低分子肝素对维持性血液透析患者血脂的影响
作者：夏峰 徐琴君
单位：上海市第一人民医院肾内科 (上海，200080)
关键词：低分子肝素；维持性血液透析；血脂
肾脏病与透析肾移植杂志990621
肝素主要用于体内外血液抗凝，通常又称未分段肝素(unfractionated heparin，UFH)，分子量在6 000～20 000。低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)来自于肝素的片段，分子量通常在4 000～6 000，亦能有效抗凝。
心血管疾病是尿毒症维持性血液透析患者死亡的一个重要原因，高脂血症作为此类疾病的高危因素已受到广泛重视[1，2]，改善维持性血液透析患者的血脂异常将有助于提高其存活率。在血液透析体内外抗凝过程中，肝素作为标准抗凝剂的广泛使用已表现出明显的副作用，如严重的出血，血小板减少等。而低分子肝素此类副作用较少，其对血脂代谢的影响是否亦优于前者正受到广泛地关注。
, 百拇医药
1 维持性血液透析中UFH与血脂的关系
UFH能够促使脂蛋白脂肪酶(LPL)和肝脂肪酶从血管内皮中释放入血，从而对脂肪代谢产生影响[3]。LPL是一种肝外的酶(或酶群)，与血管内的乳糜微粒和极低密度脂蛋白的脂解过程关系密切。
虽然UFH具有激发LPL释放进入血流的性质，但LPL引起的脂溶活性的升高仅能维持较短的时间。在维持性血透患者中，长期静脉使用UFH可引起体内组织中LPL的储备逐渐减少，继而可能产生血清脂溶活性的降低和乳糜微粒的积聚[4]。有关研究显示，维持性血透患者长期使用UFH与血浆甘油三酯清除率下降[5]和高甘油三酯血症加重[6，7]有关。此外，UFH也可使血浆游离脂肪酸水平升高，从而可能产生许多不良副作用，如原来结合在白蛋白上的药物被替代、心肌缺血时的心律失常、血浆细胞毒性等。过多的游离脂肪酸也可能反馈抑制LPL。目前普遍认为，高脂血症主要是因为脂蛋白的分解代谢缺陷所致[8，9]。在维持性血液透析患者中，反复体内肝素化引起的脂溶活性减少，被认为是脂肪分解代谢缺陷的一个重要因素。
, 百拇医药
Arnadottir等[10]则提出了另一种观点，在肾功能衰竭患者中，LPL活性并不是导致高甘油三酯血症的一个基本致病因素。他的研究课题组利用了一种多项回归分析法，把肾小球滤过率，LPL和载脂蛋白CⅢ作为考虑因素，研究结果显示，血浆LPL活性和载脂蛋白CⅢ各自独立地预测了血清甘油三酯的浓度，并提示载脂蛋白CⅢ相对来说是一个比LPL活性更强的预测指标。因此，Arnadottir等认为，LPL活性降低并不一定是尿毒症高甘油三酯血症的一个前提条件，但可能加重了此种状况。
无论是何种机制，在使用UFH的维持性血液透析患者中，脂质代谢异常的确存在，尤其是高甘油三酯血症。
2 维持性血液透析中LMWH与血脂的关系
目前有二种不同观点。
2.1 LMWH可以改善维持性血透患者的血脂异常 Elisaf等[11]已进行了一项多中心、随机、对照的前瞻性临床试验，观察使用LMWH取代UFH在脂蛋白方面的长期效应。总共有78名患者参加了研究，年龄在15～61岁，平均血透时间48个月。在整个研究期间，饮食与药物没有变化。首先所有的患者均使用12个月的LMWH。然后随机抽取一半的患者再重新使用12个月的UFH；其余一半患者则继续使用12个月的LMWH。结果显示，在使用LMWH取代UFH 12个月后，所有患者的胆固醇，甘油三酯和载脂蛋白B水平均有显著下降。继续使用12个月的LMWH后，血脂方面的改善就更为明显。相反，在重新使用UFH的患者中血脂无显著改变。整个临床试验期间，LMWH的有益作用在血脂异常尤其是高甘油三酯血症的患者中表现更为明显。在其它很多随机、对照的前瞻性临床研究中，LMWH改善高脂血症的有益作用亦被证实[6，12，13]。
, 百拇医药
在另一项临床研究中，Yang等[14]评价了LMWH在糖尿病维持性血液透析患者中的效果。研究结果显示，LMWH可以降低甘油三酯、极低密度脂蛋白的水平和胆固醇/高密度脂蛋白的比率。因此，对于有高脂血症的糖尿病维持性血液透析患者，使用LMWH对血脂的控制可能也是有益的。
目前认为LMWH改善血脂异常的机制可能有以下几个方面：
2.1.1 LMWH较之UFH对LPL活性的激发作用相对要弱[5]，血透中使用LMWH所引起的血浆脂溶效应的增加也相应地要弱一些，因此体内LPL储备的消耗要少一些，从而产生血浆脂溶活性的长期改善。
2.1.2 UFH可以阻断受体介导的LPL与脂蛋白的结合，而LMWH的此类阻断作用较弱，由此使用LMWH后，维持性血液透析患者血脂水平较前降低，也可能是由于相对的LPL对于脂蛋白的分解代谢作用更强了[16]。
, 百拇医药
2.1.3 假定长期使用UFH，体内LPL的储备被逐渐消耗了，理论上LPL这种酶(或酶群)在数周内应该可以恢复。但在使用UFH的老鼠和人身上，这种酶的恢复速度都减慢了，而使用LMWH者，这种恢复速度则相对较快[17，18]，从而使得脂肪分解代谢相对更好。
2.1.4 通过作用于LPL，UFH可以增加肝脏脂蛋白的分泌，抑制新合成的脂蛋白的再摄取。而LMWH所引起的肝脏脂蛋白的分泌可能少一些，从而促成较好的血脂参数[16]。
2.1.5 使用LMWH后，游离脂肪酸释放的相对减少可能对脂质代谢有良好的影响[3]。
2.2 LMWH对于维持性血透患者的血脂异常无有益影响 虽然已经报道LMWH可以改善维持性血透患者的血脂异常，但是仍有异议。Kronenberg等[19]进行了一项多中心研究，比较了使用LMWH和UFH的各153名维持性血透患者。二组患者均接受6个月的观察。研究结果显示，在主要的血脂参数方面，LMWH组和UFH组间并无差异。但遗憾的是，该研究的二组患者并不是随机分配的。在另一个前瞻性，交叉设计的研究中，Kronenberg等[20]让24名血透患者使用Sandoparin(1995年出现的一种新的LMWH)6个月，然后再重新返回使用UFH 6个月。6个月后，研究小组发现主要的脂质参数有显著的降低。相对先前的其它临床研究，这个结论是截然不同的。但必须指出的是，在这个临床试验中所使用的LMWH(Sandoparin，分子量5 000～7 000)的分子量要比在先前大多数研究中所使用的制剂(Fragmim，分子量4 000～6 000)要大。
, 百拇医药
有报道认为临床试验时间的长短，对于了解LMWH对脂质代谢的影响是相当重要的[11]，某些结果的矛盾可能与临床试验进行的时间过短有关[7，20，21]，从而没有能够发现LMWH对于改善血脂参数的作用。另一方面，其它的一些长期使用LMWH的临床试验结果提示了血脂参数的改善[6，12]。此外，有人认为不同的LMWH制剂会产生不同的临床试验结果，因为它们完全是不同种类的，分子量谱和生产提纯工艺也不同，由此可以产生不同的特性[20]。
结论 在维持性血液透析患者中，LMWH是否一定能够改善血脂异常?仍然是有争议的。但至少我们可以相信，大多数使用LMWH的患者并不会加重高脂血症，与UFH相比较，它更为安全。今后需要开展更多设计合理的长期临床试验工作，同时也需要加强对脂质代谢过程，脂蛋白脂肪酶和肝素本身的基础研究。
参考文献
, 百拇医药
1 Lazarus JM，Lowry EG，Hampers CL et al.Cardiovascular disease in uremic patients on hemodialysis.Kidney Int，1975，7(suppl 2)：167
2 Linder AL，Charra B，Sherrard DJ et al.Accelerated atherosclerois in prolonged maintenance hemodialysis.N Engl J Med，1974，290：697
3 Stenvinkel P.Low molecular weight heparin：Does it favourably affect lipid levels？Nephrol Dial Transplant，1995，19：16
4 Weintraub M，Rassin T，Eisenberg S et al.Continuous intravenous heparin administration in humans causes a decrease in serum lipolytic activity and accumulation of chylomicrons in circulation.J Lipid Res，1994，35：229
, http://www.100md.com
5 Ibels LS，Reardon MF，Nestel PJ.Plasma postheparin lipolytic activity and triglyceride clearance in uremic and hemodialysis patients and renal allograft recipients.J lab Clin Med，1976，87：648
6 Akiba T，Tachibana K，Ozawa K et al.Long-term use of low-molecular-weight heparin ameliorates hyperlipidemia in patients on hemodialysis.ASAIO J，1992，38：M326
7 Schrader J，stibbe W，Armstrong VW et al.Comparison of low molecular weight heparin to standard heparin in hemodialysis/hemofiltration.Kidney Int，1988，33：890
, 百拇医药
8 Cattran DC，Steiner G，Wilson DR et al.Defective triglycerride removal in lipidemia associated with peritoneal dialysis and hemodialysis.Ann Intern Med，1976，85：29
9 Chan MK，Persaud JW，Barghese Z et al.Pathogenic roles of post-heparin lipases in lipid abnormalities in hemodialysis patients.Kidney Int，1987，25：812
10 Arnadottir M，Thysell H，Dallongeville J et al.Evidence that reduced lipoprotein lipase activity is not a primary pathogenetic factor for hypertriglyceridemia in renal failure.Kidney Int，1995 Sep，48(3)：779
, http://www.100md.com
11 Elisaf MS，Germanos NP，Bairaktari HT et al.Effects of conventional vs low-molecularweight heparin on lipid profil in hemodialysis patients.Am J Nephrol，1997，17(2)：153
12 Deuber HJ，Schulz W.Reduced lipid concentrations during four years of dialysis with low molecular weight heparin.Kidney Int，1991，40：496
13 Nikolay J，Schulz E，Traut G et al.The effect of anticoagulation with low molecular weight heparin upon increased triglyceride and cholesterol concentration in chronic hemodialysis patients.Nieren Hochdruckkrankh，1990，19：519
, http://www.100md.com
14 Yang C，Wu T，Huang C et al.Low molecular weight heparin reduces triglyceride，VLDL and cholesterol/HDL levels in hyperlipidemic diabetic patients on hemodialysis.Am J Nephrol，1998 Oct，18(5)：384
15 Arnadottir M，Kurkus J，Nilsson-Ehle P.Different types of heparin in Haemodialysis：longterm effects on post-heparin lipases.Scand J Clin Lab Invest，1994 Nov，54(7)：515
16 Williams KJ，Petrie KA，Brocia RM et al.Lipoprotein lipase modulates net secretory output of apolipoprotein B in vitro.J Clin Invest，1991，88：1300
, http://www.100md.com
17 Goldberg DM，Parkes JG，Chajek-Shaul et al.The biological significance of LPL modulation by phenobarbital and heparin.Adv Enzyme Regul，1991，31：195
18 Liu G，Bengsson G，Dstergard P et al.Low molecular weight heparin is as potent as conventional heparin in releasing lipoprotein lipase，but is less effective in preventing hepatic clearanc of the enzyme.Biochem J，1991，273：747
19 Kronenberg F，Konig P，Neyer U et al.Influence of various heparin preparation on lipoproteins in hemodialysis patients：a multicentre study.Thromb Haemost，1995 Oct，74(4)：1025
, 百拇医药
20 Kronenberg F，Konig Pm，Lhotta K et al.Low molecular weight heparin does not necessarily reduce lipids and lipoproteins in hemodialysis patients.Clin Nephrol，1995，43：399
21 Schmitt Y，Schneider H.Low molecular weigh heparin(LMWH)：Influence on blood lipids in patients on chronic hemodialysis.Nephrol Dial Transplant，1993，8：438
(1999-04-29收稿，1999-07-09修回), 百拇医药
单位：上海市第一人民医院肾内科 (上海，200080)
关键词：低分子肝素；维持性血液透析；血脂
肾脏病与透析肾移植杂志990621
肝素主要用于体内外血液抗凝，通常又称未分段肝素(unfractionated heparin，UFH)，分子量在6 000～20 000。低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)来自于肝素的片段，分子量通常在4 000～6 000，亦能有效抗凝。
心血管疾病是尿毒症维持性血液透析患者死亡的一个重要原因，高脂血症作为此类疾病的高危因素已受到广泛重视[1，2]，改善维持性血液透析患者的血脂异常将有助于提高其存活率。在血液透析体内外抗凝过程中，肝素作为标准抗凝剂的广泛使用已表现出明显的副作用，如严重的出血，血小板减少等。而低分子肝素此类副作用较少，其对血脂代谢的影响是否亦优于前者正受到广泛地关注。
, 百拇医药
1 维持性血液透析中UFH与血脂的关系
UFH能够促使脂蛋白脂肪酶(LPL)和肝脂肪酶从血管内皮中释放入血，从而对脂肪代谢产生影响[3]。LPL是一种肝外的酶(或酶群)，与血管内的乳糜微粒和极低密度脂蛋白的脂解过程关系密切。
虽然UFH具有激发LPL释放进入血流的性质，但LPL引起的脂溶活性的升高仅能维持较短的时间。在维持性血透患者中，长期静脉使用UFH可引起体内组织中LPL的储备逐渐减少，继而可能产生血清脂溶活性的降低和乳糜微粒的积聚[4]。有关研究显示，维持性血透患者长期使用UFH与血浆甘油三酯清除率下降[5]和高甘油三酯血症加重[6，7]有关。此外，UFH也可使血浆游离脂肪酸水平升高，从而可能产生许多不良副作用，如原来结合在白蛋白上的药物被替代、心肌缺血时的心律失常、血浆细胞毒性等。过多的游离脂肪酸也可能反馈抑制LPL。目前普遍认为，高脂血症主要是因为脂蛋白的分解代谢缺陷所致[8，9]。在维持性血液透析患者中，反复体内肝素化引起的脂溶活性减少，被认为是脂肪分解代谢缺陷的一个重要因素。
, 百拇医药
Arnadottir等[10]则提出了另一种观点，在肾功能衰竭患者中，LPL活性并不是导致高甘油三酯血症的一个基本致病因素。他的研究课题组利用了一种多项回归分析法，把肾小球滤过率，LPL和载脂蛋白CⅢ作为考虑因素，研究结果显示，血浆LPL活性和载脂蛋白CⅢ各自独立地预测了血清甘油三酯的浓度，并提示载脂蛋白CⅢ相对来说是一个比LPL活性更强的预测指标。因此，Arnadottir等认为，LPL活性降低并不一定是尿毒症高甘油三酯血症的一个前提条件，但可能加重了此种状况。
无论是何种机制，在使用UFH的维持性血液透析患者中，脂质代谢异常的确存在，尤其是高甘油三酯血症。
2 维持性血液透析中LMWH与血脂的关系
目前有二种不同观点。
2.1 LMWH可以改善维持性血透患者的血脂异常 Elisaf等[11]已进行了一项多中心、随机、对照的前瞻性临床试验，观察使用LMWH取代UFH在脂蛋白方面的长期效应。总共有78名患者参加了研究，年龄在15～61岁，平均血透时间48个月。在整个研究期间，饮食与药物没有变化。首先所有的患者均使用12个月的LMWH。然后随机抽取一半的患者再重新使用12个月的UFH；其余一半患者则继续使用12个月的LMWH。结果显示，在使用LMWH取代UFH 12个月后，所有患者的胆固醇，甘油三酯和载脂蛋白B水平均有显著下降。继续使用12个月的LMWH后，血脂方面的改善就更为明显。相反，在重新使用UFH的患者中血脂无显著改变。整个临床试验期间，LMWH的有益作用在血脂异常尤其是高甘油三酯血症的患者中表现更为明显。在其它很多随机、对照的前瞻性临床研究中，LMWH改善高脂血症的有益作用亦被证实[6，12，13]。
, 百拇医药
在另一项临床研究中，Yang等[14]评价了LMWH在糖尿病维持性血液透析患者中的效果。研究结果显示，LMWH可以降低甘油三酯、极低密度脂蛋白的水平和胆固醇/高密度脂蛋白的比率。因此，对于有高脂血症的糖尿病维持性血液透析患者，使用LMWH对血脂的控制可能也是有益的。
目前认为LMWH改善血脂异常的机制可能有以下几个方面：
2.1.1 LMWH较之UFH对LPL活性的激发作用相对要弱[5]，血透中使用LMWH所引起的血浆脂溶效应的增加也相应地要弱一些，因此体内LPL储备的消耗要少一些，从而产生血浆脂溶活性的长期改善。
2.1.2 UFH可以阻断受体介导的LPL与脂蛋白的结合，而LMWH的此类阻断作用较弱，由此使用LMWH后，维持性血液透析患者血脂水平较前降低，也可能是由于相对的LPL对于脂蛋白的分解代谢作用更强了[16]。
, 百拇医药
2.1.3 假定长期使用UFH，体内LPL的储备被逐渐消耗了，理论上LPL这种酶(或酶群)在数周内应该可以恢复。但在使用UFH的老鼠和人身上，这种酶的恢复速度都减慢了，而使用LMWH者，这种恢复速度则相对较快[17，18]，从而使得脂肪分解代谢相对更好。
2.1.4 通过作用于LPL，UFH可以增加肝脏脂蛋白的分泌，抑制新合成的脂蛋白的再摄取。而LMWH所引起的肝脏脂蛋白的分泌可能少一些，从而促成较好的血脂参数[16]。
2.1.5 使用LMWH后，游离脂肪酸释放的相对减少可能对脂质代谢有良好的影响[3]。
2.2 LMWH对于维持性血透患者的血脂异常无有益影响 虽然已经报道LMWH可以改善维持性血透患者的血脂异常，但是仍有异议。Kronenberg等[19]进行了一项多中心研究，比较了使用LMWH和UFH的各153名维持性血透患者。二组患者均接受6个月的观察。研究结果显示，在主要的血脂参数方面，LMWH组和UFH组间并无差异。但遗憾的是，该研究的二组患者并不是随机分配的。在另一个前瞻性，交叉设计的研究中，Kronenberg等[20]让24名血透患者使用Sandoparin(1995年出现的一种新的LMWH)6个月，然后再重新返回使用UFH 6个月。6个月后，研究小组发现主要的脂质参数有显著的降低。相对先前的其它临床研究，这个结论是截然不同的。但必须指出的是，在这个临床试验中所使用的LMWH(Sandoparin，分子量5 000～7 000)的分子量要比在先前大多数研究中所使用的制剂(Fragmim，分子量4 000～6 000)要大。
, 百拇医药
有报道认为临床试验时间的长短，对于了解LMWH对脂质代谢的影响是相当重要的[11]，某些结果的矛盾可能与临床试验进行的时间过短有关[7，20，21]，从而没有能够发现LMWH对于改善血脂参数的作用。另一方面，其它的一些长期使用LMWH的临床试验结果提示了血脂参数的改善[6，12]。此外，有人认为不同的LMWH制剂会产生不同的临床试验结果，因为它们完全是不同种类的，分子量谱和生产提纯工艺也不同，由此可以产生不同的特性[20]。
结论 在维持性血液透析患者中，LMWH是否一定能够改善血脂异常?仍然是有争议的。但至少我们可以相信，大多数使用LMWH的患者并不会加重高脂血症，与UFH相比较，它更为安全。今后需要开展更多设计合理的长期临床试验工作，同时也需要加强对脂质代谢过程，脂蛋白脂肪酶和肝素本身的基础研究。
参考文献
, 百拇医药
1 Lazarus JM，Lowry EG，Hampers CL et al.Cardiovascular disease in uremic patients on hemodialysis.Kidney Int，1975，7(suppl 2)：167
2 Linder AL，Charra B，Sherrard DJ et al.Accelerated atherosclerois in prolonged maintenance hemodialysis.N Engl J Med，1974，290：697
3 Stenvinkel P.Low molecular weight heparin：Does it favourably affect lipid levels？Nephrol Dial Transplant，1995，19：16
4 Weintraub M，Rassin T，Eisenberg S et al.Continuous intravenous heparin administration in humans causes a decrease in serum lipolytic activity and accumulation of chylomicrons in circulation.J Lipid Res，1994，35：229
, http://www.100md.com
5 Ibels LS，Reardon MF，Nestel PJ.Plasma postheparin lipolytic activity and triglyceride clearance in uremic and hemodialysis patients and renal allograft recipients.J lab Clin Med，1976，87：648
6 Akiba T，Tachibana K，Ozawa K et al.Long-term use of low-molecular-weight heparin ameliorates hyperlipidemia in patients on hemodialysis.ASAIO J，1992，38：M326
7 Schrader J，stibbe W，Armstrong VW et al.Comparison of low molecular weight heparin to standard heparin in hemodialysis/hemofiltration.Kidney Int，1988，33：890
, 百拇医药
8 Cattran DC，Steiner G，Wilson DR et al.Defective triglycerride removal in lipidemia associated with peritoneal dialysis and hemodialysis.Ann Intern Med，1976，85：29
9 Chan MK，Persaud JW，Barghese Z et al.Pathogenic roles of post-heparin lipases in lipid abnormalities in hemodialysis patients.Kidney Int，1987，25：812
10 Arnadottir M，Thysell H，Dallongeville J et al.Evidence that reduced lipoprotein lipase activity is not a primary pathogenetic factor for hypertriglyceridemia in renal failure.Kidney Int，1995 Sep，48(3)：779
, http://www.100md.com
11 Elisaf MS，Germanos NP，Bairaktari HT et al.Effects of conventional vs low-molecularweight heparin on lipid profil in hemodialysis patients.Am J Nephrol，1997，17(2)：153
12 Deuber HJ，Schulz W.Reduced lipid concentrations during four years of dialysis with low molecular weight heparin.Kidney Int，1991，40：496
13 Nikolay J，Schulz E，Traut G et al.The effect of anticoagulation with low molecular weight heparin upon increased triglyceride and cholesterol concentration in chronic hemodialysis patients.Nieren Hochdruckkrankh，1990，19：519
, http://www.100md.com
14 Yang C，Wu T，Huang C et al.Low molecular weight heparin reduces triglyceride，VLDL and cholesterol/HDL levels in hyperlipidemic diabetic patients on hemodialysis.Am J Nephrol，1998 Oct，18(5)：384
15 Arnadottir M，Kurkus J，Nilsson-Ehle P.Different types of heparin in Haemodialysis：longterm effects on post-heparin lipases.Scand J Clin Lab Invest，1994 Nov，54(7)：515
16 Williams KJ，Petrie KA，Brocia RM et al.Lipoprotein lipase modulates net secretory output of apolipoprotein B in vitro.J Clin Invest，1991，88：1300
, http://www.100md.com
17 Goldberg DM，Parkes JG，Chajek-Shaul et al.The biological significance of LPL modulation by phenobarbital and heparin.Adv Enzyme Regul，1991，31：195
18 Liu G，Bengsson G，Dstergard P et al.Low molecular weight heparin is as potent as conventional heparin in releasing lipoprotein lipase，but is less effective in preventing hepatic clearanc of the enzyme.Biochem J，1991，273：747
19 Kronenberg F，Konig P，Neyer U et al.Influence of various heparin preparation on lipoproteins in hemodialysis patients：a multicentre study.Thromb Haemost，1995 Oct，74(4)：1025
, 百拇医药
20 Kronenberg F，Konig Pm，Lhotta K et al.Low molecular weight heparin does not necessarily reduce lipids and lipoproteins in hemodialysis patients.Clin Nephrol，1995，43：399
21 Schmitt Y，Schneider H.Low molecular weigh heparin(LMWH)：Influence on blood lipids in patients on chronic hemodialysis.Nephrol Dial Transplant，1993，8：438
(1999-04-29收稿，1999-07-09修回), 百拇医药