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编号:10236806
赛斯平联合环磷酰胺治疗难治性狼疮性肾炎
http://www.100md.com 《广东医学》 1999年第8期
     作者:张 波 张道友 叶任高

    单位:张 波 佛山市石湾人民医院肾内科(528031);张道友 芜湖市皖南医学院戈矾山医院;叶任高 中山医科大学肾脏研究所

    关键词:环孢霉素A;环磷酰胺;难治性狼疮性肾炎

    赛斯平联合环磷酰胺治疗难治性狼疮性肾炎 【摘要】 目的 探讨赛斯平联合环磷酰胺(CTX)冲击治疗难治性狼疮性肾炎(LN)的疗效。方法 对29例难治性LN患者用赛斯平联合CTX冲击治疗的疗效进行分析。结果 小剂量赛斯平已能诱导难治性LN早期缓解,减少皮质激素和CTX的用量及副作用。在赛斯平停药前,用CTX冲击治疗能够有效防止赛斯平停药后的复发,复发率仅为6.8%。这种疗法对难治性 LN的缓解率达79.3%。结论 赛斯平联合CTX冲击治疗难治性LN近期疗效显著,毒副作用小,复发率低,是治疗难治性LN的一种有效可行的方法。

, 百拇医药     狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)最常见和最严重的内脏损害,其疗效直接影响SLE的预后。而难治性LN病情严重,对皮质激素和细胞毒药物无效,因此治疗更加棘手。我们应用赛斯平联合环磷酰胺冲击治疗难治性LN,将结果报道如下。

    1 资料与方法

    1.1 治疗对象 全部病例均符合下列条件:①1982年美国风湿病学会修订的SLE诊断标准[1]。②伴有活动性LN的临床情况,以肾病综合征为主要表现,血尿素氮和肌酐正常或轻度升高。③所有病人均正规使用过皮质激素和环磷酰胺(CTX),治疗无效或复发。疗程超过1 a。④肝功能正常。

    1.2 一般资料 29例病人,男2例,女27例。年龄15~54岁,平均年龄28 .3±12.7岁。病程1.5~7.4 a,平均病程3.3±0.7 a。

    1.3 治疗方法 用杭州中美华东制药有限公司生产的赛斯平(即CsA),超始剂量为每日5 mg/kg,分早晚2次口服给药。1周后开始监测CsA血药浓度,使血药浓度维持在200~400μg/L,根据血药浓度,调整个体剂量,以后2周监测1次。疗程3个月后,开始逐渐减量,每月减少每日0.5~1.0 mg/kg,减至最小剂量维持,使血药浓度保持在100~200 μg/L。强的松按每日0.5~1.0 mg/kg给药,早餐后一次顿服,8周后逐渐减量,每周减原量的10%,减至半量维持一段时间,再根据病情减至最小维持量治疗。当赛斯平减至每日3 mg/kg时,开始加CTX冲击治疗,按10 mg/kg,加入生理盐水250mL内静脉缓滴(>1 h),每2周1次,连用2~3次后停用赛斯平,CTX常规治疗半年后,若活动性指标阴性,改为每3个月1次维持治疗。
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    1.4 观察项目

    1.4.1 临床症状 有无发热、皮疹、关节炎、血尿、水肿及其它脏器损害等活动性表现。

    1.4.2 实验室指标 在治疗前1周与治疗后1、2、4、6、9周,查血、尿常规,肾功能,血沉,24 h尿蛋白定量,血浆白蛋白,胆固醇,甘油三酯,肝功能,C 3,C4,抗ds-DNA,ANA等。以后每月复查1次。

    1.5 疗效评定标准 完全缓解:临床症状消失,实验室检查正常且稳定3 个月以上;显著缓解:临床症状消失或缓解,尿蛋白下降≥50%,血清学指标正常或接近正常;部分缓解:临床症状消退或缓解,尿蛋白下降<50%,血清学指标有所改善;无效:治疗3个月以上,上述观察指标均无改善甚至恶化。

    1.6 统计学方法 计量资料为±s,组间计量资料比较用t检验,计数资料的比较用χ2检验。
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    2 结果

    2.1 疗效 完全缓解6例(占20.7%),显著缓解12例(占41.4 %) ,部分缓解5例(占17.2%),无效6例(占20.7%),总有效率为79.3%。复发2例(占6.8%) 。

    2.2 用药前后部分生化指标的改善 见表1。

    表1 用药前后部分生化指标的比较(±s) 项 目

    治疗前

    治疗后(9周)

    血尿素氮(mmol/L)

    9.21±2.80
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    8.43±2.35

    血肌酐(μmol/L)

    138.17±47.31

    129.38±41.57

    血 沉(mm/h)

    78.11±27.63*

    21.85±14.12

    血红蛋白(g/L)

    76.70±13.15*

    108.46±19.12

    血浆白蛋白(g/L)
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    24.74±4.31*

    34.48±3.12

    尿蛋白定量(g/24h)

    4.76±3.16*

    0.38±1.44

    胆固醇(mmol/L)

    13.20±0.15*

    6.61±1.73

    甘油三酯(mmol/L)

    3.89±1.43*
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    1.95±0.97

    C3(g/L)

    0.39±0.17*

    0.96±0.23

    C4(g/L)

    0.29±0.09*

    0.52±0.18

    抗ds-DNA阳性(例)

    18

    4

    ANA阳性(例)
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    21

    5

    治疗前后比较,*P<0.01

    2.3 副作用 治疗后全部病例均未发现肝肾功能损害。无白细胞减少发生。但多数病人有轻度毛发增多,牙龈增生。在开始用赛斯平时有轻微消化道症状(恶心、呕吐、纳差)。部分病人有轻度血压升高。但随着赛斯平减量,上述副作用自行减轻或消失。

    3 讨论

    LN是影响SLE预后的主要因素,积极的免疫抑制治疗能改善病人的预后。我们对肝肾功能良好的难治性LN患者,开始用小剂量赛斯平诱导治疗,使临床症状得以早期缓解,然后续用CTX冲击治疗替代赛斯平维持治疗。这样既可减少皮质激素及CTX的用量和副作用,又避免了长期使用CsA肝肾毒性大,价格昂贵,停药后复发率高的缺点。通过临床研究,我们体会到:①赛斯平起始剂量用每日5mg/kg,将血药浓度控制在200~400 μg/L,维持治疗时血药浓度控制在100~200 μg/L,就已经能达到治疗目的。因为赛斯平抑制T辅助细胞产生细胞因子在于长期作用而非短期冲击。有学者报告[2]CsA的作用依赖于环孢霉素亲和素(CyP)的存在,只有当CsA的血药浓度在100~200 μg/L时,CyP mRNA的表达水平趋于相对稳定时,CsA才能起到对肾病的治疗和促使其缓解的作用。因此治疗难治性LN宜用小剂量CsA 。②肝肾毒性是赛斯平治疗LN的主要障碍。本组临床研究未发现肝肾功能损害,且原有肾功能损害者还有不同程度好转。说明赛斯平的毒副作用与剂量相关,根据个体差异调整赛斯平至个体最低维持量,患者耐受性好,是减轻毒副作用的关键。③文献报道CsA治疗LN复发率高,但本组复发率仅6.8%,与赛斯平减量维持阶段用CTX冲击治疗,待CTX显效后再停用赛斯平有关。CTX冲击治疗,能够有效的防止CsA减量或停药后的复发。④感染是LN 死亡的重要原因,因难治性LN已有免疫功能缺陷,且长期使用皮质激素和细胞毒药物,使患者机体抵抗力下降,对感染反应性低下或感染后难于控制,一旦发生感染,不仅限制了免疫抑制剂的使用,而且还会干扰其疗效。应用小剂量赛斯平能够减少过度治疗所引起的感染发生,一旦感染发生,只要及时停药,积极控制感染后再用赛斯平,不影响重新治疗。⑤小剂量 CsA不引起血压明显升高,能明显降低胆固醇,甘油三酯,因此可以有效预防SLE心血管疾病的早期发生。

    综上所述,我们认为小剂量赛斯平联合CTX冲击治疗难治性LN近期疗效显著,毒副作用小,复发率低,是治疗难治性LN,改善SLE预后有效可行的疗法,其长期疗效有待临床继续观察证实。

    参考文献

    1 叶任高,沈清瑞,主编.肾脏病诊断与治疗学.北京:人民卫生出版社,1994.276

    2 刘光陵,夏正坤,高远赋,等.环孢霉素A治疗小儿难治性肾病中环孢霉素亲和素基因表达的临床意义.肾脏病与透析肾移植杂志,1998,(5):444, http://www.100md.com