高压。类固醇性糖尿病罕见。肿瘤以淋巴瘤和子宫肌瘤多见。
表6 狼疮肾炎死亡原因 主要原因
儿童
成人
Mayo诊所
肾衰
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48(38%)
94(28%)
15(10%)
感染
46(37%)
104(31%)
16(11%)
其它器官的狼疮
21(17%)
42(13%)
9(6%)
IHD/CVA
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2(1.6%)
12(4%)
45(29%)
肺栓塞
2(1.6%)
9(3)
0
肺动脉高压
2(1.6%)
0
0
恶性肿瘤
0
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0
9(6%)
无相关原因
0
20(6%)
0
其它以及未知原因
5(4%)
52(16%)
59(38%)
总计
126
333
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153
IHD：缺血性心脏病：CVA：脑血管意外 参考文献
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(1999-08-03收稿，1999-11-02修回), http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 (南京，210002) 胡伟新 章海涛 黎磊石；武汉军区总医院肾脏科 兰天飙
关键词：狼疮性肾炎；诊断；治疗
肾脏病与透析肾移植杂志990618
狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是我国常见的继发性肾小球疾病，临床实践中常面临两大难题：第一，典型的LN结合临床征象和血清中存在自身抗体容易作出诊断，而不典型LN，特别是那些抗核抗体或抗-dsDNA抗体阴性的病例极易漏诊或误诊。如果严格按照美国风湿病协会(ARA)诊断标准去诊断系统性红斑狼疮(SLE)，大量本属于SLE的疾病可能因不能满足诊断标准而被排除在SLE之外，事实上这些病例应该与那些典型SLE等同看待和治疗。其次，LN病情往往较重，而恰当的治疗能极大地改善其预后。与此同时，由于需要长期接受免疫抑制治疗，副作用就显得尤为突出，有文献报道，甚至半数以上患者是死于治疗的副作用，因而治疗方案的制定和实施必须很周密[1～3]。因此，正确的诊断和治疗对LN患者预后至关重要。
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1 LN的临床表现[2，4]
1.1 流行病学特征 SLE及LN最多见于生育期年龄的女性。青春期前，女∶男为2∶1，到青少年期比例增加到4.5∶1，而成年患者则高达8～12∶1，60岁以后又降至2∶1，因此，女性肾病患者应首先排除LN。
1.2 肾脏表现 肾脏是SLE最常侵犯的脏器，在病程早期，仅25%～50%有尿检异常或肾功能减退，而后期60%的成人SLE患者及80%的SLE患儿出现明显肾损害。但发病年龄>50岁者，起病初仅5%伴肾炎。LN肾脏损害的表现并无特征性，最突出的表现是蛋白尿伴有血尿(表1)。肾病综合征多见，几乎都伴有镜下血尿，但单纯镜下血尿少见，肉眼血尿罕见。伴肉眼血尿的LN为一特殊临床类型，肾脏病变往往较重。高血压的发生率并不高于无肾脏损伤的SLE患者，但严重肾炎患者，高血压常见。半数患者肾小球滤过率(GFR)降低，可表现为急性肾衰。LN患者常常有严重肾小管功能障碍，大部分患者尿轻链和β2-M排泄增加。部分患者可有肾小管酸中毒，高钾性肾小管酸中毒为LN的一个重要特征。
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表1 狼疮肾炎的临床表现 临床表现
比例(%)
临床表现
比例(%)
蛋白尿
100
肾功能减退
30
肾病综合征
45～65
急性肾衰
1～2
镜下血尿
, 百拇医药
80
高血压
15～50
肉眼血尿
1～2
高钾血症
15
红细胞管型
10
小管功能障碍
60～80
1.3 肾外表现 LN仅是SLE多系统损害中的一部分，SLE还可侵犯全身其它部位，以皮肤、关节、心脏、肺部、神经和血液系统损害最常见。肾病患者如同时有这些肾外器官损害的表现，应排除SLE。但许多患者在就诊时，往往不具备多系统损害的表现。肾外表现可能出现在肾脏损害之前，也可在肾脏受累若干年后才出现，因而详细的既往病史及不典型病例的长期随访对LN的正确诊断至关重要。血液系统损害如贫血、血小板减少或白细胞减少往往被忽视，而这常常是提供SLE诊断的重要线索。一个肾病患者特别是女性，如果存在血液学异常，应鉴别是否为LN。
, 百拇医药
明确有无肾外器官的损害，不仅有利于LN的诊断，还有助于判断病情轻重，指导治疗。严重肾外器官的受累如狼疮性心肌炎、心包炎，狼疮性肺炎，狼疮性脑病可以造成患者死亡，需要强有力的免疫抑制治疗。
2 血清学检查
2.1 自身抗体 SLE患者血清中存在的多种自身抗体(见表2)是确定诊断的重要指标[5]，临床医师可能因为患者自身抗体阴性，特别是抗双链DNA(抗-dsDNA)抗体阴性而否定LN，这显然造成许多误诊。
各种自身抗体的临床意义不同，抗核抗体(ANA)阳性率较高，而且治疗后可持续呈阳性，但特异性差，可见于多种自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，干燥综合征，或呈假阳性。另外5%SLE患者ANA始终阴性(ANA阴性的SLE)。抗-dsDNA及抗-Sm抗体对SLE有较高的特异性，未经治疗的SLE患者抗-dsDNA抗体阳性率可达40%～90%，但治疗后抗-dsDNA抗体可降低或转阴。抗-Sm抗体阳性率更低仅15%～50%。因此，自身抗体阴性的肾病患者绝对不能否定LN。
, 百拇医药
表2 SLE的自身抗体 自身抗体
未治疗时阳性率(%)
特异性
与疾病相关性
临床症候
抗-DNA抗体
抗-dsDNA
40～90
高
+
肾炎
抗-ssDNA
, 百拇医药 70
低
-
药物性SLE
抗组蛋白
70
低
-
抗核小体
80
低
-
抗核糖核蛋白抗体
抗-Sm
, 百拇医药
5～30
高
-
抗U1-RNP
25～35
低
-
抗-SSA/Ro
35
低
-
新生儿SLE，ANA阴性SLE，皮肤红斑SLE，C3或C4缺乏
抗SSB/La
, 百拇医药
15
低
-
新生儿SLE，干燥样综合征
抗核糖体P蛋白
25～35
低
-
神经精神性狼疮，肾炎
其它抗体
抗C1q
80～100
高
, 百拇医药
+
肾炎
抗HSP90
25
低
-
肾炎，低补体C3
抗心磷脂抗体
25～50
低
-
抗“磷脂”综合征
抗RA54
, 百拇医药
20～40
低
-
浸润性关节病，无皮肤损害
ANA阳性率不仅取决于观察群体种类，也取决于实验方法。经典的Farr法仅能测定高亲和力的抗-dsDNA抗体，ELISA法和短膜虫法(critbidia lucilae kinetoplast)能检出低亲和力自身抗体。Farr法检测到的高亲和力抗体虽然与LN的发生及其严重程度有关，但敏感性低。因此，作为诊断筛选性检查，ELISA法更具优越性，因为Farr法阴性时，ELISA法仍可阳性。抗-Sm抗体为SLE特有，但敏感性很低。
SLE患者还存在其它种类的自身抗体，如抗心磷脂抗体(APA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)等[6]，与某些临床征候群和病理改变相关。约1/3～1/2 SLE LN可检出APA，且与血栓形成有关。25%LN患者血清ANCA阳性(主要为抗髓过氧化物酶抗体，抗-MPO)，临床表现重，肾活检肾小球坏死性新月体和间质血管炎发生率高，代表一种特殊类型LN。但荧光法检测的ANA有时可误以为P-ANCA，ELISA法检测ANCA可排除这种误差。
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2.2 补体 起病初3/4以上未经治疗的SLE患者存在低补体血症，伴LN者低补体血症发生率更高。C4、C1q水平比C3更低，表明补体经典途径活化，特发性膜增生性肾炎或急性肾炎不会出现这种现象，但可见于原发性冷球蛋白血症。
2.3 免疫复合物 绝大部分SLE患者，特别伴有肾损害时血清中存在免疫复合物，血清免疫复合物水平与SLE活动度相关，但其诊断意义较小，因而不常规用于临床检测。LN冷球蛋白血症的发生率较高，而且与病情活动性相关，可以作为SLE辅助诊断及判断病情变化的指标之一。
3 LN 的病理改变[7～8]
SLE患者有肾脏损害(尿液异常和/或肾功能异常)时必需行肾活检，后者是判断病情、决定治疗及预后的关键指标。对以肾脏损害为主，临床无典型SLE表现时，肾活检又是诊断LN的主要手段。
3.1 肾小球病变 LN最显著病理改变特征是其易变性，不同患者，不同活检标本甚至不同肾小球之间病变均不相同。但肾小球细胞增生、炎症细胞浸润及免疫球蛋白沉积是不同类型LN的共同改变。根据肾小球病变的不同，WHO将LN分为六种类型(表3)，每种病理类型治疗方法及预后均不同。Ⅲ型(局灶增生性)LN表现更加多变，最近已将其归为Ⅳ型LN(弥漫增生性)。LN各型的比例各国基本相似，即半数以上为Ⅲ型或Ⅳ型LN，Ⅴ型LN约占10%～15%。每一种类型中又有亚型，特别在Ⅳ型，除了WHO亚型分类外，我们根据肾血管病变种类，将Ⅳ型分为四个亚型[9](表4)。除确定病理类型外，还需确定活动性和慢性病变(表5)。
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表3 狼疮肾炎分型(WHO) Ⅰ 正常肾小球
A) 完全正常
B) 光镜下正常，但免疫组化和(或)电镜下可见沉积物
Ⅱ 单纯系膜改变
A) 系膜区增宽和(或)轻度细胞增多
B) 系膜细胞增生
Ⅲ 局灶节段性肾小球肾炎(轻，中度系膜改变和/或节段上皮下沉积物)
A) 活动性坏死性病变
B) 活动性和硬化性病变
C) 硬化性病变
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Ⅳ 弥漫增生性肾小球肾炎(严重的系膜和/或系膜毛细血管广泛内皮下沉积物。几乎都有系膜区沉积。较多的上皮下沉积)
A) 伴节段性病变
B) 伴活动性坏死性病变
C) 伴活动性硬化性病变
D) 伴硬化性病变
Ⅴ 弥漫性膜性肾小球肾炎
A) 单纯膜性肾小球肾炎
B) 伴Ⅱ型病变(A或B)
Ⅵ 进行性硬化性肾小球肾炎
表4 Ⅳ型狼疮性肾炎的亚型 a：典型系膜和内皮增生，分叶，无肾小球毛细血管袢坏死和血栓
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b：肾小球毛细血管袢坏死，但无间质血管病变
c：除肾小球毛细血管袢坏死外，存在间质血管坏死性炎症
d：伴有间质动脉血栓形成，有或无肾小球毛细血管袢坏死
表5 1995年WHO狼疮性肾炎的病理指数 活动性病变
慢性病变
A肾小球
A肾小球硬化
1.细胞增生
1 节段硬化
2.毛细血管壁断裂
2 系膜硬化
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3.多形核白细胞浸润/核碎裂
3 全球硬化
4.苏木素小体
5.细胞新月体或细胞纤维素新月体
B 纤维性新月体
6.白金耳
C 小管萎缩
7.透明血栓
D 间质纤维化
8.纤维素性血栓
E 血管硬化
9.节段性纤维蛋白沉积
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B 血管
1.玻璃样(免疫复合物)沉积
2.坏死性动脉炎
C 小管间质变性坏死
D 间质活动性炎症
免疫组化检查，沉积的免疫球蛋白以IgG(IgG1和IgG3)为主，但少数病例以IgA或IgM为主。补体早期成分如C4，C1q，伴C3沉积常见。约1/4患者三种Ig伴C3、C4、C1q同时阳性(称满堂红“Full house”)。这种情形几乎不出现在非狼疮性肾炎。许多患者同时伴B因子，C5b-9，备解素沉积。纤维蛋白沉积多见Ⅳ型LN，其它类型罕见。
当患者以肾损害为主时，肾活检常常是诊断LN的重要窗口。当病理改变为膜性病变(即肾小球基膜增厚，毛细血管袢上皮下免疫复合物沉积)及膜增生性病变时(尤其出现于女性患者)，应首先排除LN。LN延误诊断的报道最多见于“膜性肾病”，在诊断“膜性肾病”若干年后才明确为LN[10]。LN的膜性病变通常伴有肾小球细胞增生或细胞浸润，或伴有少量内皮下免疫复合物沉积，或伴血管病变，即所谓“非纯膜性病变”(non-pure membranous lesion)，因此，当肾活检发现这类病变时，应结合临床及血清学检查，确定是否为LN，不能简单诊断为膜性肾病。LN的膜增生性病变，细胞浸润明显，毛细血管袢坏死及新月体多见，免疫复合物沉积广泛(内皮下，系膜区及上皮下)，同时有补体C3，C4，C1q沉积，据此可与特发性膜增生性肾炎及冷球蛋白血症性肾炎鉴别。
, 百拇医药
3.2 小管间质性病变 3/4 Ⅳ型LN患者肾小管基底膜(TBM)存在免疫复合物沉积(这是LN的重要标记)，Ⅱ型LN相对少见，个别患者免疫复合物呈线状沉积，表明有抗TBM抗体。间质浸润细胞以T淋巴细胞和单核细胞为主，少量B细胞和NK细胞。T细胞中，CD4+，CD8+细胞均可存在，但以CD8+细胞占多数。活动期可见小管炎。在慢性期，间质扩张，胶原增加，少数患者可无肾小球病变而仅有间质性肾炎，表现为急性肾衰[11]。
3.3 肾血管炎 LN可有多种血管病变[12]，如血管壁免疫复合物沉积，透明变性伴非炎症性坏死性病变，以及血管壁淋巴细胞和单核细胞浸润的真正血管炎等，肾小动脉血栓相对少见。所有这些血管病变均为预后不良的指标，因而在肾活检标本中应加以认识。少数患者有血栓性微血管病的组织学改变和血液学改变。有研究认为，APA与肾小球内血栓形成有一定联系。
, 百拇医药 3.4 其它病理改变 SLE患者罕见淀粉样变性，个别报道有致密物沉积病和寡免疫性坏死性肾炎。重复活检时LN转型较多见，Ⅳ型向Ⅴ型转化常见，此类患者随着肾功能改善，大量蛋白尿持续存在。此外，Ⅳ型治疗后可转Ⅱ型，Ⅱ型也可向Ⅳ型或Ⅴ型转化。
3.5 临床与病理联系 肾小球病变重的LN通常临床表现也重，但临床表现不能预测肾组织病变类型，LN类型必须通过肾活检确定。抗-dsDNA抗体滴度与组织学类型无密切联系，但也有报道与LN类型有关。由于肾活检时绝大多数患者已接受免疫抑制治疗，影响了血清学指标判断病理类型的价值。
4 LN 的诊断
需结合临床、实验室检查和肾脏病理。青年女性，有肾外表现，血清自身抗体阳性的典型病例，按ARA标准容易诊断。儿童、男性及老年患者临床表现不典型，对不典型LN，如严格按ARA标准，可造成大量漏诊、误诊。对以肾脏损害为主要表现者，如存在以下异常应高度排除LN：低补体血症，尤其以C4，C1q下降为主；血清APA阳性，冷球蛋白血症；肾活检病理改变为非纯膜性病变、膜增生性病变或系膜增生，免疫荧光检查为“满堂红”或肾小管基膜见免疫复合物沉积。对可疑病例，需要长期随访。
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5 LN 的治疗
LN的治疗必须解决三个问题：控制LN活动、预防复发、防治并发症，三者缺一不可，否则易造成治疗失败。治疗应遵循个体化，联合用药和分期治疗(诱导期和维持期)的原则，尽可能降低并发症的发生率，保护肾功能，提高SLE患者长期存活时间。
活动性LN通常需要免疫抑制治疗，在实施免疫抑制治疗前必须明确：①有无感染并发症 SLE患者容易合并感染，免疫抑制剂则可加重感染，感染已成为LN患者死亡的主要原因[4，13]，因此，存在感染时不能使用大剂量免疫抑制剂；②LN病变类型和亚型 LN免疫抑制方案的选择很大程度上取决于肾脏病变类型(包括亚型)。Ⅱ型和Ⅴ型LN仅需要中小剂量激素，或联合CsA，或硫唑嘌呤，Ⅲ或Ⅳ型LN需要积极免疫抑制治疗。Ⅳ型LN还需进一步区分亚型。根据肾血管病变区分的LN亚型对治疗选择非常有价值[9]；③肾外脏器病变的严重程度及活动性 SLE造成心脏、肺和中枢神经系统损害时，即使肾脏病变轻，也需强有力的免疫抑制治疗如甲基强的松龙静脉冲击治疗。
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Ⅳ型LN诱导期的传统治疗方法是激素联合间断环磷酰胺(CTX)静脉冲击疗法[14]，此方案目前已在临床广泛使用，疗效肯定，此处不再详述。但此疗法存在以下问题：并不适用于所有Ⅳ型LN，对部分病例尤其伴有血管炎病变的LN疗效较差；副反应如感染、骨髓抑制、肝毒性发生率高。因此，Ⅳ型LN治疗应特别强调个体化。以下介绍其它一些免疫抑制剂。
5.1 雷公藤 雷公藤是一种民间草药，自1978年以来应用于治疗肾炎并取得明显效果。黎磊石等[15]总结了雷公藤联合激素治疗92例各型LN，缓解率达25%，改善51.1%，总有效率76.1%。随访2.5年混合死亡率仅3%，远低于国内外报道，副作用更低。与单用激素治疗相比，远期疗效明显提高。
传统认为雷公藤治疗的优越性在于它具有激素样抗炎效应，而无激素的副作用，它与激素合用可明显提高疗效，减少激素用量。女性激素与SLE的发生，病情活动有密切联系。早期研究认为雷公藤治疗LN与其影响女性激素水平有关。唐政等[16]报道活动性LN患者体内雌二醇(E2)水平显著高于病情稳定者，雷公藤治疗后女性患者E2水平显著降低，睾酮水平升高，男性患者E2降低，睾酮无明显变化。随着E2水平降低，临床疗效逐步提高，因而认为雷公藤治疗LN，除其免疫调节和抗炎作用外，可能通过抑制性腺功能，降低E2水平，从而使病情好转。
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近年来对雷公藤的免疫药理作用作了更深入的研究，证实雷公藤对免疫功能的影响以细胞免疫为主。雷公藤降低淋巴细胞核因子κB的活化[17]，诱导T细胞凋亡[18]，抑制T细胞增生的作用与细胞周期密切相关。它通过T细胞受体依赖途径抑制IL-2产生，其免疫抑制效应着重体现在已经活化的T细胞上。因此，雷公藤的作用非常广泛，包括了目前常用的CsA，激素，细胞毒药物的某些效应，但机制并不完全相同。
目前雷公藤主要用于LN的辅助治疗，除早期临床研究的报道外，尚无新的突破，但雷公藤在原发性肾炎和肾移植领域的应用已经有了新的突破。胡伟新等[19]报道，雷公藤多甙双倍剂量(即2 mg/kg.d-1)对原发性肾病综合征的疗效明显提高，副作用并不增加。此后，季曙明等[20]将这一雷公藤剂量用于移植肾急性排斥(AR)反应的临床研究，发现雷公藤联合CsA，激素，Aza显著降低AR的发生率。术后3个月AR的发生率治疗组为0，对照组达45%，而常规雷公藤组为10.6%，表明增加一定程度雷公藤剂量能显著提高其抗排斥效果。因此，雷公藤在LN中的治疗价值具有很大潜力，值得临床进一步研究。
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5.2 霉酚酸酯(MMF) MMF是一种新型免疫抑制剂[21]，它是次黄嘌呤单核苷酸脱氧酶(IMPDH)非竞争性、选择性和可逆性的抑制剂。IMPDH是de-novo嘌呤合成途径的一种关键酶，由于霉酚酸(MPA)阻断了鸟嘌呤合成，耗竭细胞内鸟嘌呤核苷(GTP)，抑制细胞DNA合成，从而抑制细胞增生。而B细胞和T淋巴细胞DNA和RNA合成主要依赖嘌呤合成的de-novo途径，缺乏替代途径(salvage pathway)，因此，MPA选择性作用于淋巴细胞，对肝和骨髓细胞生长无影响，因而无肝和骨髓毒性作用。体内研究证明，MMF能抑制细胞免疫和体液免疫反应。此外，最近发现MMF还能抑制单核细胞，肾小球系膜细胞，血管平滑肌细胞和内皮细胞增生。
近年来开始进行MMF治疗LN的动物实验[22，23]和临床研究[24～26]。在类似人类LN的小鼠模型中，MMF抑制(NZB×W)F1杂交小鼠产生自身抗体，预防白细胞减少和贫血发生，减轻蛋白尿，保护肾功能，小鼠存活时间延长。MMF也能减轻MPL/lpr狼疮小鼠的生长损害，抑制免疫复合物在肾小球毛细血管袢沉积。
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MMF治疗LN的临床应用除许多早期个案报道外，目前已经有系列的临床研究报道，证实MMF对顽固性Ⅳ型LN有良好的疗效。作者[25]观察了MMF治疗23例传统免疫抑制剂治疗无效或复发的Ⅳ型LN的疗效。MMF剂量0.5～2.0 g/d，联合小剂量激素治疗，平均随访了9个月(9～20个月)，发现治疗6个月时，MMF显著改善肾功能，64.0%患者尿蛋白减少一半以上，35.3%患者尿蛋白转阴，43.5%血尿消失。MMF治疗能迅速降低血清抗-dsDNA抗体滴度及冷球蛋白水平。治疗后重复肾活检，肾脏活动指数降低，血管炎病变大都被逆转。Dooley等[26]最近报道了二个中心12例LN，既往激素联合CTX及Aza治疗无效或复发，给予MMF 0.5～2.0 g/d治疗，随访时间平均达12.9个月(3～24个月)，发现患者血清肌酐保持正常或降至正常，尿蛋白显著减少，部分病例补体C3及抗-dsDNA水平降低。此外作者报道[27]MMF对ANCA阳性的Ⅳ型LN有显著临床疗效。因此，MMF适合于治疗传统疗法无效、伴有血管病变或血清ANCA阳性的Ⅳ型LN。对有肝功能损害的Ⅳ型LN也适合MMF治疗。
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5.3 环孢霉素A(CsA) CsA通过抑制IL-2合成而影响Th细胞克隆增殖。CsA治疗LN的经验有限，有研究报道，CsA 5 mg/(kg.d)对某些患者特别是Ⅴ型LN能取得好疗效，且无肾毒性作用，但停用后易复发[28]。CsA治疗不能降低抗-dsDNA水平。不适合急性期SLE的诱导治疗，但在维持期使用可保证激素减量，同时降低蛋白尿。鉴于CsA具有肾毒性作用，重症LN往往存在严重肾小管和间质病变，不合适使用CsA。
5.4 新的免疫抑制方法 严重顽固性SLE可采用全身淋巴照射，结果令人鼓舞，但这一方法对青春前期或青春期间患者需特别慎重。单克隆抗体和免疫分子阻断剂特异性干预免疫识别过程从而抑制自身免疫反应，从理论上分析对SLE治疗有效[29]。在特别顽固的病例，甚至采用副作用更大的治疗手段，如骨髓分离和重建，但这些手段尚处于实验研究阶段。
5.5 其它 其它许多用于LN治疗的方法临床实践中并未取得好的疗效。蛇毒蛋白酶(Ancrod)能有效地去除纤维蛋白。Pollak等报道其长期疗效相当好，特别对严重进展性LN有效。血栓烷合成抑制剂或血栓烷受体拮抗剂尚未见报道，抗疟药对LN无效。不饱和脂肪酸(EPA)能保护SLE小鼠肾损害，降低抗-dsDNA水平，而高饱和脂肪酸饮食则加速肾炎发生。临床对照研究则表明，EPA短期应用能降低血尿、血脂、改善凝血功能异常，但不影响抗-dsDNA。基于EPA对脂质和止血功能的影响，SLE患者伴严重血管炎时可使用EPA，因为血管病变是SLE死亡的重要原因之一。
, 百拇医药
6 并发症
50%经过治疗的SLE患者可出现并发症(表6)，并成为影响SLE患者远期存活的主要因素。LN仅10%～15%进展为终末期肾衰，而感染成为LN患者死亡的主要原因。动脉粥样硬化则是长期存活SLE患者的主要死亡原因。年轻患者即使无血管炎也可并发心肌梗塞。皮质激素，高血压及终末期肾衰为动脉粥样硬化发生的危险因素。12%SLE患者并发血栓，绝大多数为静脉血栓，如肾静脉血栓(多见于膜性病变型)，腔静脉血栓，也可出现动脉血栓，肺动脉栓塞并导致肺动脉高压。类固醇性糖尿病罕见。肿瘤以淋巴瘤和子宫肌瘤多见。
表6 狼疮肾炎死亡原因 主要原因
儿童
成人
Mayo诊所
肾衰
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48(38%)
94(28%)
15(10%)
感染
46(37%)
104(31%)
16(11%)
其它器官的狼疮
21(17%)
42(13%)
9(6%)
IHD/CVA
, 百拇医药
2(1.6%)
12(4%)
45(29%)
肺栓塞
2(1.6%)
9(3)
0
肺动脉高压
2(1.6%)
0
0
恶性肿瘤
0
, 百拇医药
0
9(6%)
无相关原因
0
20(6%)
0
其它以及未知原因
5(4%)
52(16%)
59(38%)
总计
126
333
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153
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(1999-08-03收稿，1999-11-02修回), http://www.100md.com