肾移植患者巨细胞病毒感染的诊断、预防及治疗
作者：尹广
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 (南京，210002)
关键词：巨细胞病毒；肾移植；治疗
肾脏病与透析肾移植杂志990622
巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是肾移植患者感染性合并症中最为重要的一种病原微生物。临床上，部分重症病例可因CMV肺炎，急性呼吸窘迫综合征而危及生命，部分病例可因救治过程中不得不撤减抗排斥药物而移植肾失功，被迫摘肾。提高对CMV感染的认识，早期诊断CMV感染，及时采取积极有效地预防治疗措施，可减少CMV感染的发生，挽救部分患者的生命[1，2]。本文介绍肾移植患者CMV感染的诊断、预防及治疗现状。
1 CMV 感染的病理生理特点
, 百拇医药
CMV是一种疱疹病毒，它本身具有的二大特性，即潜伏隐袭性和与细胞相关联性，决定了CMV感染的病理生理特点，决定了它在肾移植术后感染中具有重要作用。
所谓潜伏隐袭性(Latency)，是指机体一旦感染上CMV，将终身携带该病毒，表现为CMV血清学检查阳性。并且，即使在病毒复制的所有证据都已消失后，在某些因素的作用下，潜伏的病毒仍可被激活、复制，致病。如肾移植术后应用抗淋巴细胞抗体及细胞毒性药物、排斥反应以及全身性感染和炎症反应等因素，可将CMV从静息状态激活，使病毒复制，进而致病。其中，全身性炎症反应以及伴发的肿瘤坏死因子和其它一些前炎性细胞因子的释放，是通过刺激一系列细胞内信号，如核转录因子NF-κB，激活静息状态的CMV，使病毒复制。免疫抑制剂是通过不同环节影响CMV感染的发生和发展，抗淋巴细胞抗体及细胞毒性药物可使病毒由静息状态激活；糖皮质激素、环孢霉素A(CsA)及FK506通过抑制机体的抗病毒免疫反应，可促进病毒的扩散。如同样是CMV血清学检查阳性的肾移植患者，术后应用CsA+硫唑嘌呤(Aza)+强的松(Pred)三联抗排斥治疗者，临床上CMV感染的风险相对较低(10%～15%)；先应用抗胸腺淋巴细胞免疫球蛋白(ATG)或OKT3等抗淋巴细胞抗体诱导治疗后，再用上述三联抗排斥治疗者，临床上CMV感染的风险，即倍增到25%；若是应用抗淋巴细胞抗体治疗排斥反应，则CMV感染的风险增加到65%。正是因为感染过CMV者，将终身携带该病毒，表现为CMV血清学检查阳性，故CMV感染实则包括无临床症状的隐匿性感染者(即CMV携带者，表现为CMV血清学检查阳性，但无临床症状)，以及出现临床症状的患者(即活动性CMV感染者，CMV病患者)。本文所指的CMV感染系出现临床症状的患者。
, 百拇医药
所谓与细胞相关联性(cell association)，是指CMV在不同个体之间的传播，以及在机体内的全身性播散，都需要借助细胞与细胞之间的接触。由此可知，细胞免疫是机体防御CMV感染的主要机制，体液免疫在防御CMV感染过程中作用极小。机体防御CMV感染的细胞免疫成份，主要是主要组织抗原(MHC)限制性、病毒特异性的细胞毒性T淋巴细胞。肾移植术后，以CsA或FK506为基础的免疫抑制方案，都对细胞免疫具有抑制作用，使机体防御CMV感染的免疫机能降低，故易罹患CMV感染。
CMV感染的病理生理过程，一是CMV由静息潜伏状态被激活，二是复制的病毒在全身播散、致病。在小鼠CMV动物模型及CMV感染患者观察到，不同免疫抑制剂对此过程具有不同影响。如ATG或OKT3等抗淋巴细胞抗体，对CMV具有强大的激活能力，Aza及霉酚酸酯(MMF)具有中等程度激活能力，CsA，FK506可通过降低机体的抗病毒免疫机能，促进病毒的扩散，“放大”病毒的致病作用。
, http://www.100md.com
CMV可以在上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞、单个核细胞以及多种不同的实质性细胞中复制。可激活细胞内的DNA、mRNA，促进蛋白质的合成，促使癌基因(myc和Fos)及携带MHC Ⅰ类抗原的细胞表面糖蛋白表达，促使多种不同的前炎症性细胞因子生成细胞间粘附分子(ICAM及VCAM)，而上述炎症性因子进而又可使MHC Ⅱ类抗原物质在同种异体移植物中表达增加，诱发排斥反应，造成组织损伤。此外，CMV阻断CMV特异的抗体早期生成过程，保护CMV感染的细胞免遭细胞毒性T淋巴细胞的免疫攻击，使抗CMV的细胞毒性T细胞免疫反应可能受到损害，其结果便是使机体真正的免疫功能进一步降低，更易发生机会性感染。如有人证实，CMV感染患者霉菌感染的风险增加了5.8倍，CMV感染与卡氏肺孢子虫肺炎及侵袭性军团菌肺炎相关。因此，肾移植术后发生少(罕)见感染者，如卡氏肺孢子虫肺炎，或侵袭性军团菌肺炎者，都应考虑到同时复合CMV感染的可能性[2～6]。
2 CMV 感染的诊断
, http://www.100md.com
CMV感染常见于肾移植术后1～6个月，最早可在术后8天发病，但大多在术后半月开始发病。供体(D)、受体(R)CMV血清学检查结果是反映机体是否有潜伏CMV感染的一项标志。供体CMV血清学检查结果阳性(D+)，受体阴性(R-)的肾移植患者；使用大剂量强有力抗排斥药物，尤其是抗淋巴细胞血清的肾移植患者，临床上易于发生CMV感染。
肾移植术后CMV感染的临床表现缺乏特异性，不同个体多种多样，主要包括三个方面，即：①不明原因发热，伴有相应症状、体征及实验室检查异常、直接由CMV所致的白细胞减少、血小板减少、轻度异型淋巴细胞增多以及轻度肝功能损害等，其中特别是CMV肺炎，表现为间质性肺炎，低氧血症，可致急性呼吸窘迫综合征，危及患者的生命。②CMV引发的体内一系列间接反应[2](表1，附图)。③CMV感染引起的移植肾损害。移植肾较自身脏器似乎更易遭受CMV感染损害，CMV感染可参与移植肾损害的发生发展过程。对于CMV感染与移植肾排斥之间的关系，虽然一直存有争议，但二者之间的关系可能是双向的，即：一方面CMV感染可导致排斥反应，CMV对移植肾具有重要影响；另一方面，排斥反应及某些抗排斥治疗引起的炎症反应过程，又可增加病毒的复制。因此，无论是急性排斥反应，还是多种形式的慢性排斥反应，均不同程度地与CMV感染有关[7，8]。文献报道，80%经活检证实的移植肾晚期排斥患者，对治疗CMV的药物更昔洛韦有效，而并不需要进一步免疫抑制治疗。
, http://www.100md.com
表1 CMV感染对机体的影响 直接作用(急性)
无症状，但血清学检查由阴性转为阳性或二者并存
急性病毒感染综合征，流感样或单个核细胞增多症样表现(发热及肌痛)
白细胞减少或血小板减少
肺炎：干咳，肺间质性浸润
移植物感染：肝炎、肺炎、肾炎、心肌炎或胰腺炎
自身组织感染(视网膜、胃肠道、胰腺)或脑膜炎
间接作用(急性及慢性)
同种异体移植物排斥反应及损伤
合并肺部细菌性感染
, 百拇医药
免疫抑制：合并机会性感染
EB病毒相关的移植后淋巴细胞增生性疾病(PTLD)
心脏移植者加剧冠状动脉硬化
肺脏移植者发生阻塞性支气管炎
肾脏移植者发生移植肾病
药物治疗的毒副作用
附图 CMV感染对人体的影响
根据感染途径，CMV感染可分为三种类型，即：①原发性感染：指器官移植术前血清学检查阴性的受体，接受血清学检查阳性的供体，主要由移植肾内含的CMV传染，而经血细胞传染的不到10%。原发性感染患者中，60%临床上出现症状性CMV感染。②复发性感染(又称继发性感染，再发性感染)：指血清学阳性的患者，术后自身隐藏的CMV病毒被激活导致CMV感染复发。约20%复发性感染的患者，出现临床症状性的CMV感染。③叠加性CMV感染：指血清学阳性的患者接受血清学阳性的供体。激活的病毒主要来源于供体的病毒。其中第一种情况在临床上可能更易出现症状性CMV感染，并且感染程度较重，预后比复发性感染差。
, 百拇医药
器官移植术前CMV的血清学检查，对于了解术后是否发生CMV感染具有重要价值。CMV血清学检查阴性的器官移植受体，接受血清学检查阳性的器官移植物后，临床上发生CMV感染的危险性增加50%。但器官移植术后再进行血清学检查，不管是连续性抗体滴度测定，还是IgM抗体测定，则对CMV感染诊断价值有限。现今，临床上诊断CMV感染主要是依靠证实存在病毒血症，或在感染的组织中证实有病毒的侵犯。用定量PCR方法证实存在病毒血症，或是在感染的组织中经活体检查证实存在病毒。二种方法都可以准确地反映患者体内某一时间CMV存在的状态。
3 CMV 感染的预防及治疗
目前用于预防、治疗CMV的药物主要有6种，即：阿昔洛韦(acyclovir)，更昔洛韦(ganciclovir)，valacyclovir，磷甲酸钠(foscarnet)，cidofovir及CMV免疫球蛋白。其中前三种药物有口服制剂，cidofovir目前临床应用还有限，CMV免疫球蛋白预防高危及低危肾移植患者的CMV感染都有效，但其价格昂贵，限制了它在预防中的应用。
, http://www.100md.com
CMV感染的预防极为重要，但目前临床上尚无公认一致的预防方案。美国Massachusetts总医院现今采用的预防治疗方案[1]，见表2。其中，高危患者是指CMV血清学检查D+/R-的肾移植患者(60%将发生CMV感染)，以及应用ATG、OKT3等抗淋巴细胞抗体治疗的肾移植患者。低危患者，则是指D+/R+或D-/R+的肾移植患者。
表2 CMV感染的预防治方案[1] A 高危患者(发生CMV感染的可能性>50%)
1 易发生CMV原发感染者(供体CMV血清学检查+，受体CMV血清学检查-)
①静注更昔洛韦5mg/(kg.d)，7～14天，继后②
②口服更昔洛韦1.0g，2～3次/d，3个月
, 百拇医药
2 CMV血清学检查阳性，应用抗淋巴细胞抗体(ATG、OKT3等)治疗者
①应用抗淋巴细胞抗体治疗期间，静注更昔洛韦5mg/(kg.d)，继之②
②口服更昔洛韦1g，2～3次/d，3个月
3 治疗CMV感染(CMV病)，预防复发时
①静注更昔洛韦5mg/kg，2次/d，直至病毒血症消失(2～3周)，继后②
②口服更昔洛韦1g，2～3次/d，2个月(血清学检查阳性者)，4个月(原发CMV感染患者)
B CMV血清学检查阳性，未用抗淋巴细胞抗体治疗者(应用CsA，FK506，强的松，硫唑嘌呤或霉酚酸酯治疗者)
, 百拇医药
①应用PCR或病毒抗原指标监测病毒血症，提前进行预防性治疗，静注更昔洛韦5mg/kg，2次/d，共2～3周，或②
②口服更昔洛韦1g，3次/d，共4个月
C 最低危患者
供体、受体CMV血清学检查均阴性
①应用不含CMV血液制品
②不监测或不用更昔洛韦
③口服阿昔洛韦400mg，3次/d，以预防单纯带状疱疹
美国Massachusetts总医院现今采用方案
一组研究结果显示，在应用抗淋巴细胞抗体治疗期间，应用更昔洛韦2.5～5.0 mg/(kg.d)预防性治疗后，根据肾功能情况调整其剂量，临床上CMV感染的发生率降低20%。在静脉用药之后继续口服治疗(更昔洛韦1～3g/d)3个月，则基本上能够消除CMV感染。
, 百拇医药
对于D-/R+的低危肾移植患者，若通过PCR检测证实有病毒血症或证实抗原血症，在绝大部分患者出现临床症状、体征之前2～7天，即提前进行预防性治疗，从费用——疗效之比而言，应当是合算的。
肾移植术后头3个月，口服更昔洛韦可降低CMV感染的发生率，包括D+/R-的高危患者，故口服更昔洛韦可考虑普遍地用于肾移植术后CMV感染的预防，包括高危及低危患者。
在成人肾移植患者前瞻性随机研究结果显示：阿昔(更昔)洛韦预防治疗组与对照组或不治疗组相比，治疗组CMV感染降低50%，尤其是D+/R-的肾移植患者。
预防CMV感染，尽管目前尚无公认的预防性给药方案，但以下三点值得特别强调[1，2]：①预防性用药的强度，需与免疫抑制治疗的强度，以及出现病毒复燃的危险性相平行，如在应用抗淋巴细胞抗体治疗期间应予静脉内使用更昔洛韦；②预防性治疗应在病毒复燃之前进行；③有效地预防性抗病毒治疗(保持血清血检查阴性)，维持治疗应至少3个月，以避免疗程过短导致复发。
, http://www.100md.com
CMV感染的治疗，临床上常需静脉注射更昔洛韦，持续2～4周。因为CMV感染的复发率相当高，在原发感染者复发率为50%～75%，在血清学检查阳性的复发率为10%～20%，故为减少复发率及防止CMV对更昔洛韦治疗的耐药性，临床上应在确切证实病毒血症业己消失后方可停药。对于重症或复发的CMV感染病例，有人认为可再加用抗CMV免疫球蛋白治疗，也有人主张在停止静脉注射更昔洛韦后，再继续口服用药2～3个月。在CMV处于高水平复制期间，如若更昔洛韦的血药浓度过低，如口服用药，可导致CMV对该药出现耐药，因此，急性期时应静脉给药，而不宜口服用药。临床上观察到，肾移植患者CMV感染时，在静注更昔洛韦2～3周后，90%以上病例的临床症状体征缓解。但为防治排斥反应，继续应用CsA或FK506者，65%的原发性感染患者将复发，并且复发的病例，20%在肾移植术前就是CMV血清学检查阳性者，需要更长时间的更昔洛韦治疗。显然，肾移植患者如若发生CMV感染时，尽管已改变或减少了免疫抑制剂的种类和剂量，但如若更昔洛韦的治疗时间过短或用药剂量不足，都易导致机体对更昔洛韦的选择性抵抗，尤其是在CMV病毒血症明显时，即改静脉用药为口服。因而，肾移植患者发生CMV感染时，宜根据每位患者的具体情况，尽可能地减少免疫抑制剂的种类和剂量，在病毒血症尚明显时，应强调静脉途径给药治疗。
, http://www.100md.com
对更昔洛韦治疗耐药的CMV感染患者，临床上可用foscarnet治疗，或联合应用多种抗病毒制剂。 参考文献
1 Rubin RH，Ikonen T，Gummet JF et al.The therapeutic prescription for the organ transplant recipient：the linkage of lmmunosuppression and antimicrobial strategies.Transpt Infect Dis，1999，1：29
2 Vilacian JS，Paya CV.Prevention of infections in solid organ transplant recipients.Transpt Infect Dis，1999，1：50
3 Fishman JA，Rubin RH.Infection in organ-transplante recipients.New Eng J Med，1998，338(24)：1741
, http://www.100md.com
4 Delmonico FL，Snydman DR.Organ dornor screening for infectious diseases.Transplantation，1998，65：603
5 Rubin RH，Wolfson JS，Cosimi AB et al.Infection in the renal transplant patient.Am J Med，1981，70：405
6 Fietzw E，Prosch S，Reinke P et al.Cytomegalovirus infection in transplant recipients：the role of tumor necrosis factor.Transplantation，1994，58：675
7 Reinke P，Fietze E，Ode-Hakin S et al.Late-acute renal allograft rejection and symptomless cytomegalovirus infection.Lancet，1994，344：1737
8 Hibberd PL，Tolkoff-rubin NE，Conti D et al.Preemptive ganciclovir therapy to prevent cytomegalovirus disease in cytomegalovirus antibody-positive renal transplant recipients：a randomized controlled trial.Ann Intern Med，1995，123：18
(1999-11-02收稿，1999-11-09修回), http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 (南京，210002)
关键词：巨细胞病毒；肾移植；治疗
肾脏病与透析肾移植杂志990622
巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是肾移植患者感染性合并症中最为重要的一种病原微生物。临床上，部分重症病例可因CMV肺炎，急性呼吸窘迫综合征而危及生命，部分病例可因救治过程中不得不撤减抗排斥药物而移植肾失功，被迫摘肾。提高对CMV感染的认识，早期诊断CMV感染，及时采取积极有效地预防治疗措施，可减少CMV感染的发生，挽救部分患者的生命[1，2]。本文介绍肾移植患者CMV感染的诊断、预防及治疗现状。
1 CMV 感染的病理生理特点
, 百拇医药
CMV是一种疱疹病毒，它本身具有的二大特性，即潜伏隐袭性和与细胞相关联性，决定了CMV感染的病理生理特点，决定了它在肾移植术后感染中具有重要作用。
所谓潜伏隐袭性(Latency)，是指机体一旦感染上CMV，将终身携带该病毒，表现为CMV血清学检查阳性。并且，即使在病毒复制的所有证据都已消失后，在某些因素的作用下，潜伏的病毒仍可被激活、复制，致病。如肾移植术后应用抗淋巴细胞抗体及细胞毒性药物、排斥反应以及全身性感染和炎症反应等因素，可将CMV从静息状态激活，使病毒复制，进而致病。其中，全身性炎症反应以及伴发的肿瘤坏死因子和其它一些前炎性细胞因子的释放，是通过刺激一系列细胞内信号，如核转录因子NF-κB，激活静息状态的CMV，使病毒复制。免疫抑制剂是通过不同环节影响CMV感染的发生和发展，抗淋巴细胞抗体及细胞毒性药物可使病毒由静息状态激活；糖皮质激素、环孢霉素A(CsA)及FK506通过抑制机体的抗病毒免疫反应，可促进病毒的扩散。如同样是CMV血清学检查阳性的肾移植患者，术后应用CsA+硫唑嘌呤(Aza)+强的松(Pred)三联抗排斥治疗者，临床上CMV感染的风险相对较低(10%～15%)；先应用抗胸腺淋巴细胞免疫球蛋白(ATG)或OKT3等抗淋巴细胞抗体诱导治疗后，再用上述三联抗排斥治疗者，临床上CMV感染的风险，即倍增到25%；若是应用抗淋巴细胞抗体治疗排斥反应，则CMV感染的风险增加到65%。正是因为感染过CMV者，将终身携带该病毒，表现为CMV血清学检查阳性，故CMV感染实则包括无临床症状的隐匿性感染者(即CMV携带者，表现为CMV血清学检查阳性，但无临床症状)，以及出现临床症状的患者(即活动性CMV感染者，CMV病患者)。本文所指的CMV感染系出现临床症状的患者。
, 百拇医药
所谓与细胞相关联性(cell association)，是指CMV在不同个体之间的传播，以及在机体内的全身性播散，都需要借助细胞与细胞之间的接触。由此可知，细胞免疫是机体防御CMV感染的主要机制，体液免疫在防御CMV感染过程中作用极小。机体防御CMV感染的细胞免疫成份，主要是主要组织抗原(MHC)限制性、病毒特异性的细胞毒性T淋巴细胞。肾移植术后，以CsA或FK506为基础的免疫抑制方案，都对细胞免疫具有抑制作用，使机体防御CMV感染的免疫机能降低，故易罹患CMV感染。
CMV感染的病理生理过程，一是CMV由静息潜伏状态被激活，二是复制的病毒在全身播散、致病。在小鼠CMV动物模型及CMV感染患者观察到，不同免疫抑制剂对此过程具有不同影响。如ATG或OKT3等抗淋巴细胞抗体，对CMV具有强大的激活能力，Aza及霉酚酸酯(MMF)具有中等程度激活能力，CsA，FK506可通过降低机体的抗病毒免疫机能，促进病毒的扩散，“放大”病毒的致病作用。
, http://www.100md.com
CMV可以在上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞、单个核细胞以及多种不同的实质性细胞中复制。可激活细胞内的DNA、mRNA，促进蛋白质的合成，促使癌基因(myc和Fos)及携带MHC Ⅰ类抗原的细胞表面糖蛋白表达，促使多种不同的前炎症性细胞因子生成细胞间粘附分子(ICAM及VCAM)，而上述炎症性因子进而又可使MHC Ⅱ类抗原物质在同种异体移植物中表达增加，诱发排斥反应，造成组织损伤。此外，CMV阻断CMV特异的抗体早期生成过程，保护CMV感染的细胞免遭细胞毒性T淋巴细胞的免疫攻击，使抗CMV的细胞毒性T细胞免疫反应可能受到损害，其结果便是使机体真正的免疫功能进一步降低，更易发生机会性感染。如有人证实，CMV感染患者霉菌感染的风险增加了5.8倍，CMV感染与卡氏肺孢子虫肺炎及侵袭性军团菌肺炎相关。因此，肾移植术后发生少(罕)见感染者，如卡氏肺孢子虫肺炎，或侵袭性军团菌肺炎者，都应考虑到同时复合CMV感染的可能性[2～6]。
2 CMV 感染的诊断
, http://www.100md.com
CMV感染常见于肾移植术后1～6个月，最早可在术后8天发病，但大多在术后半月开始发病。供体(D)、受体(R)CMV血清学检查结果是反映机体是否有潜伏CMV感染的一项标志。供体CMV血清学检查结果阳性(D+)，受体阴性(R-)的肾移植患者；使用大剂量强有力抗排斥药物，尤其是抗淋巴细胞血清的肾移植患者，临床上易于发生CMV感染。
肾移植术后CMV感染的临床表现缺乏特异性，不同个体多种多样，主要包括三个方面，即：①不明原因发热，伴有相应症状、体征及实验室检查异常、直接由CMV所致的白细胞减少、血小板减少、轻度异型淋巴细胞增多以及轻度肝功能损害等，其中特别是CMV肺炎，表现为间质性肺炎，低氧血症，可致急性呼吸窘迫综合征，危及患者的生命。②CMV引发的体内一系列间接反应[2](表1，附图)。③CMV感染引起的移植肾损害。移植肾较自身脏器似乎更易遭受CMV感染损害，CMV感染可参与移植肾损害的发生发展过程。对于CMV感染与移植肾排斥之间的关系，虽然一直存有争议，但二者之间的关系可能是双向的，即：一方面CMV感染可导致排斥反应，CMV对移植肾具有重要影响；另一方面，排斥反应及某些抗排斥治疗引起的炎症反应过程，又可增加病毒的复制。因此，无论是急性排斥反应，还是多种形式的慢性排斥反应，均不同程度地与CMV感染有关[7，8]。文献报道，80%经活检证实的移植肾晚期排斥患者，对治疗CMV的药物更昔洛韦有效，而并不需要进一步免疫抑制治疗。
, http://www.100md.com
表1 CMV感染对机体的影响 直接作用(急性)
无症状，但血清学检查由阴性转为阳性或二者并存
急性病毒感染综合征，流感样或单个核细胞增多症样表现(发热及肌痛)
白细胞减少或血小板减少
肺炎：干咳，肺间质性浸润
移植物感染：肝炎、肺炎、肾炎、心肌炎或胰腺炎
自身组织感染(视网膜、胃肠道、胰腺)或脑膜炎
间接作用(急性及慢性)
同种异体移植物排斥反应及损伤
合并肺部细菌性感染
, 百拇医药
免疫抑制：合并机会性感染
EB病毒相关的移植后淋巴细胞增生性疾病(PTLD)
心脏移植者加剧冠状动脉硬化
肺脏移植者发生阻塞性支气管炎
肾脏移植者发生移植肾病
药物治疗的毒副作用
附图 CMV感染对人体的影响
根据感染途径，CMV感染可分为三种类型，即：①原发性感染：指器官移植术前血清学检查阴性的受体，接受血清学检查阳性的供体，主要由移植肾内含的CMV传染，而经血细胞传染的不到10%。原发性感染患者中，60%临床上出现症状性CMV感染。②复发性感染(又称继发性感染，再发性感染)：指血清学阳性的患者，术后自身隐藏的CMV病毒被激活导致CMV感染复发。约20%复发性感染的患者，出现临床症状性的CMV感染。③叠加性CMV感染：指血清学阳性的患者接受血清学阳性的供体。激活的病毒主要来源于供体的病毒。其中第一种情况在临床上可能更易出现症状性CMV感染，并且感染程度较重，预后比复发性感染差。
, 百拇医药
器官移植术前CMV的血清学检查，对于了解术后是否发生CMV感染具有重要价值。CMV血清学检查阴性的器官移植受体，接受血清学检查阳性的器官移植物后，临床上发生CMV感染的危险性增加50%。但器官移植术后再进行血清学检查，不管是连续性抗体滴度测定，还是IgM抗体测定，则对CMV感染诊断价值有限。现今，临床上诊断CMV感染主要是依靠证实存在病毒血症，或在感染的组织中证实有病毒的侵犯。用定量PCR方法证实存在病毒血症，或是在感染的组织中经活体检查证实存在病毒。二种方法都可以准确地反映患者体内某一时间CMV存在的状态。
3 CMV 感染的预防及治疗
目前用于预防、治疗CMV的药物主要有6种，即：阿昔洛韦(acyclovir)，更昔洛韦(ganciclovir)，valacyclovir，磷甲酸钠(foscarnet)，cidofovir及CMV免疫球蛋白。其中前三种药物有口服制剂，cidofovir目前临床应用还有限，CMV免疫球蛋白预防高危及低危肾移植患者的CMV感染都有效，但其价格昂贵，限制了它在预防中的应用。
, http://www.100md.com
CMV感染的预防极为重要，但目前临床上尚无公认一致的预防方案。美国Massachusetts总医院现今采用的预防治疗方案[1]，见表2。其中，高危患者是指CMV血清学检查D+/R-的肾移植患者(60%将发生CMV感染)，以及应用ATG、OKT3等抗淋巴细胞抗体治疗的肾移植患者。低危患者，则是指D+/R+或D-/R+的肾移植患者。
表2 CMV感染的预防治方案[1] A 高危患者(发生CMV感染的可能性>50%)
1 易发生CMV原发感染者(供体CMV血清学检查+，受体CMV血清学检查-)
①静注更昔洛韦5mg/(kg.d)，7～14天，继后②
②口服更昔洛韦1.0g，2～3次/d，3个月
, 百拇医药
2 CMV血清学检查阳性，应用抗淋巴细胞抗体(ATG、OKT3等)治疗者
①应用抗淋巴细胞抗体治疗期间，静注更昔洛韦5mg/(kg.d)，继之②
②口服更昔洛韦1g，2～3次/d，3个月
3 治疗CMV感染(CMV病)，预防复发时
①静注更昔洛韦5mg/kg，2次/d，直至病毒血症消失(2～3周)，继后②
②口服更昔洛韦1g，2～3次/d，2个月(血清学检查阳性者)，4个月(原发CMV感染患者)
B CMV血清学检查阳性，未用抗淋巴细胞抗体治疗者(应用CsA，FK506，强的松，硫唑嘌呤或霉酚酸酯治疗者)
, 百拇医药
①应用PCR或病毒抗原指标监测病毒血症，提前进行预防性治疗，静注更昔洛韦5mg/kg，2次/d，共2～3周，或②
②口服更昔洛韦1g，3次/d，共4个月
C 最低危患者
供体、受体CMV血清学检查均阴性
①应用不含CMV血液制品
②不监测或不用更昔洛韦
③口服阿昔洛韦400mg，3次/d，以预防单纯带状疱疹
美国Massachusetts总医院现今采用方案
一组研究结果显示，在应用抗淋巴细胞抗体治疗期间，应用更昔洛韦2.5～5.0 mg/(kg.d)预防性治疗后，根据肾功能情况调整其剂量，临床上CMV感染的发生率降低20%。在静脉用药之后继续口服治疗(更昔洛韦1～3g/d)3个月，则基本上能够消除CMV感染。
, 百拇医药
对于D-/R+的低危肾移植患者，若通过PCR检测证实有病毒血症或证实抗原血症，在绝大部分患者出现临床症状、体征之前2～7天，即提前进行预防性治疗，从费用——疗效之比而言，应当是合算的。
肾移植术后头3个月，口服更昔洛韦可降低CMV感染的发生率，包括D+/R-的高危患者，故口服更昔洛韦可考虑普遍地用于肾移植术后CMV感染的预防，包括高危及低危患者。
在成人肾移植患者前瞻性随机研究结果显示：阿昔(更昔)洛韦预防治疗组与对照组或不治疗组相比，治疗组CMV感染降低50%，尤其是D+/R-的肾移植患者。
预防CMV感染，尽管目前尚无公认的预防性给药方案，但以下三点值得特别强调[1，2]：①预防性用药的强度，需与免疫抑制治疗的强度，以及出现病毒复燃的危险性相平行，如在应用抗淋巴细胞抗体治疗期间应予静脉内使用更昔洛韦；②预防性治疗应在病毒复燃之前进行；③有效地预防性抗病毒治疗(保持血清血检查阴性)，维持治疗应至少3个月，以避免疗程过短导致复发。
, http://www.100md.com
CMV感染的治疗，临床上常需静脉注射更昔洛韦，持续2～4周。因为CMV感染的复发率相当高，在原发感染者复发率为50%～75%，在血清学检查阳性的复发率为10%～20%，故为减少复发率及防止CMV对更昔洛韦治疗的耐药性，临床上应在确切证实病毒血症业己消失后方可停药。对于重症或复发的CMV感染病例，有人认为可再加用抗CMV免疫球蛋白治疗，也有人主张在停止静脉注射更昔洛韦后，再继续口服用药2～3个月。在CMV处于高水平复制期间，如若更昔洛韦的血药浓度过低，如口服用药，可导致CMV对该药出现耐药，因此，急性期时应静脉给药，而不宜口服用药。临床上观察到，肾移植患者CMV感染时，在静注更昔洛韦2～3周后，90%以上病例的临床症状体征缓解。但为防治排斥反应，继续应用CsA或FK506者，65%的原发性感染患者将复发，并且复发的病例，20%在肾移植术前就是CMV血清学检查阳性者，需要更长时间的更昔洛韦治疗。显然，肾移植患者如若发生CMV感染时，尽管已改变或减少了免疫抑制剂的种类和剂量，但如若更昔洛韦的治疗时间过短或用药剂量不足，都易导致机体对更昔洛韦的选择性抵抗，尤其是在CMV病毒血症明显时，即改静脉用药为口服。因而，肾移植患者发生CMV感染时，宜根据每位患者的具体情况，尽可能地减少免疫抑制剂的种类和剂量，在病毒血症尚明显时，应强调静脉途径给药治疗。
, http://www.100md.com
对更昔洛韦治疗耐药的CMV感染患者，临床上可用foscarnet治疗，或联合应用多种抗病毒制剂。 参考文献
1 Rubin RH，Ikonen T，Gummet JF et al.The therapeutic prescription for the organ transplant recipient：the linkage of lmmunosuppression and antimicrobial strategies.Transpt Infect Dis，1999，1：29
2 Vilacian JS，Paya CV.Prevention of infections in solid organ transplant recipients.Transpt Infect Dis，1999，1：50
3 Fishman JA，Rubin RH.Infection in organ-transplante recipients.New Eng J Med，1998，338(24)：1741
, http://www.100md.com
4 Delmonico FL，Snydman DR.Organ dornor screening for infectious diseases.Transplantation，1998，65：603
5 Rubin RH，Wolfson JS，Cosimi AB et al.Infection in the renal transplant patient.Am J Med，1981，70：405
6 Fietzw E，Prosch S，Reinke P et al.Cytomegalovirus infection in transplant recipients：the role of tumor necrosis factor.Transplantation，1994，58：675
7 Reinke P，Fietze E，Ode-Hakin S et al.Late-acute renal allograft rejection and symptomless cytomegalovirus infection.Lancet，1994，344：1737
8 Hibberd PL，Tolkoff-rubin NE，Conti D et al.Preemptive ganciclovir therapy to prevent cytomegalovirus disease in cytomegalovirus antibody-positive renal transplant recipients：a randomized controlled trial.Ann Intern Med，1995，123：18
(1999-11-02收稿，1999-11-09修回), http://www.100md.com