抑肽酶在体外循环中的作用探讨
作者：苏梓航 谭光强
单位：苏梓航 谭光强 广州市红十字会医院心外科(510220)
关键词：体外循环；抑肽酶
实用医学杂志990715 摘 要 目的：探讨抑肽酶在体外循环中的作用。方法：采用抑肽酶定量全身预充和局部浸泡的方法，与未用抑肽酶的相同病例作对照，对两组术后引流量、肝素和鱼精蛋白用量及升压药应用时间作对比。结果：抑肽酶组术后出血量明显低于对照组，肝素和鱼精蛋白用量及升压药用药时间与对照组比较，差异有显著性意义。结论：在体外循环中采用定量全身预充和局部浸泡的方法除了有效地抑制由于体外循环引起凝血障碍外，并且具有复合的药理学和药效学作用。
在体外循环(CPB)心内直视手术中，由于CPB的影响，可使血小板的数量减少，纤维蛋白溶解亢进以及凝血因子减少，引起凝血障碍而导致出血不止，抑肽酶作为一种非特异性蛋白酶抑制剂，能有效地抑制CPB引起的凝血障碍。我院1995年开始在CPB中应用抑肽酶治疗，方法是定量全身预充和局部浸泡，效果满意，现将本组患者临床使用情况报道如下。
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1 资料与方法
1.1 从1995年7月开始，在各类CPB手术中应用抑肽酶共31例，男15例，女16例，年龄2～63岁，体重10～77 kg，其中风湿性心脏病16例，房间隔缺损6例，室间隔缺损3例，感染性心内膜炎3例，法乐四联征1例，先天性二尖瓣关闭不全2例；对照组为1995年7月前未使用抑肽酶的相同手术方法的顺序31例患者，男14例，女17例。
1.2 抑肽酶病人组术前心功能在Ⅲ级以上的18例，对照组为15例，CPB时间分别为56分钟和65分钟，实验室检查各项血液生化指标无显著差异。
1.3 两组病人均为气管插管加静脉复合麻醉，使用东方红Ⅱ型人工心肺机，TERUMO膜式氧合器，中度血液稀释(20%～30%)，中度低温(20℃～30℃)，使用肝素抗凝，根据ACT曲线计算用量。预充液肝素量2 mg/100 ml，CPB结束后根据ACT曲线计算鱼精蛋白中和肝素用量。
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1.4 抑肽酶的给药方法 转流前按5万 KIU/kg的定量一次性加入预充液中，在CPB后关胸前应用含50～100万 KIU抑肽酶的生理盐水液100～200 ml浸泡创面10分钟，关胸后通过引流管吸掉。
2 结果
2.1 术后纵隔引流量情况 转流结束后抑肽酶组的手术创面较对照组明显干燥，止血时间缩短，术后3小时及24小时引流量与对照组比较，差异有极显著性意义(P<0.01)，见表1。对照组中有4例需再开胸止血，其中1例作3次开胸止血，开胸后见创面广泛渗血，未找到明确的活动性出血，而抑肽酶组没有再开胸止血情况。
表1 抑肽酶的临床应用结果比较(
±s) 观察指标
抑肽酶组
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对照组
术后引流量(ml)3 h
56±24
113±65
24 h
286±127
865±436
肝素量(mg/kg)
3.0±0.4
5.3±0.7
鱼精蛋白量(mg/kg)
2.0±0.3
, 百拇医药
5.0±0.3
多巴胺使用情况(例)1 d
11
9
2 d
7
6
3 d
0
13
2.2 肝素和鱼精蛋白的使用情况 使用抑肽酶组肝素用量和鱼精蛋白的用量都减少，两组比较，差异有显著性意义(P<0.05)，见表1。
2.3 手术后两组病例都使用血管活性药物，在抑肽酶组，使用升压药物的时间和用量都降低，患者恢复快，没有出现低排综合征等严重并发症。
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3 讨论
大出血是CPB手术后严重的并发症，会造成术后心低排综合征及心包填塞，可直接导致病人死亡，从对照组术后大出血再剖胸止血的患者来看，多数属于未找到明显活动性出血点、创面广泛渗血的非外科性出血。以往大量的研究证明，在CPB时，由于年龄、低温、血小板与心肺机及吸引装置等非生理性管道的接触撞击、血气平面的张力作用、滚轴泵的切应力、药物(如肝素钠、硫酸鱼精蛋白、麻醉剂、抗生素等)和液体的输入等多种损害因素的影响，可使血小板的数量减少、纤维蛋白溶解亢进以及凝血因子减少，引起凝血障碍而导致出血不止[1]。抑肽酶在CPB中具有多种抗凝血障碍的作用，而最为明显的是能保护血小板的聚集功能及粘附功能，阻断内、外源性凝血系统的激活，抗纤溶作用。具体机制是：(1)抑制因子Ⅻa的激活和激肽释放酶的作用，减少凝血接触相的激活继而减少凝血酶的产生及纤溶的激活，减轻对血小板的刺激；(2)抑制纤溶酶，减少血小板膜糖蛋白Ⅰb和纤维蛋白原的降解，维持血小板形态的完整，保护其粘附、聚集等功能；(3)抑制激活的蛋白C，使因子Ⅴa、Ⅷa和纤溶酶原激活抑制物的灭活减少，发挥其抗纤溶及保护凝血的作用；(4)改善血小板花生四烯酸代谢，减少TXA2的产生、减少血小板纤维蛋白原受体的暴露，减少血小板的聚集[2，3]。因此抑肽酶能有效地减少CPB术后出血。本组患者应用抑肽酶是采用定量全身预灌注及定量局部浸泡的方法，并在上述机制的基础上，注意有作者提出抑肽酶具有表面作用设计的，用药组术后纵隔引流量明显低于对照组，无一例出现大出血，效果满意。
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在应用抑肽酶的过程中，我们注意到患者在手术以及术后应用升压药的时间和用量都明显减低，并且对升压药物和其他血管活性药物有较高的敏感性，术后恢复时间明显低于对照组。笔者考虑抑肽酶除了对止血机制有影响外，对于处理CPB导致的机体内环境"不可视"的损害有重要意义。有研究表明，抑肽酶对于CPB引起的机体"内环境"的多种反应，如炎症反应、对免疫系统的影响、对补体系统的激活都有抑制作用[3]。因此，抑肽酶除了有效地抑制由于CPB引起的凝血障碍外，并具有复合的药理学和药效学的作用。
4 参考文献
1 吴 熹，马 游，马旺扣，等. 体外循环时小剂量抑肽酶对纤溶系统和血小板的影响. 中华胸心血管外科杂志，1996，12：146.
2 曹 彬，房士琦，李清泉，等. 抑肽酶抑制体外循环期间血小板激活反应. 中华胸心血管外科杂志，1997，13：25.
3 华东平，朱洪生，俞美娟，等. 抑肽酶在体外循环心脏外科的临床应用. 中华胸心血管外科杂志，1995，11：25., 百拇医药
单位：苏梓航 谭光强 广州市红十字会医院心外科(510220)
关键词：体外循环；抑肽酶
实用医学杂志990715 摘 要 目的：探讨抑肽酶在体外循环中的作用。方法：采用抑肽酶定量全身预充和局部浸泡的方法，与未用抑肽酶的相同病例作对照，对两组术后引流量、肝素和鱼精蛋白用量及升压药应用时间作对比。结果：抑肽酶组术后出血量明显低于对照组，肝素和鱼精蛋白用量及升压药用药时间与对照组比较，差异有显著性意义。结论：在体外循环中采用定量全身预充和局部浸泡的方法除了有效地抑制由于体外循环引起凝血障碍外，并且具有复合的药理学和药效学作用。
在体外循环(CPB)心内直视手术中，由于CPB的影响，可使血小板的数量减少，纤维蛋白溶解亢进以及凝血因子减少，引起凝血障碍而导致出血不止，抑肽酶作为一种非特异性蛋白酶抑制剂，能有效地抑制CPB引起的凝血障碍。我院1995年开始在CPB中应用抑肽酶治疗，方法是定量全身预充和局部浸泡，效果满意，现将本组患者临床使用情况报道如下。
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1 资料与方法
1.1 从1995年7月开始，在各类CPB手术中应用抑肽酶共31例，男15例，女16例，年龄2～63岁，体重10～77 kg，其中风湿性心脏病16例，房间隔缺损6例，室间隔缺损3例，感染性心内膜炎3例，法乐四联征1例，先天性二尖瓣关闭不全2例；对照组为1995年7月前未使用抑肽酶的相同手术方法的顺序31例患者，男14例，女17例。
1.2 抑肽酶病人组术前心功能在Ⅲ级以上的18例，对照组为15例，CPB时间分别为56分钟和65分钟，实验室检查各项血液生化指标无显著差异。
1.3 两组病人均为气管插管加静脉复合麻醉，使用东方红Ⅱ型人工心肺机，TERUMO膜式氧合器，中度血液稀释(20%～30%)，中度低温(20℃～30℃)，使用肝素抗凝，根据ACT曲线计算用量。预充液肝素量2 mg/100 ml，CPB结束后根据ACT曲线计算鱼精蛋白中和肝素用量。
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1.4 抑肽酶的给药方法 转流前按5万 KIU/kg的定量一次性加入预充液中，在CPB后关胸前应用含50～100万 KIU抑肽酶的生理盐水液100～200 ml浸泡创面10分钟，关胸后通过引流管吸掉。
2 结果
2.1 术后纵隔引流量情况 转流结束后抑肽酶组的手术创面较对照组明显干燥，止血时间缩短，术后3小时及24小时引流量与对照组比较，差异有极显著性意义(P<0.01)，见表1。对照组中有4例需再开胸止血，其中1例作3次开胸止血，开胸后见创面广泛渗血，未找到明确的活动性出血，而抑肽酶组没有再开胸止血情况。
表1 抑肽酶的临床应用结果比较(
±s) 观察指标抑肽酶组
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对照组
术后引流量(ml)3 h
56±24
113±65
24 h
286±127
865±436
肝素量(mg/kg)
3.0±0.4
5.3±0.7
鱼精蛋白量(mg/kg)
2.0±0.3
, 百拇医药
5.0±0.3
多巴胺使用情况(例)1 d
11
9
2 d
7
6
3 d
0
13
2.2 肝素和鱼精蛋白的使用情况 使用抑肽酶组肝素用量和鱼精蛋白的用量都减少，两组比较，差异有显著性意义(P<0.05)，见表1。
2.3 手术后两组病例都使用血管活性药物，在抑肽酶组，使用升压药物的时间和用量都降低，患者恢复快，没有出现低排综合征等严重并发症。
, http://www.100md.com
3 讨论
大出血是CPB手术后严重的并发症，会造成术后心低排综合征及心包填塞，可直接导致病人死亡，从对照组术后大出血再剖胸止血的患者来看，多数属于未找到明显活动性出血点、创面广泛渗血的非外科性出血。以往大量的研究证明，在CPB时，由于年龄、低温、血小板与心肺机及吸引装置等非生理性管道的接触撞击、血气平面的张力作用、滚轴泵的切应力、药物(如肝素钠、硫酸鱼精蛋白、麻醉剂、抗生素等)和液体的输入等多种损害因素的影响，可使血小板的数量减少、纤维蛋白溶解亢进以及凝血因子减少，引起凝血障碍而导致出血不止[1]。抑肽酶在CPB中具有多种抗凝血障碍的作用，而最为明显的是能保护血小板的聚集功能及粘附功能，阻断内、外源性凝血系统的激活，抗纤溶作用。具体机制是：(1)抑制因子Ⅻa的激活和激肽释放酶的作用，减少凝血接触相的激活继而减少凝血酶的产生及纤溶的激活，减轻对血小板的刺激；(2)抑制纤溶酶，减少血小板膜糖蛋白Ⅰb和纤维蛋白原的降解，维持血小板形态的完整，保护其粘附、聚集等功能；(3)抑制激活的蛋白C，使因子Ⅴa、Ⅷa和纤溶酶原激活抑制物的灭活减少，发挥其抗纤溶及保护凝血的作用；(4)改善血小板花生四烯酸代谢，减少TXA2的产生、减少血小板纤维蛋白原受体的暴露，减少血小板的聚集[2，3]。因此抑肽酶能有效地减少CPB术后出血。本组患者应用抑肽酶是采用定量全身预灌注及定量局部浸泡的方法，并在上述机制的基础上，注意有作者提出抑肽酶具有表面作用设计的，用药组术后纵隔引流量明显低于对照组，无一例出现大出血，效果满意。
, http://www.100md.com
在应用抑肽酶的过程中，我们注意到患者在手术以及术后应用升压药的时间和用量都明显减低，并且对升压药物和其他血管活性药物有较高的敏感性，术后恢复时间明显低于对照组。笔者考虑抑肽酶除了对止血机制有影响外，对于处理CPB导致的机体内环境"不可视"的损害有重要意义。有研究表明，抑肽酶对于CPB引起的机体"内环境"的多种反应，如炎症反应、对免疫系统的影响、对补体系统的激活都有抑制作用[3]。因此，抑肽酶除了有效地抑制由于CPB引起的凝血障碍外，并具有复合的药理学和药效学的作用。
4 参考文献
1 吴 熹，马 游，马旺扣，等. 体外循环时小剂量抑肽酶对纤溶系统和血小板的影响. 中华胸心血管外科杂志，1996，12：146.
2 曹 彬，房士琦，李清泉，等. 抑肽酶抑制体外循环期间血小板激活反应. 中华胸心血管外科杂志，1997，13：25.
3 华东平，朱洪生，俞美娟，等. 抑肽酶在体外循环心脏外科的临床应用. 中华胸心血管外科杂志，1995，11：25., 百拇医药