反复自然流产与细胞遗传学关系
作者：纪梅芳 张 岩
单位：山东省青岛市第二人民医院(266033)
关键词：
实用医学杂志991027 自然流产在临床工作中经常遇到，是妇产科常见病，占妊娠总数的15%左右。其原因与遗传、免疫、生殖道畸形及内分泌紊乱等有关。60年代初有专家指出胎儿染色体异常是胚胎死亡的重要原因。综合国内外部分文献，其中流产儿染色体异常率为17.1%～63.6%，平均29.5%，表明自然流产与染色体异常之间具有密切联系，但一些自然流产的妇女对流产原因认识不足，盲目施行保胎措施，结果往往不能如愿，最后仍发生自然流产或分娩出畸形儿，酿成不良后果。所以分析自然流产的原因不仅可以为诊断治疗提供科学理论依据，而且对优生优育也具有极其重要的意义。
1 对象与方法
1.1 对象 50对夫妇均有3次以上早期或中期妊娠自然流产史，最多流产5次。年龄最小24岁，最大34岁，均无家族遗传病史，非近亲婚配。
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1.2 方法 采用外周血淋巴细胞染色体检查，按本院常规方法进行采血，接种培养，中期染色体制片、G显带处理。每例计数50个细胞染色体核型，显微拍照5个核型并进行分析，对有异常者加倍计数及核型分析。
2 病例及分析结果
例1 男，34岁，其妻26岁。外型检查均正常。婚后6年，其妻怀孕3次均在妊娠2个月无诱因自然流产。外周血淋巴细胞培养染色体核型分析为：45，XY，-D，-G，+t(14qter，22qter)。其妻核型为：46，XX正常女性核型。
例2 女，32岁，外型正常，结婚5年，怀孕4次，其中2次妊娠3个月无诱因自然流产，第3次妊娠40天时出现阴道流血，采取卧床保胎，未服任何保胎药物至妊娠40周时自然娩出一女婴，体重不详，外观发育差，身材瘦小，眼裂小，腹部膨大，哭声弱、直，吸吮无力，出生后两个月后死亡，死亡原因为：“发育不良”。第4次妊娠为葡萄胎，行流产。后到我院就诊寻查自然流产及产史不良原因，染色体核型分析为：46，XX，18qter-。其夫染色体核型为46，XY，为正常男性。
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例3 女，26岁。外型检查正常，结婚2年，怀孕3次。第1次妊娠40天无诱因自然流产，第2、3次在妊娠60天和90天时到当地医院妇科检查和B超检查诊断为“胎停发育”而行刮宫术，刮出组织经病理活检诊断为：蜕膜组织及胎盘绒毛。染色体核型分析为：45，XX，-D，-G，+t(15qter，22qter)。其夫核型为46，XY，为正常男性。
3 讨论
自然流产原因很多，概括起来可分为遗传因素和非遗传因素两大类。遗传学病因主要指染色体异常和基因突变，非遗传学病因包括生殖器异常，生殖系其它疾病，免疫学病因，内分泌功能紊乱等。近30年来，医学遗传学对大量流产儿进行染色体的研究，发现50%～60%的流产儿具有染色体异常，而且流产时间越早，流产儿的染色体异常频率越高。因此，染色体异常被认为是自然流产的主要原因，包括染色体数目和结构的异常，常见的数目异常为多倍体，单倍体和嵌合体，结构异常为染色体易位、断裂、缺失和重复。有关文献报道自然流产夫妇中的染色体异常多数是未引起表型异常的易位携带者，这种表型正常的携带者在一般人群中占0.2%[1]。一般情况下，平衡易位携带者因无严重的遗传物质丢失或重复对基因发育一般无严重影响，故表型正常。其与正常人婚配生育，平衡易位携带者子代可能从亲代接受一条易位衍生染色体，这就可能造成染色体某个节段的缺失，破坏了基因间的平衡，引起胚胎畸形发育，导致自然流产或死胎，即使有些到足月妊娠也可能生产出畸形儿。到目前为止，染色体数目和结构畸变的机制还不清楚，但还是 了解一些遗传易感性和环境因素。“易位”一词系Bridge提出，它叙述一条染色体的一节段，从原位上转移到另一位置上。至少可将易位区分为三类：移位，一条染色体的一节段，转移到同一染色体的另一位置上；插入，染色体一节段，转移到同一染色体的另一条染色体上；相互易位(互换)，即由两条染色体相互交换易位节段。这些类型中前两型至少需要3个分离的断裂点，后一种只需要两个断裂点。此外，还应区分特殊类型的相互易位，即所谓的着丝点并合一位。两条具近端着丝点或两条具端着丝点的染色体融合，各形成一具中部着丝点的染色体，着丝点并合常涉及到D组和G组的具近端着丝点的染色体，在人体细胞遗传学上特别重要。相互易位涉及的两条染色体可以简单地交换无着丝点的部分，并产生易位新染色体。新染色体跟母体一样，含同样全部遗传物质，在有丝分裂中活动正常，因此新染色体并不影响新细胞系的成活。此外，还可以在两条染色体的断裂处彼此衔接，形成具有双着丝点的染色体，而无着丝点的断裂也可以衔接，形成一无着丝点的染色体。这两种接合都不稳妥，无着丝点的染色体在以后的细胞分裂中，可以遗失。而具双着丝点的染色体仍可正常分裂，但将受到两染色单体的互锁。相互易位中杂合子的配子形成过程因为易位妨碍染色体在第1次减数分裂时期的正常配对和分离，所以他们可以导致形成不平衡的配子和不平衡的后代。配子形成的最常见的类型包括：一个正常的组合，一个异常的但是平衡的组合和两个异常的不平衡的组合，前两种类型可以产生正常的后代，而后面两种类型则产生具有染色体部分重复和缺失的不平衡后代。
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在易位杂合子中染色体不分离的风险也有所增高。本案中例1和例3，均是D组染色体和G组染色体之间的易位携带者，虽然两条染色体的短臂都丢失了，可是表型还是正常的。从理论上他(她)以相同的比例形成6种配子，这些类型中有两种缺少大量的染色体物质，如果它们和正常配子接合将分别形成14号单体和21号单体，或15号单体和22号单体的合子。除在活婴中少见到21号和22号单体病例之外，几乎全不能成活。而且造成很多自然流产。三种主要类型的配子，可以产生能够生存的后代，也可产生和亲代一样的表型正常的平衡易位携带者，也可以形成易位型Down综合征和其它综合征。另据文献报道在自然流产的染色体结构异常中GD易位少见，男性罕见。我们检查的3例异常染色体核型中外型均为正常人，2例染色体易位，其中男性1例。这提示我们在寻找自然流产原因时也应重视男性的检查，男性染色体核型异常是不可忽视的。总之，对染色体异常核型携带者筛查并指导婚育是提高人口素质切实有效的措施。
4 参考文献
1 张贵寅，编译.医学遗传学原理.哈尔滨：黑龙江科技出版社，1984.114～129., 百拇医药
单位：山东省青岛市第二人民医院(266033)
关键词：
实用医学杂志991027 自然流产在临床工作中经常遇到，是妇产科常见病，占妊娠总数的15%左右。其原因与遗传、免疫、生殖道畸形及内分泌紊乱等有关。60年代初有专家指出胎儿染色体异常是胚胎死亡的重要原因。综合国内外部分文献，其中流产儿染色体异常率为17.1%～63.6%，平均29.5%，表明自然流产与染色体异常之间具有密切联系，但一些自然流产的妇女对流产原因认识不足，盲目施行保胎措施，结果往往不能如愿，最后仍发生自然流产或分娩出畸形儿，酿成不良后果。所以分析自然流产的原因不仅可以为诊断治疗提供科学理论依据，而且对优生优育也具有极其重要的意义。
1 对象与方法
1.1 对象 50对夫妇均有3次以上早期或中期妊娠自然流产史，最多流产5次。年龄最小24岁，最大34岁，均无家族遗传病史，非近亲婚配。
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1.2 方法 采用外周血淋巴细胞染色体检查，按本院常规方法进行采血，接种培养，中期染色体制片、G显带处理。每例计数50个细胞染色体核型，显微拍照5个核型并进行分析，对有异常者加倍计数及核型分析。
2 病例及分析结果
例1 男，34岁，其妻26岁。外型检查均正常。婚后6年，其妻怀孕3次均在妊娠2个月无诱因自然流产。外周血淋巴细胞培养染色体核型分析为：45，XY，-D，-G，+t(14qter，22qter)。其妻核型为：46，XX正常女性核型。
例2 女，32岁，外型正常，结婚5年，怀孕4次，其中2次妊娠3个月无诱因自然流产，第3次妊娠40天时出现阴道流血，采取卧床保胎，未服任何保胎药物至妊娠40周时自然娩出一女婴，体重不详，外观发育差，身材瘦小，眼裂小，腹部膨大，哭声弱、直，吸吮无力，出生后两个月后死亡，死亡原因为：“发育不良”。第4次妊娠为葡萄胎，行流产。后到我院就诊寻查自然流产及产史不良原因，染色体核型分析为：46，XX，18qter-。其夫染色体核型为46，XY，为正常男性。
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例3 女，26岁。外型检查正常，结婚2年，怀孕3次。第1次妊娠40天无诱因自然流产，第2、3次在妊娠60天和90天时到当地医院妇科检查和B超检查诊断为“胎停发育”而行刮宫术，刮出组织经病理活检诊断为：蜕膜组织及胎盘绒毛。染色体核型分析为：45，XX，-D，-G，+t(15qter，22qter)。其夫核型为46，XY，为正常男性。
3 讨论
自然流产原因很多，概括起来可分为遗传因素和非遗传因素两大类。遗传学病因主要指染色体异常和基因突变，非遗传学病因包括生殖器异常，生殖系其它疾病，免疫学病因，内分泌功能紊乱等。近30年来，医学遗传学对大量流产儿进行染色体的研究，发现50%～60%的流产儿具有染色体异常，而且流产时间越早，流产儿的染色体异常频率越高。因此，染色体异常被认为是自然流产的主要原因，包括染色体数目和结构的异常，常见的数目异常为多倍体，单倍体和嵌合体，结构异常为染色体易位、断裂、缺失和重复。有关文献报道自然流产夫妇中的染色体异常多数是未引起表型异常的易位携带者，这种表型正常的携带者在一般人群中占0.2%[1]。一般情况下，平衡易位携带者因无严重的遗传物质丢失或重复对基因发育一般无严重影响，故表型正常。其与正常人婚配生育，平衡易位携带者子代可能从亲代接受一条易位衍生染色体，这就可能造成染色体某个节段的缺失，破坏了基因间的平衡，引起胚胎畸形发育，导致自然流产或死胎，即使有些到足月妊娠也可能生产出畸形儿。到目前为止，染色体数目和结构畸变的机制还不清楚，但还是 了解一些遗传易感性和环境因素。“易位”一词系Bridge提出，它叙述一条染色体的一节段，从原位上转移到另一位置上。至少可将易位区分为三类：移位，一条染色体的一节段，转移到同一染色体的另一位置上；插入，染色体一节段，转移到同一染色体的另一条染色体上；相互易位(互换)，即由两条染色体相互交换易位节段。这些类型中前两型至少需要3个分离的断裂点，后一种只需要两个断裂点。此外，还应区分特殊类型的相互易位，即所谓的着丝点并合一位。两条具近端着丝点或两条具端着丝点的染色体融合，各形成一具中部着丝点的染色体，着丝点并合常涉及到D组和G组的具近端着丝点的染色体，在人体细胞遗传学上特别重要。相互易位涉及的两条染色体可以简单地交换无着丝点的部分，并产生易位新染色体。新染色体跟母体一样，含同样全部遗传物质，在有丝分裂中活动正常，因此新染色体并不影响新细胞系的成活。此外，还可以在两条染色体的断裂处彼此衔接，形成具有双着丝点的染色体，而无着丝点的断裂也可以衔接，形成一无着丝点的染色体。这两种接合都不稳妥，无着丝点的染色体在以后的细胞分裂中，可以遗失。而具双着丝点的染色体仍可正常分裂，但将受到两染色单体的互锁。相互易位中杂合子的配子形成过程因为易位妨碍染色体在第1次减数分裂时期的正常配对和分离，所以他们可以导致形成不平衡的配子和不平衡的后代。配子形成的最常见的类型包括：一个正常的组合，一个异常的但是平衡的组合和两个异常的不平衡的组合，前两种类型可以产生正常的后代，而后面两种类型则产生具有染色体部分重复和缺失的不平衡后代。
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在易位杂合子中染色体不分离的风险也有所增高。本案中例1和例3，均是D组染色体和G组染色体之间的易位携带者，虽然两条染色体的短臂都丢失了，可是表型还是正常的。从理论上他(她)以相同的比例形成6种配子，这些类型中有两种缺少大量的染色体物质，如果它们和正常配子接合将分别形成14号单体和21号单体，或15号单体和22号单体的合子。除在活婴中少见到21号和22号单体病例之外，几乎全不能成活。而且造成很多自然流产。三种主要类型的配子，可以产生能够生存的后代，也可产生和亲代一样的表型正常的平衡易位携带者，也可以形成易位型Down综合征和其它综合征。另据文献报道在自然流产的染色体结构异常中GD易位少见，男性罕见。我们检查的3例异常染色体核型中外型均为正常人，2例染色体易位，其中男性1例。这提示我们在寻找自然流产原因时也应重视男性的检查，男性染色体核型异常是不可忽视的。总之，对染色体异常核型携带者筛查并指导婚育是提高人口素质切实有效的措施。
4 参考文献
1 张贵寅，编译.医学遗传学原理.哈尔滨：黑龙江科技出版社，1984.114～129., 百拇医药