慢性乙型肝炎当代中西医结合治疗
作者：徐克成 危北海 姚希贤 张万岱
单位：中国中西医结合学会消化病学会暨全国肝病研究协作组;徐克成 深圳养和医疗中心 广东省深圳市 518051;危北海 北京市中医研究所 北京市 100010；姚希贤 河北医科大学第二医院消化内科 河北省石家庄市 050000；张万岱 中国人民解放军第一军医大学南方医院消化科 广东省广州市 510515
关键词：肝炎/中西医结合疗法；肝炎/治疗；乙型肝炎病毒
中国图书馆分类号 R 512中国图书馆分类号 R 512.62
Subject headings hepatitis B/TCM-WM therapy; hepatitis B/therapy; hepatitis B virus
乙型肝炎病毒(HBV)感染是人类最常见的病毒性感染之一[1]. 全世界慢性HBV感染者约有3亿，其中大部分在亚洲地区. 我国人群中慢性HBV携带者约占10%～15%. 慢性乙型肝炎(CHB)患者中每年发生肝硬变和肝细胞癌者分别占2%和1%. 显然，积极治疗HBV感染，阻抑其向肝硬变和肝癌发展，具有重要意义. 1999-09-11在山东烟台举行的第11届中国中西医结合消化系病学术年会上，与会专家对CHB的中西医结合治疗进行了认真的讨论，达成了以下共识.
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1 自然病程和治疗策略
慢性HBV感染的治疗策略基于对其自然病程的共识[2]. 围产期HBV感染者中90%以上发展为慢性感染，6岁以前的儿童感染后慢性化的危险性为30%左右，而成人期获得性感染者中仅1%～12%(平均<5%)慢性化. 我国的HBV携带者绝大部分来自围产期感染. 典型的围产期或婴儿感染可分为3期[3]：初期为病毒复制-免疫耐受期，其特征为高水平HBV-DNA，但肝损害缺乏或轻微. 此期约持续10 a～30 a，进入中期，即病毒复制-免疫清除期，病毒负荷量减少，血清转氨酶上升，肝内有明显坏死炎症. 最后，HBeAg清除，进入第3期，即病毒非复制(低复制)期，表现为HBsAg持续阳性，HBV-DNA处于低水平，转氨酶基本正常，呈慢性携带状态. 成人期感染仅后2期，而无病毒复制-免疫耐受期.
慢性HBV感染的预后，取决于活动性病毒复制存在与否以及肝损害程度[4]. 在免疫功能缺陷者，病毒不能清除而持续复制，肝坏死、炎症持续存在，即典型CHB. 在细胞因子如转化因子β(TGFβ)、血小板衍生生长因子(PDGF)介导下，肝贮脂细胞(Ito细胞)激活，过量释放细胞外基质如胶原、纤维连接蛋白、层粘蛋白、氨基多糖胺等，引发纤维化，进而引起肝硬变[5]. 约半数慢性HBV携带者有活动性病毒复制的证据，而伴有活动性病毒复制的CHB病例中约有15%～20%在5 a内发展为肝硬变[3，4]. 肝损害的轻重与预后有密切关系. 对379例HBV携带者进行前瞻性研究，发现组织学仅为汇管区炎症(慢性持续性肝炎)者，五年生存率高达97%，而在肝实质内呈现肝细胞坏死和炎症(慢性活动性肝炎)者五年生存率为86%，肝硬变者仅为55%[6].
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CHB治疗的原则是抗病毒，抑制病毒复制，同时应抗坏死炎症-纤维化，阻止向进行性肝病发展(表1)[3，4]. 中、西药物在抗病毒和抗纤维化方面各有所长，应相互结合，取长补短，以提高治疗效果.
表1 CHB治疗的目标和策略
目标
策略
持续抑制HBV复制
抗病毒
血清HBV-DNA阴性(非PCR法)
HBeAg/ 抗HBe血清转换
HBsAg/ 抗HBs血清转换
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缓解肝病
抗病毒、抗纤维化
血清ALT正常
肝内坏死炎症减轻
改善临床转归
抗纤维化、抗病毒
减少发展为肝硬变、肝衰竭和肝细胞癌的危险性
提高生存率
2 抗病毒治疗
一系列的药物曾用来抗HBV，归结起来，不外乎两个机制：①通过调节免疫反应，清除被HBV感染的肝细胞；②直接抑制病毒复制，阻止感染健康的肝细胞(表2). 除干扰素α，胸腺肽和新的核苷酸类似品外，大多数药物的抗病毒作用未得到证实.表2 CHB时抗病毒治疗
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清除已感染HBV的肝细胞——免疫调节剂
干扰素α(IFNα)α2b, α1b, α2a, αn1
胸腺素：thymosin α1 (Tα1)
白介素12
HBV-特异性：前S/ S肽疫苗、CTL表型疫苗、过继免疫转移
中药：猪苓多糖、灵芝、冬虫夏草
抑制(杀灭)病毒复制——抗病毒剂
干扰素α，β，γ
新核苷酸类似品：拉米夫丁、法昔洛韦、阿的法韦、洛布卡韦
中药：叶下珠
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2.1 干扰素(interferon, IFN) 所有干扰素均与靶细胞受体结合，启动干扰素反应基因成分(ISRE)，产生抗病毒蛋白和免疫调节因子，因此具有抗病毒和免疫调节双重作用. 干扰素α是目前公认为治疗CHB的一线药物.
临床疗效 经3 mo～4 mo治疗，30%～40%的CHB病例HBV-DNA(非PCR法)和HBeAg转阴，而对照组仅10%～15%自发性阴转[1]. 对15篇随机双盲对照研究进行meta分析，结果显示，在受试的837例成人CHB患者中，干扰素治疗组HBsAg阴转率为7.8%，而对照组仅1.8%(P<0.001)，HBeAg和HBV-DNA阴转率在治疗组分别为33%和37%，远高于对照组的12%和17%(P<0.0001)[7]. 儿童病例对干扰素应答率大致与成人相似[8]. 一度认为中国人对干扰素应答率低，但进一步研究发现受试病例中相当一部分为转氨酶正常者，如果限用于伴转氨酶升高的慢性感染者，则HBeAg清除率可达39%，与在白人病例的结果大体一致[9，10].
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HBeAg阴性的慢性HBV感染：HBeAg阴性而血清HBVDNA呈中等水平，提示HBV基因组核前区突变，HBeAg不能合成和分泌，但病毒仍能复制. 这种HBeAg阴性HBV株常引起重症肝病或肝病反复加剧. 干扰素对其疗效较差，且停药后易复发[11]. 尽管如此，某些患者治疗后可获长期缓解，仍值得给予干扰素治疗，但疗程应延长[12].
肝硬变病例：如无肝失代偿证据，干扰素对其疗效与对一般的CHB患者相似[13]；一旦失代偿，由于多数病例的HBV已清除，干扰素治疗则不能获益. 偶尔临床肝硬变患者仍有血清HBV DNA阳性，干扰素可抑制病毒复制，使肝病改善，至少可推迟肝移植，但有并发严重感染或使肝损害加剧导致肝衰竭的危险，应慎用. 目前认为，干扰素仅适用于Child A，B级病例，且剂量不宜过大[14].
远期疗效 大多数对干扰素应答者能维持疗效. 停用干扰素1 a后有10%～20%的病例出现延迟性应答[15]. 在维持应答者HBsAg可转阴，转阴率在美国为65%，欧洲19%～24%，而在华人(香港)仅9%[3]，原因不明. HBeAg和HBsAg清除者几乎无例外地ALT正常，肝内坏死、炎症减轻[3]. 1份长程随访研究表明，67例CHB患者接受干扰素治疗后，在1.1 a～11.5 a随访期内仅1例(1.5%)发生肝癌，而34例未治疗组中4例(12%)发生肝癌[16]. 日本对313例HBV相关性肝硬变患者进行了长期随访，发现应用和未用干扰素治疗组肝癌发生率在3 a末分别为4.5%和13.3%，10 a末分别为17.0%和30.8%，Cox模型分析证明干扰素是降低肝癌发生率的独立因素，在HBV DNA高水平病例尤其有效[17]. 有人认为，对于HBeAg和HBV DNA自发性阴转的慢性HBV感染，年龄40岁以上，有肝癌家族史者，间断应用干扰素(每3 mo连用10 d)可有效地降低发生率[18]. 值得进一步研究.
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病例选择 干扰素主要用于病程6 mo以上，有活动性病毒复制〔血清HBeAg/ HBV DNA阳性(非PCR法)〕和活动性肝病(血清ALT升高，肝活检显示活动性慢性肝炎)证据的CHB患者. 对转氨酶正常的慢性HBV携带者干扰素治疗无效[1，11]. 回顾分析表明，ALT/ AST轻中度升高、HBeAg阳性、HBV DNA低水平(<200 ng/ L)、病程较短、肝活检上有活动性病变(坏死、炎症)伴纤维化、无并发症(如感染)和伴发病(如肾衰竭、HIV感染)等患者，对干扰素的反应较好.
应用方法 已批准用于治疗HBV感染的干扰素有重组IFNα2b,α1b和α2b以及天然淋巴母细胞样干扰素(IFNαn1). 国外主张每天给予5 MU，或10 MU，3次/ wk，连用16 wk. 国内常用3 MU，隔日1次或3次/ wk，连用4 mo～6 mo，其效果似乎不比大剂量差[19]. 无证据表明延长疗程至24 wk以上可提高应答率. 干扰素αB/ D已用于治疗慢性HBV感染，正在作2期临床研究，目前尚难对其评价[20]. 联合应用天然β干扰素和重组γ干扰素的2期临床研究显示，治疗4 wk的疗效与长疗程α干扰素的疗效相似，未见明显副作用[21].
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强的松-干扰素序贯疗法：先应用强的松每日1 mg/ kg，1 mo，然后停药2 wk，再给予干扰素4 mo～6 mo. 初期报告该法可引起80%的病例ALT降至正常，HBeAg和HBV DNA阴转率分别为69%和66%[22]. 但后来一些大系列研究未能证明加用强的松的益处. 对7份研究作meta分析表明，HBsAg,HBeAg和HBV DNA清除率，在强的松-干扰素组分别为6%，41%和38%，与单用干扰素组的7%，35%和36%无明显差异[23]. 至于在低水平ALT病例，应用强的松能否提高疗效，目前尚无定论. 但在伴肝硬变病例，强的松应用可导致肝失代偿，应予以注意[3].
存在问题 干扰素疗法存在不少缺点，首先，其应答率尚较低，不足50%，无应答者再治疗罕有成功；其次，该疗法有不少副作用，除了一般的副作用外，在CHB时，干扰素可引起肝病暂时性加剧，常发生于治疗后2 mo～3 mo，转氨酶升高2～5倍，一般无症状，偶可出现黄疸、恶心、疲劳等，严重时可出现肝衰竭；再次，干扰素不适用于严重进展性肝病以及伴其他内科问题(感染、免疫抑制)者；最后，该疗法费用较大，患者往往难以承受. 因此，寻找新的疗法殊为重要.
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2.2 胸腺素α1(thymosin α1, Tα1) Tα1是一28个氨基酸组成的肽，能影响T细胞的免疫调节功能，促进正常人白细胞产生IFNα，γ和白介素-2，3，增加白介素-2受体的表达. 该药已在我国注册用于治疗慢性HBV感染. 在美国曾应用胸腺素第5组分(TF5)和Tα1作治疗CHB 2期临床试验，发现Tα1治疗组血清ALT水平明显改善，而安慰剂组则未显示改善. 12例Tα1治疗患者中9例血清HBV DNA转阴，而在安慰剂组中8例中仅有2例转阴(P<0.004). 应答的病例中78%维持缓解，表现为ALT正常，HBV DNA(PCR法)和HBeAg阴性[24]. 此后，在美国又作了多中心、安慰剂对照、双盲3期临床试验. 99例HBsAg和HBeAg，HBV DNA阳性病例随机分为两组，一组接受 Tα1 1.6 mg，皮下注射，2次/ wk(50例)，另一组接受安慰剂(49例)，用药6 mo. 停药后每6 mo随访1次. 在1 a的试验期和其后的随访中，HBV DNA和HBeAg持续阴性者在治疗组有12例(25%)，安慰剂6例(13%，P<0.11)，此结果有利于Tα1[1]. 在中国台湾也曾作1份随机安慰剂对照研究. 结果显示18 mo随访期呈完全性病毒学应答[HBeAg和HBV DNA(分子杂交法)转阴]者，在治疗组(32例)占40.6%，高于安慰剂组(32例)的9.4%(P=0.004)[25]. 在中国大陆曾作为时6 mo的临床试验，结果相似[26]. 目前看来，Tα1的疗效大致与干扰素相似。主要适用于：①干扰素治疗无应答者或有禁忌症者；②予计单用干扰素治疗难以取得疗效的病例(如HBeAg阴性CHB).
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2.3 核苷酸类似品 嗜肝病毒为双股DNA病毒，其复制需经过逆转录过程. 许多核苷酸类似品能抑制细胞内嗜肝病毒的生命周期，其中，拉米夫丁和泛昔洛韦是治疗慢性HBV感染最有希望的药物[1]. 拉米夫丁至少已在5个国家包括中国注册用于治疗慢性HBV感染.
2.3.1 拉米夫丁(lamivudine, LMD) LMD是2＇，3＇脱氧-3＇硫胱嘧啶的对映体，能抑制DNA多聚酶，与dCTP竞争结合于生长的DNA，引起病毒DNA链终止. 文献中应用LMD治疗的慢性HBV感染病例已达1000例以上. 该药对血清HBV DNA呈现显著而快速的抑制作用，用药后，HBV DNA下降的T1/ 2约为2 d～3 d，每天清除的病毒量6.90×1011[27]. 应用PCR动态检测每日口服LMD 100 mg后，血清HBV DNA的动态变化，第1，2，3，4 wkHBV-DNA的抑制值分别为96%，97%，99%和98%[28]. 持续应用1 a以上可使90%以上病例的HBV DNA维持阴性(非PCR法)，20%左右的病例HBeAg阴转，70%左右病例ALT正常化[1]. 在我国进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验表明，322例口服LMD(100 mg/ d)，52 wk末HBV DNA最终阴转率为70.0%～77.7%，12 wk时ALT复常率在拉米夫丁组明显高于安慰剂组(60.3%对27.5%，P<0.05)[29].
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LMD的最大价值看来是对肝组织学的改善作用. 在亚洲作了为时1 a的随机双盲对照研究，357例慢性HBV感染者随机分为3组，分别接受LMD 25，100 mg和安慰剂，12 mo后，坏死炎症活动(NA)指数(Knodell积分)改善者，分别为49%，56%和25%；安慰剂组有26%的病例NA恶化，而LMD两剂量组仅分别有8%和7%病例恶化；100 mg LMD组肝纤维化进展缓慢(与安慰剂组相比P=0.01)[30]. 在欧洲曾对HBeAg阴性/ HBV DNA阳性CHB患者作了LMD治疗双盲、安慰剂对照研究，发现52 wk末组织学改善(Knodell积分减少)者有60%(25/ 42)，无改变29%(12/ 42)，恶化12%；11%(5/ 42)的病例肝纤维化改善，88%无变化，仅2%(1/ 44)加剧[31]. 对肝移植后HBV感染给予LMD治疗，结果大致相似，肝坏死炎症积分改善者51%，无改变33%，恶化15%，纤维化于22%病例改善，61%无改变，仅17%恶化[32].
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适应症和禁忌症 LMD适用于下列病例：①CHB HBeAg阳性或阴性，伴HBVDNA斑点杂交法阳性或HBVDNA定量高水平，血清ALT高于正常，尤其是干扰素治疗无效或有禁忌症的病例；②伴有活动性病毒复制的失代偿性肝病；③慢性HBV感染患者接受肝移植前后；④HBV和HIV合并感染者；⑤纤维硬化性胆汁郁积性肝炎. 此病常发生于脏器移植后或接受免疫抑制后，为致死性肝病，LMD对其有特殊疗效[33，34]. 近发现对于化疗后HBV再活化所致亚大块肝坏死，LMD有明显效果；⑥对于无症状HBV携带者，如果肝活检有坏死、炎症存在，伴有活动性病毒复制，也可试验性治疗. 急性乙型肝炎不需要LMD治疗. 哺乳期妇女应用本药时，应权衡利弊，尽可能不用. 孕妇、有明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病者，禁用此药.
方法和疗程 一般100 mg，1次/ d，po. 肾功能不全患者应按血清肌酐清除率调正剂量，当Ccr，<50而≥30 mL/ min时，首剂不变，维持量减少至1/ 2～1/ 4；当Ccr<15 mL/ min时，首剂减至1/ 3，维持量减至1/ 6～1/ 10. 由于LMD对肝细胞内cccDNA无效，以致停药后很快复发，HBVDNA常在1 mo回复至原来水平，因此为维持疗效，必须长期用药. 至于到底持续多少时间，尚无一致意见. 据推算，病毒从血中清除的T1/ 2约为1 d，而感染细胞的清除T1/ 2为10～100 d，其长短取决于肝内炎症活性. 假如肝炎活动期，感染细胞的清除T1/ 2为10 d，则用LMD治疗12 mo可使体内病毒负荷量减少90%，因此足以使HBV从所有感染细胞内清除. 但如肝炎处于非活动期，感染细胞的清除T1/ 2可能为100 d，则为了达到完全清除病毒的目的，LMD可能需应用几年或更长[1]. 一般说来，对于活动期肝炎，单用LMD可能足以清除病毒，而在非活动期肝炎时，最好加用免疫调节剂联合治疗. 如果HBeAg转阴或HBeAg/ 抗HBe转换，LMD停用后往往能取得持久疗效.
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存在问题及处理 除了前述停药后易复发外，LMD的另一主要缺点是可引起HBV突变，产生耐药性[1，12]，表现为血清HBVDNA再现，血清转氨酶再次异常. 耐药性发生时间早则半年，迟则几年以后，用药1 a者中耐药性发生率为10%～25%[35-37]. 分子生物学研究显示此种病例HBV多聚酶基因内高保守性“YMDD”分子阈发生突变，“M”被取代. 如果服药6 mo以上，ALT升高，HBVDNA阳性或升高，即应考虑HBV突变的可能. 突变的HBV对LMD敏感性降低，但其复制能力较野生型病毒为低，血清HBVDNA一般不会回升至原先水平，停用LMD后血中突变株常消失[12]，肝病活动也往往易被控制. 如果ALT升高不超过正常上限2倍，临床无明显黄疸和其他肝病加剧证据，可继续服药，如果ALT高于5倍且出现肝功能恶化和明显失代偿的临床表现或并发症，应停用LMD，换用其他抗病毒药(如泛昔洛韦)，给予综合疗法. 但在LMD应用期间出现肝病加剧，并不一定是HBV突变所致，很可能有其他原因，如汹酒、吸毒、合并其他型肝炎病毒感染、并发肝细胞癌等，应仔细检查，针对性处理. 尽管LMD有上述缺点，但由于其对HBVDNA迅速有效的抑制作用，以及随之而来的肝内坏死炎症明显改善，加之该药几无副作用，口服方便，该药的应用仍为治疗慢性HBV感染的重大进展.
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2.3.2 泛昔洛韦(famciclovir, FCV) FCV为无环脱氧鸟苷类似物，口服后，迅速转化为penciclovir，后者磷酸化，可与dGTP竞争，掺合于初生HBVDNA中，引起DNA链早熟性终止或失稳定. 该药对HBV的逆转录过程也有抑制作用. 多中心、双盲、安慰剂对照随机和平行研究显示，FCV 500 mg，3次/ d，连用16 wk，能有效地抑制活跃性HBV复制，使血清ALT水平明显降低. 治疗组14%(9/ 64)的患者HBeAg转阴[38]. 该药对ALT升高和HBVDNA低水平的病例疗效较好. 对于肝移植后复发性HBV感染，FCV有良好予防和治疗作用. 12例肝移植患者接受FCV 500 mg，3次/ d ，连用3 mo，于75%的患者血清HBVDNA下降80%以上，1例HBVDNA用PCR不能测得. HBVDNA降低一般始于用药4 wk后，伴随血清转氨酶水平下降. 7例持续用药1 a，未发生明显副作用[39]. 长期应用FCV也可引起HBV突变，主要发生于HBV多聚酶基因B结构阈内[40]. FCV和LMD可能具有叉义耐受性，但不完全如此. FCV尚未被注册用于治疗慢性HBV感染. 一般认为其对HBV的抑制作用弱于LMD，其适应症与LMD相似. 由于FCV和LMD作用于HBV复制的不同阶段，因此两者联合应用可能具有协同作用，尚可减少耐药突变株产生. 有认为FCV能抑制细胞内cccDNA. 该药副作用少，500 mg，3次/ d的剂量可为患者很好地耐受.
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2.4 联合用药 在HIV感染时，联合应用2种或更多逆转录抑制剂加上一种蛋白酶抑制，已被证明比单一药物治疗能更有效地降低病毒负荷量，提高CD4水平，减少耐药性发生[1]. 这一事实提示慢性HBV感染时联合用药可能会取得较好疗效.
两种核苷酸类似品联合应用 在鸭肝细胞培养实验中，联合应用penciclovir和LMD对于减少鸭乙型肝炎病毒(DHBV)有协同或相加作用. penciclovir(不是LMD)能有效地减少病毒cDNA复制中间物生成和Pre-5抗原的表达[41]. 新核苷酸类阿的法韦(adefovir dipivoxil)与LMD联合应用可治疗对LMD耐药的CHB病例. 迄今尚未发现对阿的法韦耐药的HBV突变株.
核苷酸类似品与干扰素联合应用 在理论上，先应用抗病毒药(如LMD)，减少病毒负荷量，再应用干扰素，可提高干扰素的疗效. 有人发现，LMD能纠正CHB时T细胞低反应性，强化CD4介导的对HBV核壳抗原的反应[43]. 如确是如此，则LMD与能促进T细胞反应的药物(如干扰素、胸腺肽)联合应用，可能是清除HBV的最有效方案.
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干扰素与免疫调节剂联合应用 Tα1与干扰素序贯应用，已证明可提高HBeAg/ HBVDNA清除率. 其方法是先给Tα1，连续4 d(负荷剂量)，然后2次/ wk ，注射Tα1 12 h后再予干扰素. 先给予的Tα1实施免疫调节功能，为其后给予的干扰素发挥作用创造条件[44，45]. 重组人粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子(rhGM-CSF)与干扰素联合应用，对伴有白细胞减少的CHB，不仅能促进病毒学和生化学的改善，且能提高外周血白细胞，使单核细胞-巨噬细胞和淋巴细胞免疫学参数升高[46]. 去铁敏(desferrioxamine)与干扰素联合应用，可增加后者应答率[47].
3 抗纤维化治疗
肝纤维化是肝内坏死炎症持续存在的必然结果. 贮脂细胞活化和增殖是肝纤维化的中间环节，而白细胞产生的TGFβ和血小板产生的PDGF又是贮脂细胞活化的重要介导因子. 因此，减轻炎症和免疫反应，抑制贮脂细胞活化，中和贮脂细胞的反应以及促进细胞外基质的降解，均可阻止纤维化的进展甚至使其逆转. 已知有一系列药物和因子具有抗肝纤维化作用(表3)，但尚无一种被批准应用于临床抗纤维化，这是因为：①某些药物虽有抗纤维化活性，但其作用往往不限于肝，对其他组织也有影响，以致其副作用大，不允许长期用药；②许多试验的药物仅在肝损伤开始前给予才起作用，对已损伤的肝的作用尚难肯定[5，49].表3 抗肝纤维化因子
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细胞保护，抑制肝细胞凋亡
前列腺素、水飞蓟素、磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸
维生素E、S-腺苷甲硫氨酸、锌、Malotlate
减少肝贮脂细胞活化
皮质类固醇、干扰素、Retinoids(视黄醛衍生物)、雌激素
拮抗细胞因子及其受体
己酮可可碱、抗转移生长因子β、内皮素受体拮抗剂、一氧化氮
抑制细胞外基质合成
脯氨酸4羟化酶抑制剂、秋水仙碱
促进细胞外基质降解
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糖皮质类固醇、干扰素、磷脂酰胆碱、前列腺素、秋水仙碱
祖国传统医学中并无纤维化一词， 但一些与结缔组织增生相关的疾病，都具有中医所描述的“瘀血”或“症积痞块”特征. 中医认为慢性肝病的基本病机是正衰邪盛，温热未尽，关键在血瘀，在病理上表现为肝纤维化形成. 经现代医学研究，中药中“活血化瘀”药物具有抗肝纤维化作用.
3.1 单味中药 在实验和临床上，证实有抗纤维化作用的中药有：丹参、桃仁、冬虫夏草、汉防已甲素、当归、黄芪、茯苓、黄根、柴胡、红花、甘草、苦参、胡芦素B、双目灵、泽兰等[49-56]. 其中，对丹参研究较多. 已知丹参对实验性肝损害具有以下作用： ①减轻肝细胞变性坏死，抑制炎症反应，促进肝细胞再生；②减少肝内Ⅰ，Ⅱ型胶原，抗贮脂细胞活化和分泌纤维连接蛋白；③抑制肝细胞脂质过氧化反应，清除具有肝细胞毒性的自由基，诱导细胞色素P450合成，促进细胞外基质降解和吸收. 临床上应用丹参注射液静脉滴注，治疗慢性HBV感染，发现在肝功能和症状改善的同时，血清Ⅲ型前胶原、透明质酸也下降，门脉和脾静脉管经缩小，甚至食管静脉曲张在部分病例也消失或改善.
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3.2 复方中药 慢性HBV感染患者肝纤维化机制远较实验性肝损害复杂，从中医辨证来看，除血瘀外，尚有湿热、肝郁、脾虚、阴虚等证混杂其中，后期病例尚兼有气滞、湿遏、热蕴、痰阻和正虚表现. 单味药往往难以起到整体治疗的效果，而复方中药在活血化瘀的同时，兼顾祛邪、扶正、补虚、健脾、益气、补肾，往往起到单味中药所不能起到的作用[57-62].
临床研究证明，长期应用活血化瘀药物，可阻抑肝纤维化发展，甚至使已形成的肝硬变逆转. 对由黄芪、丹参、党参、当归等16味中药组成的“强肝胶囊”作了多中心、前瞻性、对照研究，发现经6 mo治疗后血清纤维化标志正常化率明显高于安慰剂组[57]；应用柴胡、白芍、枳壳、黄芪、白术、鳖甲、赤芍、丹参、甘草等组成的“抗纤复方”治疗37例肝硬变患者，3 mo为1疗程. 治疗后，血清Ⅲ型前胶原明显降低[58]. 对6例肝硬变给予桃仁提取物静脉滴注，加虫草菌丝口服，共3 mo. 治疗前后分别作腹腔镜以及肝组织学、电镜检查，结果显示治疗后大网膜血管、肠系膜血管的曲张度减轻，腹水消失，肝色泽转为红润，肝细胞变性改善，肝细胞间胶原纤维减少，贮脂细胞内充满大量脂滴，提示转化为静止状态[59]. 在22例慢性肝病患者研究了复方861(丹参、黄芪、鸡血藤等)的疗效. 在治疗前和治疗6 mo后分别作肝活检. 结果显示肝内炎症积分和纤维化计分在治疗后均明显低于治疗前，肝组织炎症区中肌成纤维样细胞在治疗后显著减少[60]. 应用黄芪、党参、虎杖等组成的“肝炎平”治疗28例慢性中度乙型肝炎和(或)肝硬变，6 mo为1疗程. 结果：血清透明质酸、Ⅲ型胶原和层粘连蛋白恢复正常者分别占68%，71%和5%，β球蛋白降至25%以下者57%，提示肝炎平对改善肝纤维化有明显作用[61]. 目前应用于肝纤维化(肝硬变)治疗的复方甚多(表4)，但除强肝胶囊已经国家注册批准用于慢性肝病治疗外，多数尚处于临床前研究阶段.表4 对肝纤维化具有治疗作用的中药合剂
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复方中药
主要成分
强肝胶囊
丹参、黄芪、党参、当归
抗纤复方
黄芪、丹参、赤芍
抑肝纤
黄芪、丹参、鳖甲、牡蛎
扶正化瘀方
丹参、虫草菌丝、桃仁
肝炎平
黄芪、丹参、虎杖
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861合剂
丹参、黄芪、鸡血藤
肝心康
丹参、桃仁、红花
4 中西医结合治疗
抗病毒是慢性HBV感染治疗的重大进展，能有效地阻抑病毒复制，促使肝病长期缓解. 但HBeAg甚至HBsAg血清转换不等于治愈乙型肝炎. ①对干扰素治疗后HBeAg和HBsAg阴转的患者肝活检随访，显示肝内仍有轻度炎症活性和HBV-DNA存在[63]；②原有肝硬变的患者治疗后尽管出现生化学(ALT)和病毒学应答，仍可并发门脉高压[64]有人发现在对照组与干扰素治疗组之间，或HBeAg阴转或未阴转之间，肝并发症的发生率无差异[8]；③即使在HBsAg/ 抗HBs血清转换者，如果因化疗或器官移植引起免疫抑制，HBV可再激活[65]. 最后，肝外组织(淋巴结)和肝细胞外(胆管细胞)储池内HBV仍存在. 上述事实提示，对于慢性HBV感染，单纯抗病毒治疗显然不能达到最终目的. 而且，干扰素的应答率低，副作用大，核苷酸类似品停药后又易迅速复发，均是抗病毒治疗的缺点.
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传统医学中某些中药，虽然有提高免疫功能的作用，某些在体内实验中尚能抑制HBV复制，但迄今尚缺乏严格的多中心、双盲随机、对照研究. 然而，由于这些中药无明显副作用，在应用干扰素或核苷酸类似品抗病毒的同时，应用某些“扶正”中药，可能有提高疗效、减少复发或改善症状的作用.中药的主要优势看来是抗纤维化以及以活血化瘀为主的整体治疗. 鉴于迄今国外尚无一种被注册的抗纤维化药，中药的应用看来是目前唯一有效的抗肝纤维化手段.
5 建议
正如Hoofnagle所指出的，随着安全的口服抗HBV药物问世和应用，CHB的治疗策略可能从应用有限疗程α干扰素(加用或不加用其他药物)以诱导长期缓解，过渡为应用口服抗病毒药以长期抑制病毒复制[12]. 慢性HBV感染的治疗，既包括抗病毒，也包括阻抑甚至逆转由病毒引起的坏死炎症和纤维化过程. 中西药物各有优缺点，两者联合应用可相辅相成，使上述治疗具有完整性和系统性. 归结起来，对于不同的慢性 HBV感染状态治疗，可遵循以下原则：①活动性CHB(ALT升高超过正常上限2倍)，如果HBeAg和HBV DNA阳性，首选α干扰素或α干扰素加LMD，如经6 mo治疗无效，可LMD+FCV+胸腺肽；如果干扰素治疗有禁忌症或患者不顾接受干扰素，可首选LMD；②活动性CHB，如果HBeAg阴性/ 抗HBe阳性，伴HBV DNA阳性，提示前C基因变异，可用干扰素+胸腺肽，或LMD+FCV，或LMD+干扰素；③ALT正常的HBV携带者，不宜使用干扰素. 如果HBV DNA阳性，伴肝活检有坏死炎症病变，或伴有肝病临床表现(脾肿大、肝肿大质地变硬)，可用LMD，否则，给予随访，不急于抗病毒治疗. ④HBV DNA阳性的无症状携带者，如果HBeAg阴性，40岁以上，有肝细胞癌家族史，予干扰素间断治疗，每3 mo连用10 d，共1～2 a. ⑤伴代偿性肝硬变的慢性HBV感染、HBV DNA阳性者，如果ALT升高，可予干扰素，但剂量宜小，或首选LMD，或LMD+FMD，如果ALT正常，首选LMD. ⑥对已进入失代偿期肝硬变的慢性HBV感染者，如果HBV DNA阳性，可谨慎地试用LMD，不宜使用干扰素. ⑦活动性CHB在抗病毒治疗中，可配合应用猪苓多糖、水飞蓟素、叶下珠、苦参、黄芪、冬虫夏草等中药或其制剂，如果ALT明显升高，可应用甘草制剂(如甘利欣). ⑧对于不同状态的慢性HBV感染者，如果有生化和(或)病理学肝病证据，不论有无肝硬变，均宜采用活血化瘀为主的抗纤维化治疗，可用丹参、黄芪等中药或相关 复方制剂(如强肝胶囊).通讯作者 徐克成
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收稿日期 1999-09-18 修回日期 1999-10-18, http://www.100md.com
单位：中国中西医结合学会消化病学会暨全国肝病研究协作组;徐克成 深圳养和医疗中心 广东省深圳市 518051;危北海 北京市中医研究所 北京市 100010；姚希贤 河北医科大学第二医院消化内科 河北省石家庄市 050000；张万岱 中国人民解放军第一军医大学南方医院消化科 广东省广州市 510515
关键词：肝炎/中西医结合疗法；肝炎/治疗；乙型肝炎病毒
中国图书馆分类号 R 512中国图书馆分类号 R 512.62
Subject headings hepatitis B/TCM-WM therapy; hepatitis B/therapy; hepatitis B virus
乙型肝炎病毒(HBV)感染是人类最常见的病毒性感染之一[1]. 全世界慢性HBV感染者约有3亿，其中大部分在亚洲地区. 我国人群中慢性HBV携带者约占10%～15%. 慢性乙型肝炎(CHB)患者中每年发生肝硬变和肝细胞癌者分别占2%和1%. 显然，积极治疗HBV感染，阻抑其向肝硬变和肝癌发展，具有重要意义. 1999-09-11在山东烟台举行的第11届中国中西医结合消化系病学术年会上，与会专家对CHB的中西医结合治疗进行了认真的讨论，达成了以下共识.
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1 自然病程和治疗策略
慢性HBV感染的治疗策略基于对其自然病程的共识[2]. 围产期HBV感染者中90%以上发展为慢性感染，6岁以前的儿童感染后慢性化的危险性为30%左右，而成人期获得性感染者中仅1%～12%(平均<5%)慢性化. 我国的HBV携带者绝大部分来自围产期感染. 典型的围产期或婴儿感染可分为3期[3]：初期为病毒复制-免疫耐受期，其特征为高水平HBV-DNA，但肝损害缺乏或轻微. 此期约持续10 a～30 a，进入中期，即病毒复制-免疫清除期，病毒负荷量减少，血清转氨酶上升，肝内有明显坏死炎症. 最后，HBeAg清除，进入第3期，即病毒非复制(低复制)期，表现为HBsAg持续阳性，HBV-DNA处于低水平，转氨酶基本正常，呈慢性携带状态. 成人期感染仅后2期，而无病毒复制-免疫耐受期.
慢性HBV感染的预后，取决于活动性病毒复制存在与否以及肝损害程度[4]. 在免疫功能缺陷者，病毒不能清除而持续复制，肝坏死、炎症持续存在，即典型CHB. 在细胞因子如转化因子β(TGFβ)、血小板衍生生长因子(PDGF)介导下，肝贮脂细胞(Ito细胞)激活，过量释放细胞外基质如胶原、纤维连接蛋白、层粘蛋白、氨基多糖胺等，引发纤维化，进而引起肝硬变[5]. 约半数慢性HBV携带者有活动性病毒复制的证据，而伴有活动性病毒复制的CHB病例中约有15%～20%在5 a内发展为肝硬变[3，4]. 肝损害的轻重与预后有密切关系. 对379例HBV携带者进行前瞻性研究，发现组织学仅为汇管区炎症(慢性持续性肝炎)者，五年生存率高达97%，而在肝实质内呈现肝细胞坏死和炎症(慢性活动性肝炎)者五年生存率为86%，肝硬变者仅为55%[6].
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CHB治疗的原则是抗病毒，抑制病毒复制，同时应抗坏死炎症-纤维化，阻止向进行性肝病发展(表1)[3，4]. 中、西药物在抗病毒和抗纤维化方面各有所长，应相互结合，取长补短，以提高治疗效果.
表1 CHB治疗的目标和策略
目标
策略
持续抑制HBV复制
抗病毒
血清HBV-DNA阴性(非PCR法)
HBeAg/ 抗HBe血清转换
HBsAg/ 抗HBs血清转换
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缓解肝病
抗病毒、抗纤维化
血清ALT正常
肝内坏死炎症减轻
改善临床转归
抗纤维化、抗病毒
减少发展为肝硬变、肝衰竭和肝细胞癌的危险性
提高生存率
2 抗病毒治疗
一系列的药物曾用来抗HBV，归结起来，不外乎两个机制：①通过调节免疫反应，清除被HBV感染的肝细胞；②直接抑制病毒复制，阻止感染健康的肝细胞(表2). 除干扰素α，胸腺肽和新的核苷酸类似品外，大多数药物的抗病毒作用未得到证实.表2 CHB时抗病毒治疗
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清除已感染HBV的肝细胞——免疫调节剂
干扰素α(IFNα)α2b, α1b, α2a, αn1
胸腺素：thymosin α1 (Tα1)
白介素12
HBV-特异性：前S/ S肽疫苗、CTL表型疫苗、过继免疫转移
中药：猪苓多糖、灵芝、冬虫夏草
抑制(杀灭)病毒复制——抗病毒剂
干扰素α，β，γ
新核苷酸类似品：拉米夫丁、法昔洛韦、阿的法韦、洛布卡韦
中药：叶下珠
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2.1 干扰素(interferon, IFN) 所有干扰素均与靶细胞受体结合，启动干扰素反应基因成分(ISRE)，产生抗病毒蛋白和免疫调节因子，因此具有抗病毒和免疫调节双重作用. 干扰素α是目前公认为治疗CHB的一线药物.
临床疗效 经3 mo～4 mo治疗，30%～40%的CHB病例HBV-DNA(非PCR法)和HBeAg转阴，而对照组仅10%～15%自发性阴转[1]. 对15篇随机双盲对照研究进行meta分析，结果显示，在受试的837例成人CHB患者中，干扰素治疗组HBsAg阴转率为7.8%，而对照组仅1.8%(P<0.001)，HBeAg和HBV-DNA阴转率在治疗组分别为33%和37%，远高于对照组的12%和17%(P<0.0001)[7]. 儿童病例对干扰素应答率大致与成人相似[8]. 一度认为中国人对干扰素应答率低，但进一步研究发现受试病例中相当一部分为转氨酶正常者，如果限用于伴转氨酶升高的慢性感染者，则HBeAg清除率可达39%，与在白人病例的结果大体一致[9，10].
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HBeAg阴性的慢性HBV感染：HBeAg阴性而血清HBVDNA呈中等水平，提示HBV基因组核前区突变，HBeAg不能合成和分泌，但病毒仍能复制. 这种HBeAg阴性HBV株常引起重症肝病或肝病反复加剧. 干扰素对其疗效较差，且停药后易复发[11]. 尽管如此，某些患者治疗后可获长期缓解，仍值得给予干扰素治疗，但疗程应延长[12].
肝硬变病例：如无肝失代偿证据，干扰素对其疗效与对一般的CHB患者相似[13]；一旦失代偿，由于多数病例的HBV已清除，干扰素治疗则不能获益. 偶尔临床肝硬变患者仍有血清HBV DNA阳性，干扰素可抑制病毒复制，使肝病改善，至少可推迟肝移植，但有并发严重感染或使肝损害加剧导致肝衰竭的危险，应慎用. 目前认为，干扰素仅适用于Child A，B级病例，且剂量不宜过大[14].
远期疗效 大多数对干扰素应答者能维持疗效. 停用干扰素1 a后有10%～20%的病例出现延迟性应答[15]. 在维持应答者HBsAg可转阴，转阴率在美国为65%，欧洲19%～24%，而在华人(香港)仅9%[3]，原因不明. HBeAg和HBsAg清除者几乎无例外地ALT正常，肝内坏死、炎症减轻[3]. 1份长程随访研究表明，67例CHB患者接受干扰素治疗后，在1.1 a～11.5 a随访期内仅1例(1.5%)发生肝癌，而34例未治疗组中4例(12%)发生肝癌[16]. 日本对313例HBV相关性肝硬变患者进行了长期随访，发现应用和未用干扰素治疗组肝癌发生率在3 a末分别为4.5%和13.3%，10 a末分别为17.0%和30.8%，Cox模型分析证明干扰素是降低肝癌发生率的独立因素，在HBV DNA高水平病例尤其有效[17]. 有人认为，对于HBeAg和HBV DNA自发性阴转的慢性HBV感染，年龄40岁以上，有肝癌家族史者，间断应用干扰素(每3 mo连用10 d)可有效地降低发生率[18]. 值得进一步研究.
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病例选择 干扰素主要用于病程6 mo以上，有活动性病毒复制〔血清HBeAg/ HBV DNA阳性(非PCR法)〕和活动性肝病(血清ALT升高，肝活检显示活动性慢性肝炎)证据的CHB患者. 对转氨酶正常的慢性HBV携带者干扰素治疗无效[1，11]. 回顾分析表明，ALT/ AST轻中度升高、HBeAg阳性、HBV DNA低水平(<200 ng/ L)、病程较短、肝活检上有活动性病变(坏死、炎症)伴纤维化、无并发症(如感染)和伴发病(如肾衰竭、HIV感染)等患者，对干扰素的反应较好.
应用方法 已批准用于治疗HBV感染的干扰素有重组IFNα2b,α1b和α2b以及天然淋巴母细胞样干扰素(IFNαn1). 国外主张每天给予5 MU，或10 MU，3次/ wk，连用16 wk. 国内常用3 MU，隔日1次或3次/ wk，连用4 mo～6 mo，其效果似乎不比大剂量差[19]. 无证据表明延长疗程至24 wk以上可提高应答率. 干扰素αB/ D已用于治疗慢性HBV感染，正在作2期临床研究，目前尚难对其评价[20]. 联合应用天然β干扰素和重组γ干扰素的2期临床研究显示，治疗4 wk的疗效与长疗程α干扰素的疗效相似，未见明显副作用[21].
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强的松-干扰素序贯疗法：先应用强的松每日1 mg/ kg，1 mo，然后停药2 wk，再给予干扰素4 mo～6 mo. 初期报告该法可引起80%的病例ALT降至正常，HBeAg和HBV DNA阴转率分别为69%和66%[22]. 但后来一些大系列研究未能证明加用强的松的益处. 对7份研究作meta分析表明，HBsAg,HBeAg和HBV DNA清除率，在强的松-干扰素组分别为6%，41%和38%，与单用干扰素组的7%，35%和36%无明显差异[23]. 至于在低水平ALT病例，应用强的松能否提高疗效，目前尚无定论. 但在伴肝硬变病例，强的松应用可导致肝失代偿，应予以注意[3].
存在问题 干扰素疗法存在不少缺点，首先，其应答率尚较低，不足50%，无应答者再治疗罕有成功；其次，该疗法有不少副作用，除了一般的副作用外，在CHB时，干扰素可引起肝病暂时性加剧，常发生于治疗后2 mo～3 mo，转氨酶升高2～5倍，一般无症状，偶可出现黄疸、恶心、疲劳等，严重时可出现肝衰竭；再次，干扰素不适用于严重进展性肝病以及伴其他内科问题(感染、免疫抑制)者；最后，该疗法费用较大，患者往往难以承受. 因此，寻找新的疗法殊为重要.
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2.2 胸腺素α1(thymosin α1, Tα1) Tα1是一28个氨基酸组成的肽，能影响T细胞的免疫调节功能，促进正常人白细胞产生IFNα，γ和白介素-2，3，增加白介素-2受体的表达. 该药已在我国注册用于治疗慢性HBV感染. 在美国曾应用胸腺素第5组分(TF5)和Tα1作治疗CHB 2期临床试验，发现Tα1治疗组血清ALT水平明显改善，而安慰剂组则未显示改善. 12例Tα1治疗患者中9例血清HBV DNA转阴，而在安慰剂组中8例中仅有2例转阴(P<0.004). 应答的病例中78%维持缓解，表现为ALT正常，HBV DNA(PCR法)和HBeAg阴性[24]. 此后，在美国又作了多中心、安慰剂对照、双盲3期临床试验. 99例HBsAg和HBeAg，HBV DNA阳性病例随机分为两组，一组接受 Tα1 1.6 mg，皮下注射，2次/ wk(50例)，另一组接受安慰剂(49例)，用药6 mo. 停药后每6 mo随访1次. 在1 a的试验期和其后的随访中，HBV DNA和HBeAg持续阴性者在治疗组有12例(25%)，安慰剂6例(13%，P<0.11)，此结果有利于Tα1[1]. 在中国台湾也曾作1份随机安慰剂对照研究. 结果显示18 mo随访期呈完全性病毒学应答[HBeAg和HBV DNA(分子杂交法)转阴]者，在治疗组(32例)占40.6%，高于安慰剂组(32例)的9.4%(P=0.004)[25]. 在中国大陆曾作为时6 mo的临床试验，结果相似[26]. 目前看来，Tα1的疗效大致与干扰素相似。主要适用于：①干扰素治疗无应答者或有禁忌症者；②予计单用干扰素治疗难以取得疗效的病例(如HBeAg阴性CHB).
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2.3 核苷酸类似品 嗜肝病毒为双股DNA病毒，其复制需经过逆转录过程. 许多核苷酸类似品能抑制细胞内嗜肝病毒的生命周期，其中，拉米夫丁和泛昔洛韦是治疗慢性HBV感染最有希望的药物[1]. 拉米夫丁至少已在5个国家包括中国注册用于治疗慢性HBV感染.
2.3.1 拉米夫丁(lamivudine, LMD) LMD是2＇，3＇脱氧-3＇硫胱嘧啶的对映体，能抑制DNA多聚酶，与dCTP竞争结合于生长的DNA，引起病毒DNA链终止. 文献中应用LMD治疗的慢性HBV感染病例已达1000例以上. 该药对血清HBV DNA呈现显著而快速的抑制作用，用药后，HBV DNA下降的T1/ 2约为2 d～3 d，每天清除的病毒量6.90×1011[27]. 应用PCR动态检测每日口服LMD 100 mg后，血清HBV DNA的动态变化，第1，2，3，4 wkHBV-DNA的抑制值分别为96%，97%，99%和98%[28]. 持续应用1 a以上可使90%以上病例的HBV DNA维持阴性(非PCR法)，20%左右的病例HBeAg阴转，70%左右病例ALT正常化[1]. 在我国进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验表明，322例口服LMD(100 mg/ d)，52 wk末HBV DNA最终阴转率为70.0%～77.7%，12 wk时ALT复常率在拉米夫丁组明显高于安慰剂组(60.3%对27.5%，P<0.05)[29].
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LMD的最大价值看来是对肝组织学的改善作用. 在亚洲作了为时1 a的随机双盲对照研究，357例慢性HBV感染者随机分为3组，分别接受LMD 25，100 mg和安慰剂，12 mo后，坏死炎症活动(NA)指数(Knodell积分)改善者，分别为49%，56%和25%；安慰剂组有26%的病例NA恶化，而LMD两剂量组仅分别有8%和7%病例恶化；100 mg LMD组肝纤维化进展缓慢(与安慰剂组相比P=0.01)[30]. 在欧洲曾对HBeAg阴性/ HBV DNA阳性CHB患者作了LMD治疗双盲、安慰剂对照研究，发现52 wk末组织学改善(Knodell积分减少)者有60%(25/ 42)，无改变29%(12/ 42)，恶化12%；11%(5/ 42)的病例肝纤维化改善，88%无变化，仅2%(1/ 44)加剧[31]. 对肝移植后HBV感染给予LMD治疗，结果大致相似，肝坏死炎症积分改善者51%，无改变33%，恶化15%，纤维化于22%病例改善，61%无改变，仅17%恶化[32].
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适应症和禁忌症 LMD适用于下列病例：①CHB HBeAg阳性或阴性，伴HBVDNA斑点杂交法阳性或HBVDNA定量高水平，血清ALT高于正常，尤其是干扰素治疗无效或有禁忌症的病例；②伴有活动性病毒复制的失代偿性肝病；③慢性HBV感染患者接受肝移植前后；④HBV和HIV合并感染者；⑤纤维硬化性胆汁郁积性肝炎. 此病常发生于脏器移植后或接受免疫抑制后，为致死性肝病，LMD对其有特殊疗效[33，34]. 近发现对于化疗后HBV再活化所致亚大块肝坏死，LMD有明显效果；⑥对于无症状HBV携带者，如果肝活检有坏死、炎症存在，伴有活动性病毒复制，也可试验性治疗. 急性乙型肝炎不需要LMD治疗. 哺乳期妇女应用本药时，应权衡利弊，尽可能不用. 孕妇、有明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病者，禁用此药.
方法和疗程 一般100 mg，1次/ d，po. 肾功能不全患者应按血清肌酐清除率调正剂量，当Ccr，<50而≥30 mL/ min时，首剂不变，维持量减少至1/ 2～1/ 4；当Ccr<15 mL/ min时，首剂减至1/ 3，维持量减至1/ 6～1/ 10. 由于LMD对肝细胞内cccDNA无效，以致停药后很快复发，HBVDNA常在1 mo回复至原来水平，因此为维持疗效，必须长期用药. 至于到底持续多少时间，尚无一致意见. 据推算，病毒从血中清除的T1/ 2约为1 d，而感染细胞的清除T1/ 2为10～100 d，其长短取决于肝内炎症活性. 假如肝炎活动期，感染细胞的清除T1/ 2为10 d，则用LMD治疗12 mo可使体内病毒负荷量减少90%，因此足以使HBV从所有感染细胞内清除. 但如肝炎处于非活动期，感染细胞的清除T1/ 2可能为100 d，则为了达到完全清除病毒的目的，LMD可能需应用几年或更长[1]. 一般说来，对于活动期肝炎，单用LMD可能足以清除病毒，而在非活动期肝炎时，最好加用免疫调节剂联合治疗. 如果HBeAg转阴或HBeAg/ 抗HBe转换，LMD停用后往往能取得持久疗效.
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存在问题及处理 除了前述停药后易复发外，LMD的另一主要缺点是可引起HBV突变，产生耐药性[1，12]，表现为血清HBVDNA再现，血清转氨酶再次异常. 耐药性发生时间早则半年，迟则几年以后，用药1 a者中耐药性发生率为10%～25%[35-37]. 分子生物学研究显示此种病例HBV多聚酶基因内高保守性“YMDD”分子阈发生突变，“M”被取代. 如果服药6 mo以上，ALT升高，HBVDNA阳性或升高，即应考虑HBV突变的可能. 突变的HBV对LMD敏感性降低，但其复制能力较野生型病毒为低，血清HBVDNA一般不会回升至原先水平，停用LMD后血中突变株常消失[12]，肝病活动也往往易被控制. 如果ALT升高不超过正常上限2倍，临床无明显黄疸和其他肝病加剧证据，可继续服药，如果ALT高于5倍且出现肝功能恶化和明显失代偿的临床表现或并发症，应停用LMD，换用其他抗病毒药(如泛昔洛韦)，给予综合疗法. 但在LMD应用期间出现肝病加剧，并不一定是HBV突变所致，很可能有其他原因，如汹酒、吸毒、合并其他型肝炎病毒感染、并发肝细胞癌等，应仔细检查，针对性处理. 尽管LMD有上述缺点，但由于其对HBVDNA迅速有效的抑制作用，以及随之而来的肝内坏死炎症明显改善，加之该药几无副作用，口服方便，该药的应用仍为治疗慢性HBV感染的重大进展.
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2.3.2 泛昔洛韦(famciclovir, FCV) FCV为无环脱氧鸟苷类似物，口服后，迅速转化为penciclovir，后者磷酸化，可与dGTP竞争，掺合于初生HBVDNA中，引起DNA链早熟性终止或失稳定. 该药对HBV的逆转录过程也有抑制作用. 多中心、双盲、安慰剂对照随机和平行研究显示，FCV 500 mg，3次/ d，连用16 wk，能有效地抑制活跃性HBV复制，使血清ALT水平明显降低. 治疗组14%(9/ 64)的患者HBeAg转阴[38]. 该药对ALT升高和HBVDNA低水平的病例疗效较好. 对于肝移植后复发性HBV感染，FCV有良好予防和治疗作用. 12例肝移植患者接受FCV 500 mg，3次/ d ，连用3 mo，于75%的患者血清HBVDNA下降80%以上，1例HBVDNA用PCR不能测得. HBVDNA降低一般始于用药4 wk后，伴随血清转氨酶水平下降. 7例持续用药1 a，未发生明显副作用[39]. 长期应用FCV也可引起HBV突变，主要发生于HBV多聚酶基因B结构阈内[40]. FCV和LMD可能具有叉义耐受性，但不完全如此. FCV尚未被注册用于治疗慢性HBV感染. 一般认为其对HBV的抑制作用弱于LMD，其适应症与LMD相似. 由于FCV和LMD作用于HBV复制的不同阶段，因此两者联合应用可能具有协同作用，尚可减少耐药突变株产生. 有认为FCV能抑制细胞内cccDNA. 该药副作用少，500 mg，3次/ d的剂量可为患者很好地耐受.
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2.4 联合用药 在HIV感染时，联合应用2种或更多逆转录抑制剂加上一种蛋白酶抑制，已被证明比单一药物治疗能更有效地降低病毒负荷量，提高CD4水平，减少耐药性发生[1]. 这一事实提示慢性HBV感染时联合用药可能会取得较好疗效.
两种核苷酸类似品联合应用 在鸭肝细胞培养实验中，联合应用penciclovir和LMD对于减少鸭乙型肝炎病毒(DHBV)有协同或相加作用. penciclovir(不是LMD)能有效地减少病毒cDNA复制中间物生成和Pre-5抗原的表达[41]. 新核苷酸类阿的法韦(adefovir dipivoxil)与LMD联合应用可治疗对LMD耐药的CHB病例. 迄今尚未发现对阿的法韦耐药的HBV突变株.
核苷酸类似品与干扰素联合应用 在理论上，先应用抗病毒药(如LMD)，减少病毒负荷量，再应用干扰素，可提高干扰素的疗效. 有人发现，LMD能纠正CHB时T细胞低反应性，强化CD4介导的对HBV核壳抗原的反应[43]. 如确是如此，则LMD与能促进T细胞反应的药物(如干扰素、胸腺肽)联合应用，可能是清除HBV的最有效方案.
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干扰素与免疫调节剂联合应用 Tα1与干扰素序贯应用，已证明可提高HBeAg/ HBVDNA清除率. 其方法是先给Tα1，连续4 d(负荷剂量)，然后2次/ wk ，注射Tα1 12 h后再予干扰素. 先给予的Tα1实施免疫调节功能，为其后给予的干扰素发挥作用创造条件[44，45]. 重组人粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子(rhGM-CSF)与干扰素联合应用，对伴有白细胞减少的CHB，不仅能促进病毒学和生化学的改善，且能提高外周血白细胞，使单核细胞-巨噬细胞和淋巴细胞免疫学参数升高[46]. 去铁敏(desferrioxamine)与干扰素联合应用，可增加后者应答率[47].
3 抗纤维化治疗
肝纤维化是肝内坏死炎症持续存在的必然结果. 贮脂细胞活化和增殖是肝纤维化的中间环节，而白细胞产生的TGFβ和血小板产生的PDGF又是贮脂细胞活化的重要介导因子. 因此，减轻炎症和免疫反应，抑制贮脂细胞活化，中和贮脂细胞的反应以及促进细胞外基质的降解，均可阻止纤维化的进展甚至使其逆转. 已知有一系列药物和因子具有抗肝纤维化作用(表3)，但尚无一种被批准应用于临床抗纤维化，这是因为：①某些药物虽有抗纤维化活性，但其作用往往不限于肝，对其他组织也有影响，以致其副作用大，不允许长期用药；②许多试验的药物仅在肝损伤开始前给予才起作用，对已损伤的肝的作用尚难肯定[5，49].表3 抗肝纤维化因子
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细胞保护，抑制肝细胞凋亡
前列腺素、水飞蓟素、磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸
维生素E、S-腺苷甲硫氨酸、锌、Malotlate
减少肝贮脂细胞活化
皮质类固醇、干扰素、Retinoids(视黄醛衍生物)、雌激素
拮抗细胞因子及其受体
己酮可可碱、抗转移生长因子β、内皮素受体拮抗剂、一氧化氮
抑制细胞外基质合成
脯氨酸4羟化酶抑制剂、秋水仙碱
促进细胞外基质降解
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糖皮质类固醇、干扰素、磷脂酰胆碱、前列腺素、秋水仙碱
祖国传统医学中并无纤维化一词， 但一些与结缔组织增生相关的疾病，都具有中医所描述的“瘀血”或“症积痞块”特征. 中医认为慢性肝病的基本病机是正衰邪盛，温热未尽，关键在血瘀，在病理上表现为肝纤维化形成. 经现代医学研究，中药中“活血化瘀”药物具有抗肝纤维化作用.
3.1 单味中药 在实验和临床上，证实有抗纤维化作用的中药有：丹参、桃仁、冬虫夏草、汉防已甲素、当归、黄芪、茯苓、黄根、柴胡、红花、甘草、苦参、胡芦素B、双目灵、泽兰等[49-56]. 其中，对丹参研究较多. 已知丹参对实验性肝损害具有以下作用： ①减轻肝细胞变性坏死，抑制炎症反应，促进肝细胞再生；②减少肝内Ⅰ，Ⅱ型胶原，抗贮脂细胞活化和分泌纤维连接蛋白；③抑制肝细胞脂质过氧化反应，清除具有肝细胞毒性的自由基，诱导细胞色素P450合成，促进细胞外基质降解和吸收. 临床上应用丹参注射液静脉滴注，治疗慢性HBV感染，发现在肝功能和症状改善的同时，血清Ⅲ型前胶原、透明质酸也下降，门脉和脾静脉管经缩小，甚至食管静脉曲张在部分病例也消失或改善.
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3.2 复方中药 慢性HBV感染患者肝纤维化机制远较实验性肝损害复杂，从中医辨证来看，除血瘀外，尚有湿热、肝郁、脾虚、阴虚等证混杂其中，后期病例尚兼有气滞、湿遏、热蕴、痰阻和正虚表现. 单味药往往难以起到整体治疗的效果，而复方中药在活血化瘀的同时，兼顾祛邪、扶正、补虚、健脾、益气、补肾，往往起到单味中药所不能起到的作用[57-62].
临床研究证明，长期应用活血化瘀药物，可阻抑肝纤维化发展，甚至使已形成的肝硬变逆转. 对由黄芪、丹参、党参、当归等16味中药组成的“强肝胶囊”作了多中心、前瞻性、对照研究，发现经6 mo治疗后血清纤维化标志正常化率明显高于安慰剂组[57]；应用柴胡、白芍、枳壳、黄芪、白术、鳖甲、赤芍、丹参、甘草等组成的“抗纤复方”治疗37例肝硬变患者，3 mo为1疗程. 治疗后，血清Ⅲ型前胶原明显降低[58]. 对6例肝硬变给予桃仁提取物静脉滴注，加虫草菌丝口服，共3 mo. 治疗前后分别作腹腔镜以及肝组织学、电镜检查，结果显示治疗后大网膜血管、肠系膜血管的曲张度减轻，腹水消失，肝色泽转为红润，肝细胞变性改善，肝细胞间胶原纤维减少，贮脂细胞内充满大量脂滴，提示转化为静止状态[59]. 在22例慢性肝病患者研究了复方861(丹参、黄芪、鸡血藤等)的疗效. 在治疗前和治疗6 mo后分别作肝活检. 结果显示肝内炎症积分和纤维化计分在治疗后均明显低于治疗前，肝组织炎症区中肌成纤维样细胞在治疗后显著减少[60]. 应用黄芪、党参、虎杖等组成的“肝炎平”治疗28例慢性中度乙型肝炎和(或)肝硬变，6 mo为1疗程. 结果：血清透明质酸、Ⅲ型胶原和层粘连蛋白恢复正常者分别占68%，71%和5%，β球蛋白降至25%以下者57%，提示肝炎平对改善肝纤维化有明显作用[61]. 目前应用于肝纤维化(肝硬变)治疗的复方甚多(表4)，但除强肝胶囊已经国家注册批准用于慢性肝病治疗外，多数尚处于临床前研究阶段.表4 对肝纤维化具有治疗作用的中药合剂
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复方中药
主要成分
强肝胶囊
丹参、黄芪、党参、当归
抗纤复方
黄芪、丹参、赤芍
抑肝纤
黄芪、丹参、鳖甲、牡蛎
扶正化瘀方
丹参、虫草菌丝、桃仁
肝炎平
黄芪、丹参、虎杖
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861合剂
丹参、黄芪、鸡血藤
肝心康
丹参、桃仁、红花
4 中西医结合治疗
抗病毒是慢性HBV感染治疗的重大进展，能有效地阻抑病毒复制，促使肝病长期缓解. 但HBeAg甚至HBsAg血清转换不等于治愈乙型肝炎. ①对干扰素治疗后HBeAg和HBsAg阴转的患者肝活检随访，显示肝内仍有轻度炎症活性和HBV-DNA存在[63]；②原有肝硬变的患者治疗后尽管出现生化学(ALT)和病毒学应答，仍可并发门脉高压[64]有人发现在对照组与干扰素治疗组之间，或HBeAg阴转或未阴转之间，肝并发症的发生率无差异[8]；③即使在HBsAg/ 抗HBs血清转换者，如果因化疗或器官移植引起免疫抑制，HBV可再激活[65]. 最后，肝外组织(淋巴结)和肝细胞外(胆管细胞)储池内HBV仍存在. 上述事实提示，对于慢性HBV感染，单纯抗病毒治疗显然不能达到最终目的. 而且，干扰素的应答率低，副作用大，核苷酸类似品停药后又易迅速复发，均是抗病毒治疗的缺点.
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传统医学中某些中药，虽然有提高免疫功能的作用，某些在体内实验中尚能抑制HBV复制，但迄今尚缺乏严格的多中心、双盲随机、对照研究. 然而，由于这些中药无明显副作用，在应用干扰素或核苷酸类似品抗病毒的同时，应用某些“扶正”中药，可能有提高疗效、减少复发或改善症状的作用.中药的主要优势看来是抗纤维化以及以活血化瘀为主的整体治疗. 鉴于迄今国外尚无一种被注册的抗纤维化药，中药的应用看来是目前唯一有效的抗肝纤维化手段.
5 建议
正如Hoofnagle所指出的，随着安全的口服抗HBV药物问世和应用，CHB的治疗策略可能从应用有限疗程α干扰素(加用或不加用其他药物)以诱导长期缓解，过渡为应用口服抗病毒药以长期抑制病毒复制[12]. 慢性HBV感染的治疗，既包括抗病毒，也包括阻抑甚至逆转由病毒引起的坏死炎症和纤维化过程. 中西药物各有优缺点，两者联合应用可相辅相成，使上述治疗具有完整性和系统性. 归结起来，对于不同的慢性 HBV感染状态治疗，可遵循以下原则：①活动性CHB(ALT升高超过正常上限2倍)，如果HBeAg和HBV DNA阳性，首选α干扰素或α干扰素加LMD，如经6 mo治疗无效，可LMD+FCV+胸腺肽；如果干扰素治疗有禁忌症或患者不顾接受干扰素，可首选LMD；②活动性CHB，如果HBeAg阴性/ 抗HBe阳性，伴HBV DNA阳性，提示前C基因变异，可用干扰素+胸腺肽，或LMD+FCV，或LMD+干扰素；③ALT正常的HBV携带者，不宜使用干扰素. 如果HBV DNA阳性，伴肝活检有坏死炎症病变，或伴有肝病临床表现(脾肿大、肝肿大质地变硬)，可用LMD，否则，给予随访，不急于抗病毒治疗. ④HBV DNA阳性的无症状携带者，如果HBeAg阴性，40岁以上，有肝细胞癌家族史，予干扰素间断治疗，每3 mo连用10 d，共1～2 a. ⑤伴代偿性肝硬变的慢性HBV感染、HBV DNA阳性者，如果ALT升高，可予干扰素，但剂量宜小，或首选LMD，或LMD+FMD，如果ALT正常，首选LMD. ⑥对已进入失代偿期肝硬变的慢性HBV感染者，如果HBV DNA阳性，可谨慎地试用LMD，不宜使用干扰素. ⑦活动性CHB在抗病毒治疗中，可配合应用猪苓多糖、水飞蓟素、叶下珠、苦参、黄芪、冬虫夏草等中药或其制剂，如果ALT明显升高，可应用甘草制剂(如甘利欣). ⑧对于不同状态的慢性HBV感染者，如果有生化和(或)病理学肝病证据，不论有无肝硬变，均宜采用活血化瘀为主的抗纤维化治疗，可用丹参、黄芪等中药或相关 复方制剂(如强肝胶囊).通讯作者 徐克成
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收稿日期 1999-09-18 修回日期 1999-10-18, http://www.100md.com