肾上腺皮质激素治疗妊娠合并系统性红斑狼疮
作者：张惠英 洪素英 潘伟芬 陈顺乐 顾越英
单位：200001 上海市第二医科大学仁济医院
关键词：
上海医学990918 系统性红斑狼疮(SLE)是一种好发于育龄妇女的自身免疫性疾病，妊娠会诱发SLE病情恶化。本文87例SLE妊娠者，77例根据在妊娠期及其产后的病情变化，给予小、中及大剂量的强的松治疗，另3例在病情恶化时采取甲基强的松龙治疗，病情得到控制后，继续妊娠，孕妇80例和婴儿81例均存活(双胎1例)，其他7例中因病情不能控制作中期妊娠引产者6例，SLE病情恶化而发生心衰者1例于30 4/7周引产，7例均存活。
材料和方法
一、一般情况
1988年7月至1998年12月，在我院分娩总产妇9043例，其中合并SLE者87例(9.3‰)。本组年龄22～40岁，平均32岁。初产妇81例，经产妇6例，SLE病程最短1年，最长20年，平均5.3年。孕前诊断为SLE 81例，本次妊娠初发者6例。所有患者皆符合上海风湿病学会制订的SLE标准。
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二、病情分类
(一) 稳定期 指患者已经停服皮质激素1年以上，无SLE临床活动表现。
(二) 活动期 指患者有发热、皮疹、口腔溃疡、关节炎或脏器损害，血沉增高超过50mm/h等。
(三) 妊娠初发期 指妊娠期初发者。
三、按疾病分型
本组患者按受损部位情况分肾炎型和皮损型，稳定期72例，活动期10例，本次妊娠初发5例(肾炎2例，皮损3例)。
(一) 肾炎型 即狼疮肾炎，除面部蝶形红斑外，表现为蛋白尿、高血压或伴有肾功能损伤肾炎型41例，于妊娠期属稳定者12例；活动期29例(包括妊娠期初发2例)。
(二) 皮损型 共46例，以单纯面部红斑或四肢皮损为主，包括3例干燥综合征。妊娠期属活动期25例(包括妊娠期初发3例)。稳定者21例。
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结果
一、合并流产、早产
87例SLE中有流产史47例，流产2次以上9例，其中1例7次流产。早产<36周者，SLE活动型15例，稳定型1例；>36周者，活动型32例，稳定型32例。妊娠后病情恶化，无法控制，于中期妊娠引产6例，30 4/7周SLE危象引产1例，SLE活动型、稳定型与胎儿体重、出生孕周关系见表1。
二、促胎肺成熟
对孕妇SLE活动期患者须作干预性早产，均作羊膜穿刺术，羊水作L/s比值。同时地塞米松10mg注入羊膜促胎肺成熟，本文皮损型组46例中穿刺10例，最早孕31 4/7周，最迟36周，穿刺1次者10例，2次者3例。肾炎型者34例，作羊膜穿刺术者14例，最早孕32周、最迟36周、穿刺1次者9例；2次者2例；3次者1例；4次者1例；5次者1例。
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表1 SLE活动期肾炎型、皮损型与胎儿体重、出生孕周关系
肾炎型
(n=22)
(%)
皮损型
(n=25)
(%)
P值
胎儿体重(g)<2500
≥2500
17*
6
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77
27
9
16
36
64
P<0.01
出生孕周(周)<36
≥36
11
11
50
50
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4
21
16
84
P<0.05
* 包括1例双胎儿表2 SLE活动期、稳定期与胎儿体重、出生孕周关系
活动期
(n=47)
(%)
稳定期
(n=33)
(%)
, 百拇医药 P值
胎儿体重(g)<2500
≥2500
26*
22
55
47
5
28
15
85
P<0.001
出生孕周(周)<36
, 百拇医药
≥36
15
32
32
68
1
32
3
97
P<0.01
* 包括1例双胎儿。* 7例引产者未例入。
治疗
一、强的松作为孕期、产后常规使用[1，2]。孕前未用者，孕期给予10mg/日。孕前用5～15mg/日维持，孕期加倍应用，可根据活动程度加量，最大剂量达60mg/日。个别病例病情严重者，采用大剂量甲基强的松龙60～100mg/日静脉滴注，约4～5天后，快速控制病情后减量及再以口服强的松维持。
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二、 产后3天加用氢化可的松100mg/日静脉滴注，连续3天，分娩开始(或剖宫产术开始)强的松口服量比孕时加倍，最大为60mg/日，维持2～4周后逐渐减量。
三、个别严重病例，产后加用免疫抑制剂，本文3例因大量蛋白尿用环磷酰胺800～1000mg大剂量冲击，每周1次，连续2周。有的加用硫唑嘌呤50mg/日，氯喹0.25g/日，直到症状改善。
讨论
一、强的松对胎儿无致畸作用，1955年Merrill[3]首先报道皮质激素治疗妊娠合并SLE，发现胎儿均未发生畸形，其理由为胎盘能产生11-β-去氢酶，能将母体循环中进入胎盘的强的松氧化成活性的Ⅱ-酮基形式[4]，因此避免药物对胎儿的影响。但皮质激素中的地塞米松和倍他米松，不能被胎盘氧化，故不适宜于妊娠期应用。本文80例(不包括中期引产6例及中止妊娠1例)在妊娠期间采用强的松预防和治疗，81个新生儿(双胎1例)，均未发现新生儿畸形。
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二、强的松可提高妊娠成功率，SLE合并妊娠过程中流产、死胎、早产及新生儿死亡均明显比正常人群高2～3倍[3]，文献报告SLE妊娠约17.8%发生自然流产和19.7%早产，本文87例以往有流产史者47例，其中因病情未控制，作治疗性流产27例(31.25%)，自然流产20例(25%)，与文献报道相仿。Peter[1]认为小剂量强的松治疗轻或中度SLE者，可预防流产的发生。本文87例SLE患者在妊娠开始对病情已稳定者，给予强的松5～15mg来预防SLE恶化。其中6例于妊娠中期病情恶化，出现高血压蛋白尿明显，无法继续妊娠而引产。早在1955年Merril报告[2]，妊娠期间不服皮质激素，妊娠期恶化率50%，孕妇死亡率为25%。另一例妊娠期自行停药，于孕31周出现心衰，肾功能不全，呼吸困难，血小板降至19×109/L而引产，母存活。Mintz[3]报道在妊娠期用强的松治疗后，孕妇死亡率可降低到1%，使妊娠成功率达77%，本文81%与文献报告相符。
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三、大剂量强的松治疗可抑制SLE肾炎活动
Fine等报道妊娠期恶化特别SLE肾炎活动期者，应用小剂量强的松无效，必须应用大剂量才能抑制急性发作期或妊娠期恶化[4]蛋白尿>300mg/24h，胎儿丢失率达38.5%。本文妊娠期活动者54例，其中狼疮肾炎29例，皮损型25例，54例中47例将强的松量加大，最大达60mg/日[5]，3例于妊娠出现蛋白尿量增加(>5g/24h)，血压升高，还伴有肾功能影响者，采取大剂量甲基强的松龙60～100mg/日静脉滴注，约4～5天后，快速控制病情后减量及再以口服强的松维持，最后适时终止妊娠，使母儿均平安。其中7例均为肾炎型者，6例在妊娠期病情恶化，加大强的松量，也无法控制而作大月份引产。另一例妊娠期自行停服病程急转恶化，于31 4/7引产，胎儿(935克)死亡，胎儿丢失率为24.1%。因此对肾炎特别要注意妊娠期恶化，加强治疗为防止胎儿丢失至为重要。
四、 强的松控制临产及产后病情恶化
, 百拇医药
临产或剖宫产时，SLE处于应激状态下，往往会促使病情加重，所以在该时必须加大强的松剂量，具体方法为将原有强的松口服量加倍，但最大量不得超过60mg/日，同时产后3天内加用氢化可的松100mg/日静滴。但对其中3例产后出现大量，蛋白尿持续在5g/24h以上，采用甲基强的松龙60～100mg/日静脉滴注约4～5天后，病情控制，再给予口服强的松。产生强的松口服必须持续4～8周，经临床症状稳定后，再减少剂量维持。本文80例，经产后48天～1年随访，均未见病情恶化。婴儿也健在。
五、妊娠后，SLE病情恶化，最常见这为肾炎型蛋白尿增加Ⅲ～Ⅳ，血压明显升高>150/110mmHg；在加大强的松剂量，也无法控制病情时，必需作中期妊娠引产，否则可出现全身脏器系统性损害，严重者可出现心衰，肾衰呼衰，血小板等下降，可危及生命。本文中1例于孕前为SLE活动期，自行停用强的松30 4/7周才因呼吸急促心衰肾功能损害血小板下降至1.9×109/L才从外地转来我院，经用甲基强的松龙480mg/日仍无法控制病情，于30 4/7剖宫产，产后继续抢救7天，才使患者转危为安而出院。说明SLE活动期，不宜妊娠，妊娠后更不能停药，否则会发生SLE恶化，可累及心、肺、肾、肝、血液系统变化，如抢救不及时，可危及生命。
, 百拇医药
参考文献
1 Peter H. The Clinical management of systemic lupus erythematosus. 2ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia @. 1996:109.
2 Merril JA, Cortisone in disseminated lupus erythematosus. Obstet Gynecol 1955:6:637.
3 Mintz G, Rodriguez EA, System lupus erythmatosus. Rheu Dis Clin Nor Am 1989:5255.
4 Fine LG, Bamett MD, Danovitch GM. Systemie lupus erythematosus in pregnancy. Ann Inten Med 1981:94:677.
5 Burkett G. Lupus nephropathy and pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 1985. 28:310.
(收稿：1998-10-10 修回：1999-03-01), 百拇医药
单位：200001 上海市第二医科大学仁济医院
关键词：
上海医学990918 系统性红斑狼疮(SLE)是一种好发于育龄妇女的自身免疫性疾病，妊娠会诱发SLE病情恶化。本文87例SLE妊娠者，77例根据在妊娠期及其产后的病情变化，给予小、中及大剂量的强的松治疗，另3例在病情恶化时采取甲基强的松龙治疗，病情得到控制后，继续妊娠，孕妇80例和婴儿81例均存活(双胎1例)，其他7例中因病情不能控制作中期妊娠引产者6例，SLE病情恶化而发生心衰者1例于30 4/7周引产，7例均存活。
材料和方法
一、一般情况
1988年7月至1998年12月，在我院分娩总产妇9043例，其中合并SLE者87例(9.3‰)。本组年龄22～40岁，平均32岁。初产妇81例，经产妇6例，SLE病程最短1年，最长20年，平均5.3年。孕前诊断为SLE 81例，本次妊娠初发者6例。所有患者皆符合上海风湿病学会制订的SLE标准。
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二、病情分类
(一) 稳定期 指患者已经停服皮质激素1年以上，无SLE临床活动表现。
(二) 活动期 指患者有发热、皮疹、口腔溃疡、关节炎或脏器损害，血沉增高超过50mm/h等。
(三) 妊娠初发期 指妊娠期初发者。
三、按疾病分型
本组患者按受损部位情况分肾炎型和皮损型，稳定期72例，活动期10例，本次妊娠初发5例(肾炎2例，皮损3例)。
(一) 肾炎型 即狼疮肾炎，除面部蝶形红斑外，表现为蛋白尿、高血压或伴有肾功能损伤肾炎型41例，于妊娠期属稳定者12例；活动期29例(包括妊娠期初发2例)。
(二) 皮损型 共46例，以单纯面部红斑或四肢皮损为主，包括3例干燥综合征。妊娠期属活动期25例(包括妊娠期初发3例)。稳定者21例。
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结果
一、合并流产、早产
87例SLE中有流产史47例，流产2次以上9例，其中1例7次流产。早产<36周者，SLE活动型15例，稳定型1例；>36周者，活动型32例，稳定型32例。妊娠后病情恶化，无法控制，于中期妊娠引产6例，30 4/7周SLE危象引产1例，SLE活动型、稳定型与胎儿体重、出生孕周关系见表1。
二、促胎肺成熟
对孕妇SLE活动期患者须作干预性早产，均作羊膜穿刺术，羊水作L/s比值。同时地塞米松10mg注入羊膜促胎肺成熟，本文皮损型组46例中穿刺10例，最早孕31 4/7周，最迟36周，穿刺1次者10例，2次者3例。肾炎型者34例，作羊膜穿刺术者14例，最早孕32周、最迟36周、穿刺1次者9例；2次者2例；3次者1例；4次者1例；5次者1例。
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表1 SLE活动期肾炎型、皮损型与胎儿体重、出生孕周关系
肾炎型
(n=22)
(%)
皮损型
(n=25)
(%)
P值
胎儿体重(g)<2500
≥2500
17*
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77
27
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P<0.01
出生孕周(周)<36
≥36
11
11
50
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4
21
16
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P<0.05
* 包括1例双胎儿表2 SLE活动期、稳定期与胎儿体重、出生孕周关系
活动期
(n=47)
(%)
稳定期
(n=33)
(%)
, 百拇医药 P值
胎儿体重(g)<2500
≥2500
26*
22
55
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28
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85
P<0.001
出生孕周(周)<36
, 百拇医药
≥36
15
32
32
68
1
32
3
97
P<0.01
* 包括1例双胎儿。* 7例引产者未例入。
治疗
一、强的松作为孕期、产后常规使用[1，2]。孕前未用者，孕期给予10mg/日。孕前用5～15mg/日维持，孕期加倍应用，可根据活动程度加量，最大剂量达60mg/日。个别病例病情严重者，采用大剂量甲基强的松龙60～100mg/日静脉滴注，约4～5天后，快速控制病情后减量及再以口服强的松维持。
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二、 产后3天加用氢化可的松100mg/日静脉滴注，连续3天，分娩开始(或剖宫产术开始)强的松口服量比孕时加倍，最大为60mg/日，维持2～4周后逐渐减量。
三、个别严重病例，产后加用免疫抑制剂，本文3例因大量蛋白尿用环磷酰胺800～1000mg大剂量冲击，每周1次，连续2周。有的加用硫唑嘌呤50mg/日，氯喹0.25g/日，直到症状改善。
讨论
一、强的松对胎儿无致畸作用，1955年Merrill[3]首先报道皮质激素治疗妊娠合并SLE，发现胎儿均未发生畸形，其理由为胎盘能产生11-β-去氢酶，能将母体循环中进入胎盘的强的松氧化成活性的Ⅱ-酮基形式[4]，因此避免药物对胎儿的影响。但皮质激素中的地塞米松和倍他米松，不能被胎盘氧化，故不适宜于妊娠期应用。本文80例(不包括中期引产6例及中止妊娠1例)在妊娠期间采用强的松预防和治疗，81个新生儿(双胎1例)，均未发现新生儿畸形。
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二、强的松可提高妊娠成功率，SLE合并妊娠过程中流产、死胎、早产及新生儿死亡均明显比正常人群高2～3倍[3]，文献报告SLE妊娠约17.8%发生自然流产和19.7%早产，本文87例以往有流产史者47例，其中因病情未控制，作治疗性流产27例(31.25%)，自然流产20例(25%)，与文献报道相仿。Peter[1]认为小剂量强的松治疗轻或中度SLE者，可预防流产的发生。本文87例SLE患者在妊娠开始对病情已稳定者，给予强的松5～15mg来预防SLE恶化。其中6例于妊娠中期病情恶化，出现高血压蛋白尿明显，无法继续妊娠而引产。早在1955年Merril报告[2]，妊娠期间不服皮质激素，妊娠期恶化率50%，孕妇死亡率为25%。另一例妊娠期自行停药，于孕31周出现心衰，肾功能不全，呼吸困难，血小板降至19×109/L而引产，母存活。Mintz[3]报道在妊娠期用强的松治疗后，孕妇死亡率可降低到1%，使妊娠成功率达77%，本文81%与文献报告相符。
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三、大剂量强的松治疗可抑制SLE肾炎活动
Fine等报道妊娠期恶化特别SLE肾炎活动期者，应用小剂量强的松无效，必须应用大剂量才能抑制急性发作期或妊娠期恶化[4]蛋白尿>300mg/24h，胎儿丢失率达38.5%。本文妊娠期活动者54例，其中狼疮肾炎29例，皮损型25例，54例中47例将强的松量加大，最大达60mg/日[5]，3例于妊娠出现蛋白尿量增加(>5g/24h)，血压升高，还伴有肾功能影响者，采取大剂量甲基强的松龙60～100mg/日静脉滴注，约4～5天后，快速控制病情后减量及再以口服强的松维持，最后适时终止妊娠，使母儿均平安。其中7例均为肾炎型者，6例在妊娠期病情恶化，加大强的松量，也无法控制而作大月份引产。另一例妊娠期自行停服病程急转恶化，于31 4/7引产，胎儿(935克)死亡，胎儿丢失率为24.1%。因此对肾炎特别要注意妊娠期恶化，加强治疗为防止胎儿丢失至为重要。
四、 强的松控制临产及产后病情恶化
, 百拇医药
临产或剖宫产时，SLE处于应激状态下，往往会促使病情加重，所以在该时必须加大强的松剂量，具体方法为将原有强的松口服量加倍，但最大量不得超过60mg/日，同时产后3天内加用氢化可的松100mg/日静滴。但对其中3例产后出现大量，蛋白尿持续在5g/24h以上，采用甲基强的松龙60～100mg/日静脉滴注约4～5天后，病情控制，再给予口服强的松。产生强的松口服必须持续4～8周，经临床症状稳定后，再减少剂量维持。本文80例，经产后48天～1年随访，均未见病情恶化。婴儿也健在。
五、妊娠后，SLE病情恶化，最常见这为肾炎型蛋白尿增加Ⅲ～Ⅳ，血压明显升高>150/110mmHg；在加大强的松剂量，也无法控制病情时，必需作中期妊娠引产，否则可出现全身脏器系统性损害，严重者可出现心衰，肾衰呼衰，血小板等下降，可危及生命。本文中1例于孕前为SLE活动期，自行停用强的松30 4/7周才因呼吸急促心衰肾功能损害血小板下降至1.9×109/L才从外地转来我院，经用甲基强的松龙480mg/日仍无法控制病情，于30 4/7剖宫产，产后继续抢救7天，才使患者转危为安而出院。说明SLE活动期，不宜妊娠，妊娠后更不能停药，否则会发生SLE恶化，可累及心、肺、肾、肝、血液系统变化，如抢救不及时，可危及生命。
, 百拇医药
参考文献
1 Peter H. The Clinical management of systemic lupus erythematosus. 2ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia @. 1996:109.
2 Merril JA, Cortisone in disseminated lupus erythematosus. Obstet Gynecol 1955:6:637.
3 Mintz G, Rodriguez EA, System lupus erythmatosus. Rheu Dis Clin Nor Am 1989:5255.
4 Fine LG, Bamett MD, Danovitch GM. Systemie lupus erythematosus in pregnancy. Ann Inten Med 1981:94:677.
5 Burkett G. Lupus nephropathy and pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 1985. 28:310.
(收稿：1998-10-10 修回：1999-03-01), 百拇医药