干预肾脏病慢性进展 进一步提高患者生存质量的几个关键
作者：林善锬
单位：200040 上海医科大学华山医院
关键词：
上海医学990901
随着血液净化技术的进展，慢性肾病患者的预后已明显改观。当前肾脏病治疗领域除了进一步对血液净化技术研究外，阻断肾脏疾病的发展，避免进入慢性肾功能衰竭，提高慢性肾衰患者生活质量，已成为肾脏病学界关心和研究的另一个热点。
肾脏疾病的发病机制十分复杂，基本病因也不尽相同，但是T淋巴细胞功能失常，单核巨噬细胞的广泛参与，以及组成肾单位各部位的各种固有细胞参与许多肾脏疾病，是以免疫炎症性为特点的肾小球肾炎发生的主要机制。上述这些因素又要通过复杂的细胞因子，炎症介质，再加上血管活性物质，生长因子等综合作用，最后导致肾小球、小管、间质广泛病变，因此干预这些因子从而使病变获得控制，显然是最理想的方法。晚近在这些领域中有过不少研究，包括阻断某些致炎症性白介素受体(如IL-1)、阻滞剂或干扰与该受体相结合药物或单克隆抗体、特殊细胞因子拮抗剂(如抗TGFβ受体、生长因子抑制剂Decorin、干预某些细胞内信号传导如各种蛋白激酶C或其受体阻滞剂)各种特殊化学趋化因子或其受体阻滞剂等等，在许多实验动物模型中取得相当令人信服的成功，但距离实际临床应用还有差距。降压、调节血脂异常、改善异常葡萄糖代谢障碍，以及注意纠正酸中毒等，均是目前为延缓慢性肾病进展而广为采用并行之有效的主要手段。
, 百拇医药
肾脏病患者中高血压，不仅在肾血管性疾病中存在，各型肾实质性疾病中其发生率也达70%～90%。有不少证据提示，即使在病因不明的原发性高血压中，也可发现不少可能诱发高血压的机制。无论哪种肾病，合并高血压者其进展情况较不合并者明显为快。治疗高血压以及选用哪一类药物最为理想已成为延缓肾脏病进展的主要手段。大多数学者认为，为了达到控制肾病进展的目的，血压控制程度应较一般无肾脏损害者更为严格。根据新近公布的国际高血压防治指导原则中血压控制值应为16.0/10.7kPa(120/80mmHg)。在选用药物中，钙阻滞剂虽然可以降低血压，但对蛋白尿的改善作用不够理想。另外由于影响肾小球血流自我调节以及肾小管-肾小球反馈，同时大多作用于肾小球入球小动脉，所以从肾血流动力学观点上尚不满意。但是由于钙阻滞剂大多作用快，不受摄盐量影响，对各种肾功能损害的患者均可以使用，因此在肾病领域中仍大量应用。但目前缺乏系统地观察应用不同类型本类制剂的研究，和在各种不同病因不同病期的肾病患者中应用的大规模临床研究。β受体阻滞剂对各种合并冠心病的高血压使用有较多报告，但也缺乏对肾脏的影响的研究报告。而其他的利尿剂、交感神经阻滞剂等在肾功能障碍患者中应用则大多认为欠妥。
, 百拇医药
以阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)的各类药物在肾脏疾病中已广泛应用，国外大型临床实验证实，此类药能有效地控制糖尿病肾病进展，对非糖尿病引起的各种肾病也有效。晚近发现阻断RAS后，可通过降低血压，减小肾小球跨毛细血管压力，改善毛细血管袢通透性即血流动力学影响而延缓肾病进展；还可通过抑制肾组织转化生长因子β、血小板衍生性生长因子、单核细胞化学趋化因子蛋白I(MCP-1)，以及血浆纤维蛋白原活化降解抑制因子(PAI-I)等表达而起作用。上述后一组作用并不依赖降低血压也可达到，统称为非血流动力学效应。阻断RAS可能干预此一过程。最后，还有实验提示RAS阻断还可能改善胰岛素代谢，恢复肾病时肾组织对心房利钠多肽作用耐受状态等等。但是，上述阻断RAS的作用机制大多是实验动物取得的结果，尚未在人体中证实；干预RAS中应用血管紧张素转换酶抑制剂虽然有较大系列临床试验证据，但以阻断血管紧张素Ⅱ受体为主要手段者尚缺乏大量、长期临床观察来证实其特殊优点；阻断RAS这类药，由于可促使血肌酐上升，因此在肾病中合理应用仍需我们加以探索。再者，由于此类药物一般作用较慢，常需与其他降压药物合并使用，包括钙阻滞剂、利尿剂等。如何合理用药，并保证其仍具有对肾脏病治疗的特殊优点，也是我们必须加以探索的。
, 百拇医药
脂质代谢异常在慢性肾脏疾病中相当常见，虽然在各型肾病及接受不同治疗方案时的表现可以不一样，但大多表现为血胆固醇升高、甘油三酯和低密度及极低密度脂蛋白水平上升，高密度脂蛋白下降，载脂蛋白(a)过高等。在后期肾病时，由于代谢障碍，血中积累大量可以致脂蛋白氧化分子，致使脂蛋白大量氧化，后者具有促进动脉粥样硬化的作用。在一些以蛋白尿为主要表现的肾病中，一方面激素的使用加剧了脂代谢紊乱的程度，另一方面由于蛋白尿所致的蛋白代谢障碍，促使肝脏合成较多的脂蛋白，又参与了脂质代谢的紊乱。在慢性血透患者中长期应用肝素对脂蛋白酶的影响和营养障碍，异常脂血症发生率几乎可高达80%～90%。透析中激发的细胞因子释放，又使其更具有致病性。腹透中葡萄糖大量吸收，高甘油三酯血症情况可以十分严重。在已接受肾移植病例，则因为长期应用激素，加上环孢素A损伤血管内皮，高脂血症不仅常见而且对肾脏及全身血管损伤也特别严重，在慢性排斥发病机制中也占重要地位。上述这些异常的脂质代谢紊乱机制，参与了肾病患者的进展成为心血管系统的高发病原因，由此所致的血管壁损害，有时又成为血液透析(例如血管通路)障碍主要原因。深入研究各型肾病患者脂质代谢异常，探讨合理的降脂治疗方案，包括降脂的标准以及合理的选择药物，显然是延缓肾病进展的重要措施。在各种降脂药物中3羟*3甲戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂(他汀类)对肾病的影响特别引起人们注意。目前认为本类药物不仅可通过降低血胆固醇而纠正脂肪代谢从而延缓肾功能进展，还因为在干预胆固醇合成的同时，也减少了细胞膜上甲羟戊酸以及异戊烯化磷酸的合成，后者是传导细胞信号特别是G蛋白、三磷酸肌醇酯激酶、丝裂原活化激酶(MAK)等作用的关键。但是肾脏疾病时血脂的降低标准，以及应用他汀类药物对各临床肾脏病的影响的资料还远远不足。再者，如何干预肾脏病时的高甘油三酯血症，以及干预后的可能后果也有待澄清。
, http://www.100md.com
胰岛素代谢障碍及其在心血管疾病发病中作用已为人们广泛重视。糖尿病所致的肾脏损害不仅已成为终末期肾脏疾病(ESRD)的重要原因，同时即使在一般非糖尿病病因所致的ESRD中，胰岛素耐受情况也可达40%～50%左右，同时参与了异常脂代谢的机制。近代研究已证实，在胰岛素耐受的背景下，肾脏组织对糖代谢异常常有代偿作用，即可以过多地摄取葡萄糖。这种代偿一方面某种程度上缓和了全身组织对糖代谢异常的影响，同时肾脏又因糖负荷过多而使病变进一步加剧。已有不少证据提示，改善异常的胰岛素代谢既可部分纠正异常脂代谢，又可延缓肾脏疾病的慢性进展。胰岛素增敏剂在心血管疾病中应用已初露头角，探讨它们在肾脏病中的应用显然也是我们关心而有兴趣的课题。
酸中毒在各种肾功能减退中相当常见。近来研究发现其参与了肾脏疾病的进展。这是因为在酸中毒时，肾小管大量重吸收枸橼酸以补充体内碱贮备，如此使肾小管中枸橼酸排泄大量减少。尿中枸橼酸过低可促使肾小管小结石形成。另外酸中毒时所导致的细胞内钾离子浓度的降低，又可使肾小管上皮细胞空泡样变，最后可发展为小囊肿。酸中毒使甲状旁腺激素(PTH)分泌过多，后者参与了肾性骨病的形成，又促使肾组织钙化，因而也促进了肾病的进展。最后酸中毒本身可诱发机体泛素系统代谢障碍，促使蛋白分解。如何更准确地判断酸碱平衡障碍，以及使用何种药物可以较合理而有效地纠正酸中毒，改善蛋白代谢，延缓肾病进展，显然是另一值得探索的重要途径。
, 百拇医药
近年来肾病治疗领域研究的其他许多进展，包括血管加压素V2受体拮抗剂在低钠血症中的应用、中性多肽酶抑制剂对高血压及严重水肿病例治疗的开发、一系列未见血钙升高但可以与维生素D受体结合的维生素D拟似物的出现、新一代促红素的开发，以及阻断RGD多肽的竞争剂开发应用于急性肾功能衰竭、各种新一代免疫抑制剂的出现等，都为肾病治疗提供了可贵的重要手段，相信在不远的将来，肾病的治疗必然会进入一个崭新的阶段。
作者简介：林善锬，本刊编委。上海医科大学华山医院内科教授、博士生导师。原上海医科大学华山医院内科教研室主任。现任中华医学会肾病学会主任委员、《中华肾脏病杂志》总编辑、国际肾脏病学会全球发展委员会理事。1981～1988年在美国加州大学心血管及肾脏研究所工作，专长肾脏疾病慢性进展防治、高血压、水电解质酸碱平衡失调诊断与处理。
(收稿：1999-07-13), 百拇医药
单位：200040 上海医科大学华山医院
关键词：
上海医学990901
随着血液净化技术的进展，慢性肾病患者的预后已明显改观。当前肾脏病治疗领域除了进一步对血液净化技术研究外，阻断肾脏疾病的发展，避免进入慢性肾功能衰竭，提高慢性肾衰患者生活质量，已成为肾脏病学界关心和研究的另一个热点。
肾脏疾病的发病机制十分复杂，基本病因也不尽相同，但是T淋巴细胞功能失常，单核巨噬细胞的广泛参与，以及组成肾单位各部位的各种固有细胞参与许多肾脏疾病，是以免疫炎症性为特点的肾小球肾炎发生的主要机制。上述这些因素又要通过复杂的细胞因子，炎症介质，再加上血管活性物质，生长因子等综合作用，最后导致肾小球、小管、间质广泛病变，因此干预这些因子从而使病变获得控制，显然是最理想的方法。晚近在这些领域中有过不少研究，包括阻断某些致炎症性白介素受体(如IL-1)、阻滞剂或干扰与该受体相结合药物或单克隆抗体、特殊细胞因子拮抗剂(如抗TGFβ受体、生长因子抑制剂Decorin、干预某些细胞内信号传导如各种蛋白激酶C或其受体阻滞剂)各种特殊化学趋化因子或其受体阻滞剂等等，在许多实验动物模型中取得相当令人信服的成功，但距离实际临床应用还有差距。降压、调节血脂异常、改善异常葡萄糖代谢障碍，以及注意纠正酸中毒等，均是目前为延缓慢性肾病进展而广为采用并行之有效的主要手段。
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肾脏病患者中高血压，不仅在肾血管性疾病中存在，各型肾实质性疾病中其发生率也达70%～90%。有不少证据提示，即使在病因不明的原发性高血压中，也可发现不少可能诱发高血压的机制。无论哪种肾病，合并高血压者其进展情况较不合并者明显为快。治疗高血压以及选用哪一类药物最为理想已成为延缓肾脏病进展的主要手段。大多数学者认为，为了达到控制肾病进展的目的，血压控制程度应较一般无肾脏损害者更为严格。根据新近公布的国际高血压防治指导原则中血压控制值应为16.0/10.7kPa(120/80mmHg)。在选用药物中，钙阻滞剂虽然可以降低血压，但对蛋白尿的改善作用不够理想。另外由于影响肾小球血流自我调节以及肾小管-肾小球反馈，同时大多作用于肾小球入球小动脉，所以从肾血流动力学观点上尚不满意。但是由于钙阻滞剂大多作用快，不受摄盐量影响，对各种肾功能损害的患者均可以使用，因此在肾病领域中仍大量应用。但目前缺乏系统地观察应用不同类型本类制剂的研究，和在各种不同病因不同病期的肾病患者中应用的大规模临床研究。β受体阻滞剂对各种合并冠心病的高血压使用有较多报告，但也缺乏对肾脏的影响的研究报告。而其他的利尿剂、交感神经阻滞剂等在肾功能障碍患者中应用则大多认为欠妥。
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以阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)的各类药物在肾脏疾病中已广泛应用，国外大型临床实验证实，此类药能有效地控制糖尿病肾病进展，对非糖尿病引起的各种肾病也有效。晚近发现阻断RAS后，可通过降低血压，减小肾小球跨毛细血管压力，改善毛细血管袢通透性即血流动力学影响而延缓肾病进展；还可通过抑制肾组织转化生长因子β、血小板衍生性生长因子、单核细胞化学趋化因子蛋白I(MCP-1)，以及血浆纤维蛋白原活化降解抑制因子(PAI-I)等表达而起作用。上述后一组作用并不依赖降低血压也可达到，统称为非血流动力学效应。阻断RAS可能干预此一过程。最后，还有实验提示RAS阻断还可能改善胰岛素代谢，恢复肾病时肾组织对心房利钠多肽作用耐受状态等等。但是，上述阻断RAS的作用机制大多是实验动物取得的结果，尚未在人体中证实；干预RAS中应用血管紧张素转换酶抑制剂虽然有较大系列临床试验证据，但以阻断血管紧张素Ⅱ受体为主要手段者尚缺乏大量、长期临床观察来证实其特殊优点；阻断RAS这类药，由于可促使血肌酐上升，因此在肾病中合理应用仍需我们加以探索。再者，由于此类药物一般作用较慢，常需与其他降压药物合并使用，包括钙阻滞剂、利尿剂等。如何合理用药，并保证其仍具有对肾脏病治疗的特殊优点，也是我们必须加以探索的。
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脂质代谢异常在慢性肾脏疾病中相当常见，虽然在各型肾病及接受不同治疗方案时的表现可以不一样，但大多表现为血胆固醇升高、甘油三酯和低密度及极低密度脂蛋白水平上升，高密度脂蛋白下降，载脂蛋白(a)过高等。在后期肾病时，由于代谢障碍，血中积累大量可以致脂蛋白氧化分子，致使脂蛋白大量氧化，后者具有促进动脉粥样硬化的作用。在一些以蛋白尿为主要表现的肾病中，一方面激素的使用加剧了脂代谢紊乱的程度，另一方面由于蛋白尿所致的蛋白代谢障碍，促使肝脏合成较多的脂蛋白，又参与了脂质代谢的紊乱。在慢性血透患者中长期应用肝素对脂蛋白酶的影响和营养障碍，异常脂血症发生率几乎可高达80%～90%。透析中激发的细胞因子释放，又使其更具有致病性。腹透中葡萄糖大量吸收，高甘油三酯血症情况可以十分严重。在已接受肾移植病例，则因为长期应用激素，加上环孢素A损伤血管内皮，高脂血症不仅常见而且对肾脏及全身血管损伤也特别严重，在慢性排斥发病机制中也占重要地位。上述这些异常的脂质代谢紊乱机制，参与了肾病患者的进展成为心血管系统的高发病原因，由此所致的血管壁损害，有时又成为血液透析(例如血管通路)障碍主要原因。深入研究各型肾病患者脂质代谢异常，探讨合理的降脂治疗方案，包括降脂的标准以及合理的选择药物，显然是延缓肾病进展的重要措施。在各种降脂药物中3羟*3甲戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂(他汀类)对肾病的影响特别引起人们注意。目前认为本类药物不仅可通过降低血胆固醇而纠正脂肪代谢从而延缓肾功能进展，还因为在干预胆固醇合成的同时，也减少了细胞膜上甲羟戊酸以及异戊烯化磷酸的合成，后者是传导细胞信号特别是G蛋白、三磷酸肌醇酯激酶、丝裂原活化激酶(MAK)等作用的关键。但是肾脏疾病时血脂的降低标准，以及应用他汀类药物对各临床肾脏病的影响的资料还远远不足。再者，如何干预肾脏病时的高甘油三酯血症，以及干预后的可能后果也有待澄清。
, http://www.100md.com
胰岛素代谢障碍及其在心血管疾病发病中作用已为人们广泛重视。糖尿病所致的肾脏损害不仅已成为终末期肾脏疾病(ESRD)的重要原因，同时即使在一般非糖尿病病因所致的ESRD中，胰岛素耐受情况也可达40%～50%左右，同时参与了异常脂代谢的机制。近代研究已证实，在胰岛素耐受的背景下，肾脏组织对糖代谢异常常有代偿作用，即可以过多地摄取葡萄糖。这种代偿一方面某种程度上缓和了全身组织对糖代谢异常的影响，同时肾脏又因糖负荷过多而使病变进一步加剧。已有不少证据提示，改善异常的胰岛素代谢既可部分纠正异常脂代谢，又可延缓肾脏疾病的慢性进展。胰岛素增敏剂在心血管疾病中应用已初露头角，探讨它们在肾脏病中的应用显然也是我们关心而有兴趣的课题。
酸中毒在各种肾功能减退中相当常见。近来研究发现其参与了肾脏疾病的进展。这是因为在酸中毒时，肾小管大量重吸收枸橼酸以补充体内碱贮备，如此使肾小管中枸橼酸排泄大量减少。尿中枸橼酸过低可促使肾小管小结石形成。另外酸中毒时所导致的细胞内钾离子浓度的降低，又可使肾小管上皮细胞空泡样变，最后可发展为小囊肿。酸中毒使甲状旁腺激素(PTH)分泌过多，后者参与了肾性骨病的形成，又促使肾组织钙化，因而也促进了肾病的进展。最后酸中毒本身可诱发机体泛素系统代谢障碍，促使蛋白分解。如何更准确地判断酸碱平衡障碍，以及使用何种药物可以较合理而有效地纠正酸中毒，改善蛋白代谢，延缓肾病进展，显然是另一值得探索的重要途径。
, 百拇医药
近年来肾病治疗领域研究的其他许多进展，包括血管加压素V2受体拮抗剂在低钠血症中的应用、中性多肽酶抑制剂对高血压及严重水肿病例治疗的开发、一系列未见血钙升高但可以与维生素D受体结合的维生素D拟似物的出现、新一代促红素的开发，以及阻断RGD多肽的竞争剂开发应用于急性肾功能衰竭、各种新一代免疫抑制剂的出现等，都为肾病治疗提供了可贵的重要手段，相信在不远的将来，肾病的治疗必然会进入一个崭新的阶段。
作者简介：林善锬，本刊编委。上海医科大学华山医院内科教授、博士生导师。原上海医科大学华山医院内科教研室主任。现任中华医学会肾病学会主任委员、《中华肾脏病杂志》总编辑、国际肾脏病学会全球发展委员会理事。1981～1988年在美国加州大学心血管及肾脏研究所工作，专长肾脏疾病慢性进展防治、高血压、水电解质酸碱平衡失调诊断与处理。
(收稿：1999-07-13), 百拇医药