联合羟基喜树碱治疗肺癌疗效探讨——附35例分析
作者：吕梅君
单位：200433 上海市第一肺科医院肿瘤科
关键词：
上海医学990922
10-羟基喜树碱(HCPT)是从我国特有植物——喜树中分离得到的具有抗肿瘤作用的生物碱。HCPT治疗消化系、泌尿系肿瘤已有较多报道，用于治疗晚期肺癌的报道尚少，本研究试图观察应用HCPT(由湖北黄石友联药业有限公司生产)联合卡铂(CBP)及鬼臼乙叉甙(VP16)(HCE方案)治疗曾接受常规联合化疗无效，或达缓解后复发，或初治即用该方案的疗效。
材料与方法
一、一般资料
入选病例均为经影像学结合痰脱落细胞或纤支镜，或CT引导下经皮肺穿刺细胞学，或病理学检查而确诊的肺癌患者。随机将连续使用MVP(丝裂霉素+长春花碱酰胺+顺铂)或IVP(异环磷酰胺+长春花碱酰胺+顺铂)方案化疗2次或2次以上，病灶无变化或继续发展，或病灶缓解后复发者入选复治组(G1)，共23例，占66%；未作过化疗者入选初治组(G2)，共12例，占34%。并进行了全面分期检查。其中男性29例，女性6例，中位年龄64岁(38～75岁)。非小细胞肺癌(NSCLC)30例，占86%，其中鳞癌10例，腺癌18例，腺鳞混合癌2例；小细胞肺癌(SCLC)5例，占14%。分期检查Ⅲa期4例，Ⅲb期18例；Ⅳ期13例。
, 百拇医药
二、化疗方法
HCPT 2.5mg.m-2.d-1，第1～10天静脉推注。CBP 300mg/m2，第1天静脉滴注。VP16100mg/d，第1～5天静脉滴注。同时给予相应对症支持治疗，每4周重复。本组患者用药疗程最短1疗程，最长3疗程，用药期间每周查血常规≥2次。
三、疗效评定标准
按WHO实体瘤疗效评定标准评定为：CR、PR、MR、SD和PD；毒副反应按WHO抗癌药急性与亚急性毒副反应分级标准评定[1]。
结果
30例NSCLC中以鳞癌有效率较高，初治组有效率为50%，复治组为33%，总有效率为40%，腺癌及混合癌效果不佳，但有4例复治腺癌患者，在化疗时延长HCPT与VP16用药间隔时间达6小时以上取得了疗效。5例SCLC中有效4例，总有效率达80%，病理类型与疗效见表1。
, 百拇医药
表1 HCE方案化疗对各类肺癌的疗效 类型
组别
例数
CR
PR
MR
SD
PD
CR+PR(%)
鳞癌
G1
6
2
, 百拇医药
4
33
G2
4
2
2
50
腺癌
G1
13
4*
3
5
, 百拇医药
1
31
G2
5
4
1
0
腺鳞混合癌
G1
2
2
0
G2
, 百拇医药
SCLC
G1
2
1
1
50
G2
3
3
100
* 4例腺癌均为常规联合化疗方案治疗3周期以上，病变继续发展而改用HCE方案化疗。 毒副反应的发生与药物的总量有关，消化道反应主要为恶心呕吐，经止吐剂对症处理后能控制；血液系统毒性表现为白细胞(WBC)减少最为显著，其次为血小板(BPC)，对血红蛋白(HB)无明显影响，骨髓造血功能抑制情况见表2。全组未见心电图及肝肾功能改变和损害，未出现血尿。
, 百拇医药
表2 HCE方案化疗对骨髓的抑制(例) WHO分组
0
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
HB
32
3
0
0
0
WBC
, 百拇医药
0
0
21
13
1
BPC
6
10
9
10
0
治疗后有效病例一般状况及主要症状得到明显改善，胸膜转移胸痛患者，化疗次日胸痛症状明显好转，生活质量提高。
, 百拇医药 讨论
化疗为中晚期肺癌常用治疗手段。原发或继发性耐药是化疗失败的主要原因，肺癌耐药机理复杂，SCLC以继发耐药为主，而NSCLC则以原发耐药为主。羟基喜树碱类药物为细胞周期特异性药物，主要作用于S期细胞，DNA拓朴异构酶(Topo)Ⅰ是其作用靶点。TopoⅠ参与调节DNA的拓朴构象，涉及DNA复制，DNA修复以及RNA转录等机制[2]。本组患者35例均为中晚期肺癌，其中复治组占66%，据报道，喜树碱类TopoⅠ抑制剂能促进TopoⅡ靶向药物(如VP16)的细胞毒性[3]。铂类与喜树碱类药物联用后有较好的协同作用[4]。我们用HCPT联合VP16及CBP治疗中晚期肺癌，从本组资料看，对SCLC有效率高，符合SCLC为非原发耐药的说法；对鳞癌有效率达40%，其中复治组重获33%有效率，对腺癌较差，与文献报道一致[5]，但改变给药时间顺序后，腺癌复治组仍获31%有效率，证明给药程序十分关键，当按时间顺序给药时，可使细胞毒作用相加[2]；对SCLC及NSCLC的复治组在常用化疗方案失败后改用HCE方案化疗能重获疗效，说明HCPT与其它常用抗癌药物无交叉耐药[6]。多药耐药(MDR)是化疗失败的重要原因，Topo的改变是重要的耐药机制之一。TopoⅡ介导的非典型多药耐药与鬼臼碱类及葸环类药有关[7]。Tan[8]发现肿瘤细胞对一种拓朴异构酶抑制剂的耐药性伴随着对另一种拓朴异构酶抑制剂的高敏感性，提示通过联用这两类抗癌药可提高疗效。本组联用TopoⅠ和Ⅱ抑制剂使一部分复治患者重获疗效也证实这一点。毒副反应主要为中度骨髓抑制。本组观察结果提示：HCE联合化疗方案可克服TopoⅡ改变导致的多药耐药，尤其按时间顺序给药能进一步提高疗效，值得临床进一步研究。
, 百拇医药
参考文献
1 黄信孚.林本耀主编.现代肿瘤学诊疗手册.第1版.北京：北京医科大学.中国协和医科大学联合出版社，1995，484-488.
2 刘健，胥彬.羟基喜树碱类药物作用机制及在合并治疗中机理的研究.中国肿瘤临床，1998，5：389-392.
3 周燕华，胥彬.喜树碱类药物在癌症联合化疗应用中的新进展.肿瘤，1998，4：302-303.
4 Potmesil M.Camptothecins:From bench research to hospital wards.Cancer Res,1994,54:1431-1439.
5 陈建平，胥彬.羟基喜树碱对三种人体异种移植肿瘤的抑制作用.中国肿瘤临床，1991，18：(增刊)313-315.
, http://www.100md.com
6 张天泽，徐光伟主编.肿瘤学.上册.第1版.天津科学技术出版社，1996，673-676.
7 刘叙仪，方红，方健.联合异搏定和/或三苯氧胺并化疗治疗81例肺癌疗效.中国肿瘤临床，1995，22：(增刊)44-47.
8 Tan KB,Mattern MR,Eng WK.Nonproductive rearrangement of DNA topoisomerase Ⅰand Ⅱ genes:correlation with resistance to topoisomerase inhibitors.J Natl Cancer Inst,1989,81:1732-1735.
(收稿：1998-09-03 修回：1999-06-21), 百拇医药
单位：200433 上海市第一肺科医院肿瘤科
关键词：
上海医学990922
10-羟基喜树碱(HCPT)是从我国特有植物——喜树中分离得到的具有抗肿瘤作用的生物碱。HCPT治疗消化系、泌尿系肿瘤已有较多报道，用于治疗晚期肺癌的报道尚少，本研究试图观察应用HCPT(由湖北黄石友联药业有限公司生产)联合卡铂(CBP)及鬼臼乙叉甙(VP16)(HCE方案)治疗曾接受常规联合化疗无效，或达缓解后复发，或初治即用该方案的疗效。
材料与方法
一、一般资料
入选病例均为经影像学结合痰脱落细胞或纤支镜，或CT引导下经皮肺穿刺细胞学，或病理学检查而确诊的肺癌患者。随机将连续使用MVP(丝裂霉素+长春花碱酰胺+顺铂)或IVP(异环磷酰胺+长春花碱酰胺+顺铂)方案化疗2次或2次以上，病灶无变化或继续发展，或病灶缓解后复发者入选复治组(G1)，共23例，占66%；未作过化疗者入选初治组(G2)，共12例，占34%。并进行了全面分期检查。其中男性29例，女性6例，中位年龄64岁(38～75岁)。非小细胞肺癌(NSCLC)30例，占86%，其中鳞癌10例，腺癌18例，腺鳞混合癌2例；小细胞肺癌(SCLC)5例，占14%。分期检查Ⅲa期4例，Ⅲb期18例；Ⅳ期13例。
, 百拇医药
二、化疗方法
HCPT 2.5mg.m-2.d-1，第1～10天静脉推注。CBP 300mg/m2，第1天静脉滴注。VP16100mg/d，第1～5天静脉滴注。同时给予相应对症支持治疗，每4周重复。本组患者用药疗程最短1疗程，最长3疗程，用药期间每周查血常规≥2次。
三、疗效评定标准
按WHO实体瘤疗效评定标准评定为：CR、PR、MR、SD和PD；毒副反应按WHO抗癌药急性与亚急性毒副反应分级标准评定[1]。
结果
30例NSCLC中以鳞癌有效率较高，初治组有效率为50%，复治组为33%，总有效率为40%，腺癌及混合癌效果不佳，但有4例复治腺癌患者，在化疗时延长HCPT与VP16用药间隔时间达6小时以上取得了疗效。5例SCLC中有效4例，总有效率达80%，病理类型与疗效见表1。
, 百拇医药
表1 HCE方案化疗对各类肺癌的疗效 类型
组别
例数
CR
PR
MR
SD
PD
CR+PR(%)
鳞癌
G1
6
2
, 百拇医药
4
33
G2
4
2
2
50
腺癌
G1
13
4*
3
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, 百拇医药
1
31
G2
5
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0
腺鳞混合癌
G1
2
2
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G2
, 百拇医药
SCLC
G1
2
1
1
50
G2
3
3
100
* 4例腺癌均为常规联合化疗方案治疗3周期以上，病变继续发展而改用HCE方案化疗。 毒副反应的发生与药物的总量有关，消化道反应主要为恶心呕吐，经止吐剂对症处理后能控制；血液系统毒性表现为白细胞(WBC)减少最为显著，其次为血小板(BPC)，对血红蛋白(HB)无明显影响，骨髓造血功能抑制情况见表2。全组未见心电图及肝肾功能改变和损害，未出现血尿。
, 百拇医药
表2 HCE方案化疗对骨髓的抑制(例) WHO分组
0
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
HB
32
3
0
0
0
WBC
, 百拇医药
0
0
21
13
1
BPC
6
10
9
10
0
治疗后有效病例一般状况及主要症状得到明显改善，胸膜转移胸痛患者，化疗次日胸痛症状明显好转，生活质量提高。
, 百拇医药 讨论
化疗为中晚期肺癌常用治疗手段。原发或继发性耐药是化疗失败的主要原因，肺癌耐药机理复杂，SCLC以继发耐药为主，而NSCLC则以原发耐药为主。羟基喜树碱类药物为细胞周期特异性药物，主要作用于S期细胞，DNA拓朴异构酶(Topo)Ⅰ是其作用靶点。TopoⅠ参与调节DNA的拓朴构象，涉及DNA复制，DNA修复以及RNA转录等机制[2]。本组患者35例均为中晚期肺癌，其中复治组占66%，据报道，喜树碱类TopoⅠ抑制剂能促进TopoⅡ靶向药物(如VP16)的细胞毒性[3]。铂类与喜树碱类药物联用后有较好的协同作用[4]。我们用HCPT联合VP16及CBP治疗中晚期肺癌，从本组资料看，对SCLC有效率高，符合SCLC为非原发耐药的说法；对鳞癌有效率达40%，其中复治组重获33%有效率，对腺癌较差，与文献报道一致[5]，但改变给药时间顺序后，腺癌复治组仍获31%有效率，证明给药程序十分关键，当按时间顺序给药时，可使细胞毒作用相加[2]；对SCLC及NSCLC的复治组在常用化疗方案失败后改用HCE方案化疗能重获疗效，说明HCPT与其它常用抗癌药物无交叉耐药[6]。多药耐药(MDR)是化疗失败的重要原因，Topo的改变是重要的耐药机制之一。TopoⅡ介导的非典型多药耐药与鬼臼碱类及葸环类药有关[7]。Tan[8]发现肿瘤细胞对一种拓朴异构酶抑制剂的耐药性伴随着对另一种拓朴异构酶抑制剂的高敏感性，提示通过联用这两类抗癌药可提高疗效。本组联用TopoⅠ和Ⅱ抑制剂使一部分复治患者重获疗效也证实这一点。毒副反应主要为中度骨髓抑制。本组观察结果提示：HCE联合化疗方案可克服TopoⅡ改变导致的多药耐药，尤其按时间顺序给药能进一步提高疗效，值得临床进一步研究。
, 百拇医药
参考文献
1 黄信孚.林本耀主编.现代肿瘤学诊疗手册.第1版.北京：北京医科大学.中国协和医科大学联合出版社，1995，484-488.
2 刘健，胥彬.羟基喜树碱类药物作用机制及在合并治疗中机理的研究.中国肿瘤临床，1998，5：389-392.
3 周燕华，胥彬.喜树碱类药物在癌症联合化疗应用中的新进展.肿瘤，1998，4：302-303.
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6 张天泽，徐光伟主编.肿瘤学.上册.第1版.天津科学技术出版社，1996，673-676.
7 刘叙仪，方红，方健.联合异搏定和/或三苯氧胺并化疗治疗81例肺癌疗效.中国肿瘤临床，1995，22：(增刊)44-47.
8 Tan KB,Mattern MR,Eng WK.Nonproductive rearrangement of DNA topoisomerase Ⅰand Ⅱ genes:correlation with resistance to topoisomerase inhibitors.J Natl Cancer Inst,1989,81:1732-1735.
(收稿：1998-09-03 修回：1999-06-21), 百拇医药