侵袭性垂体腺瘤
作者：印红霞(综述) 史继新(审校)
单位：南京军区南京总医院神经外科(210002)
关键词：
江苏医药991119 侵袭性垂体腺瘤发病率高，治疗难度大。近年来，该病研究有新的进展，本文对其作一综述。
一、定义及发病率
“侵袭性垂体腺瘤”的概念最早由Jefferson[1]于1940年提出，其强调“硬脑膜侵犯”及“快速增长”是侵袭性垂体腺瘤的特点。Martins[2]1965年报道一组侵袭性生长的垂体腺瘤，并结合文献提出侵袭性垂体腺瘤的定义：“垂体腺瘤生长突破包膜或侵犯邻近结构”。并将垂体腺瘤依据生物学行为分为：非侵袭性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺瘤和垂体癌。三者之间的生物学行为有着本质的区别，但前二者之间有无相互转化的关系尚未见明确阐述。
, 百拇医药
侵袭性垂体腺瘤的发病率，报道诸多不一[3～5]，主要是采用不同的判断标准所致。常用的判断标准有三种：(1)术中观察有无肿瘤组织侵犯硬脑膜、骨质、海绵窦、视神经等；(2)术中硬脑膜取检有无瘤细胞侵犯硬脑膜；(3)影像学检查有无肿瘤破坏骨质，侵犯海绵窦、蝶窦等。依标准(1)有报道侵袭性垂体腺瘤的发病率在5%～20%之间[3]。 Thapar等[4]结合(1)与(3)报道侵袭性垂体腺瘤的发病率为43%。Selman[5]报道一组60例垂体瘤病人，依标准(2)发现侵袭率高达85%，且肿瘤越大，侵袭发生率越高，其中微腺瘤为69%，鞍内大腺瘤87%，鞍外扩展的大腺瘤94%。由于取材及切片的局限性，实际的硬脑膜侵犯的发生率估计更高。
二、病理学特点
常规的病理学检查很难可靠区分非侵袭性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺瘤及垂体癌[6]，常规用于判断肿瘤良、恶性的标准，如核多形性、细胞不典型增生、细胞多形性、坏死、核分裂等在判断垂体腺瘤的侵袭性及潜在复发性方面均不可靠。超微病理检查对垂体腺瘤的分类是必须的，偶尔也能提示一些肿瘤侵袭生长的迹像，但作为判断预后的常规检查手段尚不现实[3]。
, 百拇医药
不同激素分泌类型的肿瘤其侵袭性发生率不同。另外不同激素分泌型肿瘤的侵袭性生长方向也似有一定倾向性，PRL腺瘤、GH-PRL混合腺瘤多向下生长，破坏鞍底；而ACTH腺瘤则较多向鞍上生长[3]。
三、临床特点
1.侵袭性垂体腺瘤以年轻患者多见，Selman[5]研究发现女性以20～39岁多见，男性以40～69岁为多见。并认为男性由于内分泌症状不明显，就诊时肿瘤往往较大。
2.侵袭性垂体腺瘤常累及颅神经及颈内动脉，临床症状进展快，尤其是视觉症状出现往往迅速而且较重[2]，这一方面由于侵袭性垂体腺瘤卒中发生率高[7]，另一方面也由于肿瘤增长迅速所致。
3.术后复发率高。有研究表明，术后复发与肿瘤的侵袭性行为显著相关[7]。
, 百拇医药
4.X线多见骨质破坏[8]。
四、细胞动力学的研究
垂体腺瘤生长速度与肿瘤侵袭性的相关性已有许多研究报道。早期应用流式细胞仪，溴代脱氧尿嘧啶(Brdu)的方法得出的结论多不一致，最近由于方法的改进及病理技术的进步，上述两者的相关性已被多数学者所肯定[9，10]。近来，随着对细胞周期的深入研究，许多细胞周期中特有的核抗原逐渐为人们所认识，目前已知有30多种，已应用垂体瘤研究的有增殖细胞核抗原(PCNA)及Ki67核抗原。
Thapar等[4]通过对一组70例垂体腺瘤的研究发现：侵袭性垂体腺瘤Ki67表达显著高于非侵袭性垂体腺瘤，并提出将Ki67表达指数3%作为区分非侵袭与侵袭性垂体腺瘤的标准。Hsu[11]报道一组30例复发垂体腺瘤，其PCNA指数显著高于非复发病人，且PCNA表达指数与Ki67表达指数呈正相关。最近有人报道垂体腺瘤细胞增殖指数与癌基因表达有相关性，提示增殖指数对区分肿瘤的良、恶性有一定意义[12]。
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五、肿瘤基因的研究
1.基因突变与癌基因激活
垂体腺癌目前研究较多的癌基因是Gsp基因。近年来，Gs蛋白的α亚单位(Gs α)的变异已在肢端肥大症的一组垂体癌病人中发现，其原因是基因的点突变[13]。Gs α基因是一个长约20Kb的独立基因，由13个外显子和12个内含子组成，其碱基序列和生理功能已基本清楚。利用PCR和测序分析已将其点突变热点找到，即Gs α基因的第201和第227号密码子，分别位于第8和第9个外显子上，单碱基替换使前者由编码精氨酸变为半胱氨酸和组氨酸，后者由编码甘氨酸变为精氨酸。Gs α这些氨基酸替换使其内在的GTP活性受到抑制。这样，Gs蛋白就处于与GTP结合的持续激活状态，其结果导致cAMP积聚，而cAMP的增多最终引起GH过多分泌及细胞过度增殖。由此可见点突变使Gs α基因成为癌基因。
垂体腺瘤中还有c-myc基因的表达，且因肿瘤类型不同，表达量也有差异，Ikeda等[14]提出，c-myc蛋白的表达量随垂体瘤恶性度增加而增加，c-myc可作为衡量垂体腺瘤是否侵袭性生长的一个指标。
, http://www.100md.com
2.抑癌基因失活及基因丢失问题
Thapar[12]对一组垂体腺瘤的病理标本作突变型p53表达的免疫组化研究，发现其中33例侵袭性垂体腺瘤中28例有表达，而7例垂体癌全部有p53表达，Hinton等则发现在垂体腺瘤常有Rb蛋白的表达，而在垂体腺癌则有该种表达的缺失[15]。Allen[16]发现在垂体腺瘤中存在11q13等位基因丢失。Emiko等[17]报道，在1例被证实有11q13等位基因丢失的垂体腺瘤中同时存在Gs α第201密码子的突变，他们认为，垂体腺瘤可能系癌基因激活和肿瘤抑制基因失活的共同作用所致。
六、治疗
侵袭性垂体腺瘤瘤体出血、卒中发生率高达30%，卒中是影响预后及治疗效果的重要因素[7]。多数学者主张对出血、卒中的病人尽早、尽快手术是挽救视力、提高疗效的重要保证。
, 百拇医药
垂体腺瘤发生侵袭性生长后，无论采用何种入路，全切除总是难以达到，故侵袭性垂体腺瘤术后复发率较高。术中尽可能充分切除肿瘤，术后辅以放疗，复发率明显低于仅作部分切除的病例。Nagashima等[18]提出依据肿瘤细胞的增殖指数来指导临床术后处理工作，对细胞增殖指数较高的病人，主张采用包括手术、放疗、药物治疗在内的综合治疗措施。
值得一提的是，有人报道用光动力学治疗侵袭性垂体腺瘤，认为可以消除术后残留的肿瘤组织，减少复发率[19]。
参考文献
[1] Jefferson G.Procr Soc Med 1990；33：433.
[2] Martins AN，et al.J Neurosurg 1965；22：268.
, 百拇医药
[3] Scheithauer BW，et al.J Neurosurg 1986；65：733.
[4] Thapar K，et al. Neurosurg 1996；38：99.
[5] Selman WK，et al.J Neurosurg 1986；64：402.
[6] Saeger W，et al.Pathologe 1995；16：354.
[7] Frailoi B，et al.Neurosurg 1990；27：741.
[8] Lundberg PO，et al.Neurosurgery 1985；17：446.
[9] Stefaneanu L，et al.Med Pathol 1989；2：192.
, 百拇医药
[10] Nagashima T，et al.J Neurosurg 1986；64：588.
[11] Hsu DW，et al.J Neurosurg 1993；78：753.
[12] Thapar K，et al.J Neurosurg 1996；38：763.
[13] Melmed S.N Engl J Med 1990；332：966.
[14] Ikeda H，et al.Acta Neuropathol Berl 1992；83：361.
[15] Hinton DR，et al.Cancer Lett 1998；126：209.
[16] Allen EB，et al.Cancer Res 1991；51：1154.
[17] Emiko H，et al.Endocrinol Japan 1992；39：319.
[18] Nagashima T，et al.J Neurosurg 1986；64：588.
[19] Marks PV，et al.Br J Neurosurg 1993；7：401., http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院神经外科(210002)
关键词：
江苏医药991119 侵袭性垂体腺瘤发病率高，治疗难度大。近年来，该病研究有新的进展，本文对其作一综述。
一、定义及发病率
“侵袭性垂体腺瘤”的概念最早由Jefferson[1]于1940年提出，其强调“硬脑膜侵犯”及“快速增长”是侵袭性垂体腺瘤的特点。Martins[2]1965年报道一组侵袭性生长的垂体腺瘤，并结合文献提出侵袭性垂体腺瘤的定义：“垂体腺瘤生长突破包膜或侵犯邻近结构”。并将垂体腺瘤依据生物学行为分为：非侵袭性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺瘤和垂体癌。三者之间的生物学行为有着本质的区别，但前二者之间有无相互转化的关系尚未见明确阐述。
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侵袭性垂体腺瘤的发病率，报道诸多不一[3～5]，主要是采用不同的判断标准所致。常用的判断标准有三种：(1)术中观察有无肿瘤组织侵犯硬脑膜、骨质、海绵窦、视神经等；(2)术中硬脑膜取检有无瘤细胞侵犯硬脑膜；(3)影像学检查有无肿瘤破坏骨质，侵犯海绵窦、蝶窦等。依标准(1)有报道侵袭性垂体腺瘤的发病率在5%～20%之间[3]。 Thapar等[4]结合(1)与(3)报道侵袭性垂体腺瘤的发病率为43%。Selman[5]报道一组60例垂体瘤病人，依标准(2)发现侵袭率高达85%，且肿瘤越大，侵袭发生率越高，其中微腺瘤为69%，鞍内大腺瘤87%，鞍外扩展的大腺瘤94%。由于取材及切片的局限性，实际的硬脑膜侵犯的发生率估计更高。
二、病理学特点
常规的病理学检查很难可靠区分非侵袭性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺瘤及垂体癌[6]，常规用于判断肿瘤良、恶性的标准，如核多形性、细胞不典型增生、细胞多形性、坏死、核分裂等在判断垂体腺瘤的侵袭性及潜在复发性方面均不可靠。超微病理检查对垂体腺瘤的分类是必须的，偶尔也能提示一些肿瘤侵袭生长的迹像，但作为判断预后的常规检查手段尚不现实[3]。
, 百拇医药
不同激素分泌类型的肿瘤其侵袭性发生率不同。另外不同激素分泌型肿瘤的侵袭性生长方向也似有一定倾向性，PRL腺瘤、GH-PRL混合腺瘤多向下生长，破坏鞍底；而ACTH腺瘤则较多向鞍上生长[3]。
三、临床特点
1.侵袭性垂体腺瘤以年轻患者多见，Selman[5]研究发现女性以20～39岁多见，男性以40～69岁为多见。并认为男性由于内分泌症状不明显，就诊时肿瘤往往较大。
2.侵袭性垂体腺瘤常累及颅神经及颈内动脉，临床症状进展快，尤其是视觉症状出现往往迅速而且较重[2]，这一方面由于侵袭性垂体腺瘤卒中发生率高[7]，另一方面也由于肿瘤增长迅速所致。
3.术后复发率高。有研究表明，术后复发与肿瘤的侵袭性行为显著相关[7]。
, 百拇医药
4.X线多见骨质破坏[8]。
四、细胞动力学的研究
垂体腺瘤生长速度与肿瘤侵袭性的相关性已有许多研究报道。早期应用流式细胞仪，溴代脱氧尿嘧啶(Brdu)的方法得出的结论多不一致，最近由于方法的改进及病理技术的进步，上述两者的相关性已被多数学者所肯定[9，10]。近来，随着对细胞周期的深入研究，许多细胞周期中特有的核抗原逐渐为人们所认识，目前已知有30多种，已应用垂体瘤研究的有增殖细胞核抗原(PCNA)及Ki67核抗原。
Thapar等[4]通过对一组70例垂体腺瘤的研究发现：侵袭性垂体腺瘤Ki67表达显著高于非侵袭性垂体腺瘤，并提出将Ki67表达指数3%作为区分非侵袭与侵袭性垂体腺瘤的标准。Hsu[11]报道一组30例复发垂体腺瘤，其PCNA指数显著高于非复发病人，且PCNA表达指数与Ki67表达指数呈正相关。最近有人报道垂体腺瘤细胞增殖指数与癌基因表达有相关性，提示增殖指数对区分肿瘤的良、恶性有一定意义[12]。
, 百拇医药
五、肿瘤基因的研究
1.基因突变与癌基因激活
垂体腺癌目前研究较多的癌基因是Gsp基因。近年来，Gs蛋白的α亚单位(Gs α)的变异已在肢端肥大症的一组垂体癌病人中发现，其原因是基因的点突变[13]。Gs α基因是一个长约20Kb的独立基因，由13个外显子和12个内含子组成，其碱基序列和生理功能已基本清楚。利用PCR和测序分析已将其点突变热点找到，即Gs α基因的第201和第227号密码子，分别位于第8和第9个外显子上，单碱基替换使前者由编码精氨酸变为半胱氨酸和组氨酸，后者由编码甘氨酸变为精氨酸。Gs α这些氨基酸替换使其内在的GTP活性受到抑制。这样，Gs蛋白就处于与GTP结合的持续激活状态，其结果导致cAMP积聚，而cAMP的增多最终引起GH过多分泌及细胞过度增殖。由此可见点突变使Gs α基因成为癌基因。
垂体腺瘤中还有c-myc基因的表达，且因肿瘤类型不同，表达量也有差异，Ikeda等[14]提出，c-myc蛋白的表达量随垂体瘤恶性度增加而增加，c-myc可作为衡量垂体腺瘤是否侵袭性生长的一个指标。
, http://www.100md.com
2.抑癌基因失活及基因丢失问题
Thapar[12]对一组垂体腺瘤的病理标本作突变型p53表达的免疫组化研究，发现其中33例侵袭性垂体腺瘤中28例有表达，而7例垂体癌全部有p53表达，Hinton等则发现在垂体腺瘤常有Rb蛋白的表达，而在垂体腺癌则有该种表达的缺失[15]。Allen[16]发现在垂体腺瘤中存在11q13等位基因丢失。Emiko等[17]报道，在1例被证实有11q13等位基因丢失的垂体腺瘤中同时存在Gs α第201密码子的突变，他们认为，垂体腺瘤可能系癌基因激活和肿瘤抑制基因失活的共同作用所致。
六、治疗
侵袭性垂体腺瘤瘤体出血、卒中发生率高达30%，卒中是影响预后及治疗效果的重要因素[7]。多数学者主张对出血、卒中的病人尽早、尽快手术是挽救视力、提高疗效的重要保证。
, 百拇医药
垂体腺瘤发生侵袭性生长后，无论采用何种入路，全切除总是难以达到，故侵袭性垂体腺瘤术后复发率较高。术中尽可能充分切除肿瘤，术后辅以放疗，复发率明显低于仅作部分切除的病例。Nagashima等[18]提出依据肿瘤细胞的增殖指数来指导临床术后处理工作，对细胞增殖指数较高的病人，主张采用包括手术、放疗、药物治疗在内的综合治疗措施。
值得一提的是，有人报道用光动力学治疗侵袭性垂体腺瘤，认为可以消除术后残留的肿瘤组织，减少复发率[19]。
参考文献
[1] Jefferson G.Procr Soc Med 1990；33：433.
[2] Martins AN，et al.J Neurosurg 1965；22：268.
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[3] Scheithauer BW，et al.J Neurosurg 1986；65：733.
[4] Thapar K，et al. Neurosurg 1996；38：99.
[5] Selman WK，et al.J Neurosurg 1986；64：402.
[6] Saeger W，et al.Pathologe 1995；16：354.
[7] Frailoi B，et al.Neurosurg 1990；27：741.
[8] Lundberg PO，et al.Neurosurgery 1985；17：446.
[9] Stefaneanu L，et al.Med Pathol 1989；2：192.
, 百拇医药
[10] Nagashima T，et al.J Neurosurg 1986；64：588.
[11] Hsu DW，et al.J Neurosurg 1993；78：753.
[12] Thapar K，et al.J Neurosurg 1996；38：763.
[13] Melmed S.N Engl J Med 1990；332：966.
[14] Ikeda H，et al.Acta Neuropathol Berl 1992；83：361.
[15] Hinton DR，et al.Cancer Lett 1998；126：209.
[16] Allen EB，et al.Cancer Res 1991；51：1154.
[17] Emiko H，et al.Endocrinol Japan 1992；39：319.
[18] Nagashima T，et al.J Neurosurg 1986；64：588.
[19] Marks PV，et al.Br J Neurosurg 1993；7：401., http://www.100md.com
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