霉酚酸酯在治疗肾小球疾病中的应用
作者：沈平雁 蒋劲松
单位：上海市市政医院肾内科组(200023)
关键词：
实用医学杂志990921 传统的免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢素A和糖皮质激素，虽均能有效地治疗各型原发和继发性肾小球肾炎，但由于激素长期治疗的副作用甚大，某些类型肾炎可出现激素依赖或耐药导致病情复发，以及环孢素A和烷基化药物的严重毒性，这些均构成临床治疗中常遇到的棘手问题。霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil，MMF；商品名骁悉)作为新一代免疫抑制剂，具有选择性抗T、B淋巴细胞增殖、抑制抗体形成和抗血管平滑肌细胞增殖等作用，近几年来除被有效地应用于器官移植防治排异反应外，也被试用于治疗肾小球疾病。1998年Briggs报道了MMF治疗8例肾小球肾炎，以冀控制病情和减少激素用量。我们从1997年起应用MMF治疗8例原发和继发性肾小球肾炎患者，单独应用或与糖皮质激素联合应用，疗效较好，报道如下。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 一般资料 8例中，男5例，女3例，年龄27～50岁，平均33±16.5岁。肾炎类型：膜增生性肾炎2例，IgA肾病2例，局灶节段硬化性肾炎2例，狼疮肾炎2例，其中弥漫增生型及局灶硬化型各1例。
1.2 临床表现 各例均有蛋白尿，尿蛋白量在0.5～6.0g/d，伴明显水肿4例，血肌酐增高(150～600μ mol/L)5例，伴高血压7例，其中2例顽固性高血压达200/135mmHg以上。狼疮肾炎伴全身狼疮活动性病变1例，表现为肝功能异常、血性胸水、心力衰竭及视力减退、下肢行动障碍。
1.3 治疗方法 先采用中、小剂量甲基强的松龙80～240mg/d静脉滴注3～9天，后改口服强的松40mg/d或隔日20mg，在此基础上加MMF1.5～2.0g/d，分2次口服。激素逐渐减量至停用，MMF0.75～1.5g/d维持治疗3～12个月。
, 百拇医药
1.4 治疗结果 本组8例在MMF治疗2～4周后，尿蛋白即减少50%，12周后均降至正常。血肌酐增高者，3例患者在MMF治疗4周后降至正常，1例下降25%，1例无改变。1例狼疮肾炎的严重肾外狼疮活动性病变得到有效控制。
2 典型病例
例1 女，35岁。反复蛋白尿伴水肿10年，肾活检示狼疮性肾炎弥漫增生型。曾经用激素及环孢素A治疗后病情缓解，但停药后复发，尿蛋白6.0g/d。故改用甲强龙4.8mg*kg-1*d-1，连用3天，并在3周内迅速减量至15mg/d，同时加MMF2.0g/d，2周后尿蛋白降至230mg/d，3个月后维持量0.5g/d，随访1年无复发。表明MMF对复发性狼疮肾炎有明显疗效，它可明显减少激素用量并减少长期使用环孢素A的肾毒性。
例2 女，36岁。确诊膜增生性肾炎15年，今出现血肌酐增高，达170μ mol/L左右。单用激素治疗肌酐下降不明显，并出现心悸、失眠等症状，停激素，改用MMF2.0g/d，维持治疗9个月，血肌酐稳定。停药半年，随访肾功能正常。表明MMF对激素不敏感的膜增生性肾炎有效。
, http://www.100md.com
3 讨论
MMF是一种独特的免疫抑制剂，其主要活性成分为霉酚酸(MPA)[1]，主要通过阻断T、B淋巴细胞依赖的鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，从而高选择性抑制T、B淋巴细胞增殖[2]，它亦能抑制粘附分子的糖化而抑制活化的淋巴细胞与活化的内皮细胞结合[2]。MMF可抑制自身抗体形成，减少循环中免疫复合物浓度等。迄今为止有许多资料显示，单核—巨噬细胞和/或活化的T、B淋巴细胞在肾小球疾病发病中起重要作用，MMF对单核细胞和淋巴细胞的优先抑制作用，提示MMF在延缓尿蛋白的发生及肾功能损害、延长生存期等方面应用的可能性。1997年Corna等[1]实验性应用MMF治疗狼疮鼠肾，证明它可延缓肾功能恶化及延长生存期。1998年Briggs等[2]应用MMF治疗人狼疮性肾炎也获得一定疗效。本组2例为狼疮肾炎患者，经MMF配合小剂量激素治疗均有效地控制了病情，也证实了MMF对狼疮肾炎活动病变有效。另外，Briggs报道中，还成功地应用MMF治疗3例膜性肾病，2例微小病变所致肾病综合征及1例局灶节段硬化性肾炎伴肾功能不全患者。本文作者等对膜增生性肾炎，IgA肾病及局灶节段硬化性肾炎等，因其有活动性的病理改变，如系膜细胞增生、间质炎症细胞浸润等，先采用中、小剂量激素治疗，改口服激素的同时加用MMF1.5～2.0g/d治疗，尿蛋白下降明显并疗效稳定；血肌酐增高者，在单用或联合应用激素后，肾功能得到控制和改善。同样表明MMF能有效控制蛋白尿、改善肾功能。由于MMF毒副作用少，有很好的耐受性，增加了免疫抑制剂使用的安全性。本组在使用MMF治疗过程中，个别病人有乏力感及胃肠道副反应。作者观察到1例狼疮肾炎患者在使用MMF10周后出现顽固性腹泻，甚至减量至0.5g/d亦不能耐受而被迫中止治疗。另外，在肾移植患者中观察到顽固性恶心反应。由于MMF无肝肾毒性，不影响血象改变，故其全面安全性仍优于其他烷基化药物，在治疗肾小球疾病中可望代替其他免疫抑制剂。对不适宜使用激素或对激素依赖或无效的，及不适宜使用环磷酰胺、环孢素A的病例尤为首选。
, 百拇医药
(本文在搜集、整理过程中，得到上海中山医院肾病科廖履坦教授的大力协助和悉心指导，特此志谢。)
4 参考文献
1 Corna D,Morigi M,Facchinetti D. Mycophenolate mofetil limits renal damage and prolongs life in murine lupus autoimmune disease. Kidney Int,1997,51: 1583.
2 Briggs WA,Choi MJ,Scheel PJ. Successful mycophenolate mofetil trea tment of glomerular disease. Am J Kidney Disease,1998,31(2):213～217.
3 Eugui EM,Mirkovich A,Allison AC. Lymphocyte selective artiprolifera tive and immunosuppressive effects of mycophenolic acid in mice. Scand J Immunol ,1991,33:175～183.
4 Allison AC,Eugui EM. Mycophenolate mofetil,a rationaly de singed im munosuppressive drug. Clin Transplant，1993，7：96～112., 百拇医药
单位：上海市市政医院肾内科组(200023)
关键词：
实用医学杂志990921 传统的免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢素A和糖皮质激素，虽均能有效地治疗各型原发和继发性肾小球肾炎，但由于激素长期治疗的副作用甚大，某些类型肾炎可出现激素依赖或耐药导致病情复发，以及环孢素A和烷基化药物的严重毒性，这些均构成临床治疗中常遇到的棘手问题。霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil，MMF；商品名骁悉)作为新一代免疫抑制剂，具有选择性抗T、B淋巴细胞增殖、抑制抗体形成和抗血管平滑肌细胞增殖等作用，近几年来除被有效地应用于器官移植防治排异反应外，也被试用于治疗肾小球疾病。1998年Briggs报道了MMF治疗8例肾小球肾炎，以冀控制病情和减少激素用量。我们从1997年起应用MMF治疗8例原发和继发性肾小球肾炎患者，单独应用或与糖皮质激素联合应用，疗效较好，报道如下。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 8例中，男5例，女3例，年龄27～50岁，平均33±16.5岁。肾炎类型：膜增生性肾炎2例，IgA肾病2例，局灶节段硬化性肾炎2例，狼疮肾炎2例，其中弥漫增生型及局灶硬化型各1例。
1.2 临床表现 各例均有蛋白尿，尿蛋白量在0.5～6.0g/d，伴明显水肿4例，血肌酐增高(150～600μ mol/L)5例，伴高血压7例，其中2例顽固性高血压达200/135mmHg以上。狼疮肾炎伴全身狼疮活动性病变1例，表现为肝功能异常、血性胸水、心力衰竭及视力减退、下肢行动障碍。
1.3 治疗方法 先采用中、小剂量甲基强的松龙80～240mg/d静脉滴注3～9天，后改口服强的松40mg/d或隔日20mg，在此基础上加MMF1.5～2.0g/d，分2次口服。激素逐渐减量至停用，MMF0.75～1.5g/d维持治疗3～12个月。
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1.4 治疗结果 本组8例在MMF治疗2～4周后，尿蛋白即减少50%，12周后均降至正常。血肌酐增高者，3例患者在MMF治疗4周后降至正常，1例下降25%，1例无改变。1例狼疮肾炎的严重肾外狼疮活动性病变得到有效控制。
2 典型病例
例1 女，35岁。反复蛋白尿伴水肿10年，肾活检示狼疮性肾炎弥漫增生型。曾经用激素及环孢素A治疗后病情缓解，但停药后复发，尿蛋白6.0g/d。故改用甲强龙4.8mg*kg-1*d-1，连用3天，并在3周内迅速减量至15mg/d，同时加MMF2.0g/d，2周后尿蛋白降至230mg/d，3个月后维持量0.5g/d，随访1年无复发。表明MMF对复发性狼疮肾炎有明显疗效，它可明显减少激素用量并减少长期使用环孢素A的肾毒性。
例2 女，36岁。确诊膜增生性肾炎15年，今出现血肌酐增高，达170μ mol/L左右。单用激素治疗肌酐下降不明显，并出现心悸、失眠等症状，停激素，改用MMF2.0g/d，维持治疗9个月，血肌酐稳定。停药半年，随访肾功能正常。表明MMF对激素不敏感的膜增生性肾炎有效。
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3 讨论
MMF是一种独特的免疫抑制剂，其主要活性成分为霉酚酸(MPA)[1]，主要通过阻断T、B淋巴细胞依赖的鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，从而高选择性抑制T、B淋巴细胞增殖[2]，它亦能抑制粘附分子的糖化而抑制活化的淋巴细胞与活化的内皮细胞结合[2]。MMF可抑制自身抗体形成，减少循环中免疫复合物浓度等。迄今为止有许多资料显示，单核—巨噬细胞和/或活化的T、B淋巴细胞在肾小球疾病发病中起重要作用，MMF对单核细胞和淋巴细胞的优先抑制作用，提示MMF在延缓尿蛋白的发生及肾功能损害、延长生存期等方面应用的可能性。1997年Corna等[1]实验性应用MMF治疗狼疮鼠肾，证明它可延缓肾功能恶化及延长生存期。1998年Briggs等[2]应用MMF治疗人狼疮性肾炎也获得一定疗效。本组2例为狼疮肾炎患者，经MMF配合小剂量激素治疗均有效地控制了病情，也证实了MMF对狼疮肾炎活动病变有效。另外，Briggs报道中，还成功地应用MMF治疗3例膜性肾病，2例微小病变所致肾病综合征及1例局灶节段硬化性肾炎伴肾功能不全患者。本文作者等对膜增生性肾炎，IgA肾病及局灶节段硬化性肾炎等，因其有活动性的病理改变，如系膜细胞增生、间质炎症细胞浸润等，先采用中、小剂量激素治疗，改口服激素的同时加用MMF1.5～2.0g/d治疗，尿蛋白下降明显并疗效稳定；血肌酐增高者，在单用或联合应用激素后，肾功能得到控制和改善。同样表明MMF能有效控制蛋白尿、改善肾功能。由于MMF毒副作用少，有很好的耐受性，增加了免疫抑制剂使用的安全性。本组在使用MMF治疗过程中，个别病人有乏力感及胃肠道副反应。作者观察到1例狼疮肾炎患者在使用MMF10周后出现顽固性腹泻，甚至减量至0.5g/d亦不能耐受而被迫中止治疗。另外，在肾移植患者中观察到顽固性恶心反应。由于MMF无肝肾毒性，不影响血象改变，故其全面安全性仍优于其他烷基化药物，在治疗肾小球疾病中可望代替其他免疫抑制剂。对不适宜使用激素或对激素依赖或无效的，及不适宜使用环磷酰胺、环孢素A的病例尤为首选。
, 百拇医药
(本文在搜集、整理过程中，得到上海中山医院肾病科廖履坦教授的大力协助和悉心指导，特此志谢。)
4 参考文献
1 Corna D,Morigi M,Facchinetti D. Mycophenolate mofetil limits renal damage and prolongs life in murine lupus autoimmune disease. Kidney Int,1997,51: 1583.
2 Briggs WA,Choi MJ,Scheel PJ. Successful mycophenolate mofetil trea tment of glomerular disease. Am J Kidney Disease,1998,31(2):213～217.
3 Eugui EM,Mirkovich A,Allison AC. Lymphocyte selective artiprolifera tive and immunosuppressive effects of mycophenolic acid in mice. Scand J Immunol ,1991,33:175～183.
4 Allison AC,Eugui EM. Mycophenolate mofetil,a rationaly de singed im munosuppressive drug. Clin Transplant，1993，7：96～112., 百拇医药