镁对缺血心肌的保护作用
作者：武玲 孙广宏
单位：武玲：宁夏医学院附属医院心血管内科，宁夏 银川 750004；孙广宏：宁夏自治区人民医院超声心动图室，宁夏 银川 750021
关键词：
宁夏医学杂志991151 镁(magnesium)是一种金属辅酶(metallocoenzyme)，参与体内300多种酶反应，涉及葡萄糖的利用，脂肪、蛋白质及核酸的合成，三磷酸腺苷(ATP)的代谢，细胞离子平衡的维持及膜的稳定性等。流行病学及临床的证据均表明，镁缺乏是多种心血管病的危险因素，如心律失常、高血压、冠心病，特别是急性心肌梗塞(AMI)等近年均有较多报道，日益受到重视[1～3]。
1 镁的生理作用
1.1 镁与钾：钾、镁是密切相关的，镁是Na+-K+-ATP酶的一个必需的复合因子，具有维持细胞内高钾和细胞外低钾的浓度梯度。低镁血症时，Na+-K+-ATP酶的活性下降，同时还损坏K+-Na+-Cl-的协同运输，使细胞内钾丢失和钠蓄积；这一作用类似洋地黄作用，故低镁可促使洋地黄中毒恶化[1]。另外低镁时经肾排钾增多进一步加重钾的缺乏，由于镁缺乏致细胞内失钾，膜内、外钾梯度差减小，引起膜电位降低，接近阈电位，使心肌兴奋性增高。Deyckner[2]发现AMI患者30%低镁血症同时也有低钾血症。
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1.2 镁是生理性的钙拮抗剂：镁具有天然的钙拮抗效应。ATP酶激活必须有Mg2+参与，细胞外镁在细胞膜水平与钙竞争载体而抑制钙内流，通过Mg2+-Na+交换而抑制Ca2+-Na交换，阻止钙内流，通过Mg2+-N+交换而促使钙外流。神经-肌肉激活(包括窦房结冲动形成，心肌和血管平滑肌的收缩)则必须有Ca2+参与，Mg2+对心肌慢通道的内向电流有一定阻断作用，对4相去极化的离子内流也有阻断作用，故Mg2+升高时，对窦房结的自律性有抑制作用，可减少异位节律的发生[2，4]，高浓度Mg2+在肌膜上与Ca2+竞争共同的离子通道、减少Ca2+内流，Mg2+在细胞内促进肌浆网与钙结合，Mg2+能在肌钙蛋白上与Ca2+竞争非特异性的结合部位，而使心肌收缩力降低[2]。在缺血再灌注的心肌，镁具有减轻钙超载作用，Mg2+可以拮抗Ca2+减少跨膜Ca2+内流，同时增加细胞膜、肌浆网钙泵的活性，增加了Ca2+的排出或摄取，因而降低细胞内钙含量，特别是Mg2+抑制Ca2+在线粒体的聚集，可促进线粒体结构完整和功能恢复，以保证ATP的合成能力。镁还可在肾小管与钙拮抗而增加钙的排泄降低血钙，抑制肾脏排钾以防低血钾。
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2 镁对缺血心肌的保护作用
2.1 镁的抗心律失常作用：镁主要通过降低心肌兴奋性、抑制传导性及自律性，消除折返或减少异位节律而发挥其抗心律失常的作用。研究证明镁可以延长窦房结的传导及恢复时间，延长房室传导功能，延长房室传导系统的相对和有效不应期，延长P-R间期及AH间期，减慢心率[1，4，5]。镁还具有阻滞交感神经节的作用[6，7]，与Ca2+竞争膜通道，抑制钙介导的肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺，使心肌恢复正常代谢及功能。在心肌缺血再灌注时镁就通过排Ca2+、排Na+、保K+作用，维持膜稳定性，发挥抗心律失常作用。镁的抗心律失常作用，主要是其直接的药理作用，不完全是对镁缺乏的补充。有人研究认为，镁抗心律失常的作用机制可能与Mg2+在心肌细胞内对抗溶血磷脂酰胆碱(LPC)的作用有关[8]，在应激和缺血时激活磷脂A2等酶，产生花生酸代谢和LPC，低浓度LPC可抑制Na+-K+-ATP酶，改变心肌细胞的正常离子梯度，诱发心律失常。LPC(400～1200μmol)直接增加腺苷酸环化酶的活性，增加局部cAMP，cAMP可降低室颤阈，延长心肌易损期。此外，LPC改变细胞内钙的内稳态，使心肌细胞内钙呈剂量依赖性蓄积，因而致心律失常发生，且由于间接作用抑制ATP合成，产生心肌缺血损伤，当Mg2+浓度大于或等于2.0mM时可对心肌产生有益保护作用。源自早期后除极(EADS)的触发活动，能触发尖端扭转型室速(torsade-de-pointes arrhythmias,TDP)，目前研究发现硫酸镁可以抑制EADS，缩短动作电位，而终止TDP[9]。目前认为再灌注心律失常的发生与触发活动有关[10]，镁对缺血再灌注心脏触发性心律失常有抑制作用，心肌缺血-再灌注时由于细胞内K+丢失、H+增多，大量钙内流、α-肾上腺素能的刺激及氧自由基的产生等的存在，刺激肌浆网，促使Ca2+振荡释放，引起细胞内Ca2+浓度的明显变化，诱发瞬时内向电流，产生低振幅振荡性后电位，触发严重的心律失常。它可通过减轻细胞内Na+的聚集和/或钙的超载而终止，镁通过抑制钙的振荡释放，使延迟后除极(DADS)幅度降低或消失，EADS振幅降低而抑制触发活动[11，12]。Lipsiuss等采用电压钳技术研究发现[13]，镁可抑制心房细胞L型和T型Ca2+通道的内向电流，这可能是镁拮抗缺血再灌注中触发活动的主要机制之一。
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2.2 镁的抗血小板聚集作用：低镁血症时血液呈高凝状态，血小板聚集增加，可致血栓形成。实验证明，镁能抑制血小板聚集及ATP释放能量，延长凝血时间，预防微血管手术时血栓形成[1，2]。这与镁抑制血栓素-A2(TXA2)合成及刺激前列环素(PGI2)合成有关[14，15]。内皮衍化松驰因子(EDRF)的血管扩张作用和抗血小板聚集作用均具镁依赖性，可被钙拮抗[16]。AMI患者合并低镁血症时，在成功溶栓后易发生冠状动脉再次堵塞。
2.3 镁的抗动脉硬化(AS)作用：流行病学研究资料表明，饮食中镁的摄入有抑制AS的作用，镁缺乏可能是缺血性心肌病发生和发展重要危险因素之一[17]。有报道给鼠喂缺镁食物可致甘油三脂(TG)升高，高密度脂蛋白(HDL)降低，低密度脂蛋白(LDL)及极低密度脂蛋白(VLDL)升高；用TG分解抑制药研究TG代谢，TG分泌能力与对照组无差别。但异化率降低1/3，故认为低镁使VLDL异化受抑制，引起TG血症[18]。镁是卵磷脂-胆固醇转酰基酶(LCAT)和脂蛋白脂酶(LPL)的重要辅因子，它激活LCAT增加HDL，激活LPL，则降低载脂蛋白B、TG和LDL水平。用镁治疗的缺血性心肌病患者，载脂蛋白A1/B比值、HDL/VLDL胆固醇比率增加[17]。有研究证实增加食物中镁可延缓粥样斑块的改变[2]。近来，LDL过氧化与AS的关系越来越受到重视，LDL经过氧化修饰后，脂质电泳动速度增加，更易被单核和巨噬细胞吞噬；还可形成LDL-MAD(丙二醛)细胞毒产物，直接损坏血管壁，LDL和氧化修的LDL还能抑制内皮依赖的血管舒张，导致血管强烈收缩，促使AS发生。在镁缺乏条件下，血脂升高，LDL容易氧化，镁对氧化应激有预防作用[19]。动物试验证明，低镁时易发生AS且总是伴发高脂血症，它对AS通路中脂质过氧化及平滑肌细胞的增值有促进作用[20]。镁通过调节血脂，促进血管内皮细胞PGI2合成、抑制TXA2分泌，扩张血管、抑制血小板聚集，发挥防治AS作用。内皮素(ET)有引起血管收缩、促进平滑肌细胞增生和血小板聚集作用，促发AS，补镁可明显降低其水平。目前认为ET是内源性钙离子通道激活剂，其心血管效应与促进细胞外钙内流有关，推测高镁抑制钙内流是其拮抗ET效应的机制之一[21]。胰岛素抵抗与高脂血症、高血压、AS的发生有关，低镁时胰岛素敏感性明显降低，补镁能增加胰岛素的敏感性，阻滞TXA2合成，调解PGI2/TXA2平衡，抑制血管紧张素(AⅡ)的生物学作用等，提示可能有抗高血压、AS作用[3]。
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2.4 镁的扩血管作用：镁是生理性的钙拮抗剂，能阻滞血管平滑肌细胞受体控制性通道的钙内流。平滑肌的反应性具有钙依赖性，受细胞外镁浓度影响，高时能抑制，低时能增强血管平滑肌的反应性，提高细胞外镁水平可以降低心血管平滑滑、脑、肾血管张力及动脉压力，同时增加某些内源性扩血管物质(腺苷、前列环素)、外源性扩血管物质(异丙肾上腺素、硝普钠)的活性；镁也可通过阻滞血管平滑肌上内源性血管加压物质与其受体结合，抑制其缩血管效应而使血管扩张[1]。另外镁可以使血管内皮产生PGI2增加而扩张血管。冠状痉挛所致心肌缺血，镁治疗可以纠正[17]。目前认为镁的血流动力学作用为：①体循环阻力轻度降低；②心脏指数轻度增高；③解除冠脉痉挛，使冠脉血管阻力轻度降低；④肺动脉压力、肺毛细血管压轻度改变或无变化[1，2，8]。
3 镁与AMI
3.1 镁对AMI的治疗作用：AMI时可伴有镁平衡紊乱，约1/3～1/4病人合并有血清镁降低，血镁在AMI后有动态变化，AMI后12～20小时，血清镁达最低点，几天后即使补镁血镁也趋于正常。有报道将死于AMI者与死于急性外伤者心肌镁浓度进行比较发现，AMI组未梗塞部位心肌镁浓度减少20%，而梗塞组织的镁减少50%，且梗塞心肌的钙明显增加，镁/钙比率明显降低。还有报道在心性猝死者中心肌镁浓度平均减少21%，慢性缺血性心肌病，即使没有AMI也伴有心肌镁浓度的降低[2]。目前认为低镁血症可能是多种因素协同作用的结果[22]。饮食摄入镁不足、疾病或治疗导致镁的丢失、年龄增加、精神紧张可以加速镁的丢失。AMI时，疼痛和焦虑使交感神经张力增高，血中儿茶酚胺分泌增多，可促使脂肪溶解致游离脂肪酸水平急剧增高，此种游离脂肪酸可与镁离子结合，形成不溶性的脂肪酸盐，导致细胞内、外游离镁降低，使得心肌细胞膜电的稳定性遭到破坏，膜的通透性增加，钙被缺血心肌细胞摄取增加。心肌细胞镁、钾进一步丢失，镁的减少可破坏心肌细胞能量的产生、跨膜离子梯度及线粒体的完整性，随着钙内流加剧，线粒体结构发生不可逆改变，使心律失常的发生倾向增加。目前治疗AMI的关键是早期恢复梗塞相关血管的血流，最大限度减少心肌坏死，挽救缺血心肌，减轻再灌注心肌损伤。再灌注损伤可促使原来尚存活的心肌和血管内皮细胞向致死性损伤发展、致不再流现象、心肌顿抑(持久的左心功能低下)及再灌注心律失常。低镁对梗塞组织的愈合不利[23]，低镁可以增强儿茶酚胺诱导的心肌坏死，另外低镁影响血管损伤的愈合及再内皮化，也可能导致血管形成的延迟、侧支循环形成不足，影响梗塞组织的愈合，而致便塞伸展(expansion)。镁缺乏加重对氧自由基的易病性[24]，加重再灌注损伤及心肌顿抑。采用Langendroff灌注的动物心脏模型证明[25]，心肌缺血20分钟，及时加镁溶液再灌注，证明缺血-再灌注加镁组心搏量可完全恢复而对照组只能恢复75%，缺血1h后再灌注对阻滞钙内流无效；缺血-再灌注时，早期、足量镁的供给可以明显减轻试验动物心肌顿抑及心肌损伤，保护心功能，认为主要是通过减少肌浆网钙的释放，促进钙与肌浆网的结合、减轻钙超载，以保护缺血心肌。用高镁溶液灌注的离体大鼠心脏研究发现[26]，高镁灌注可减少缺血后再灌注液乳酸脱氢酶(LDH)的漏出，维持谷胱甘肽过氧化物酶的活性，脂质过氧化反应终未产物(MDA)生成减少，心功能得到保护，提示镁有对抗自由基产生的作用。试验证明，在冠脉闭塞之前给镁和闭塞期间灌注镁(不晚于45分钟)，可以缩小梗塞面积[27]，这方面的观察与接受溶栓治疗及导管介入治疗再通的患者镁治疗的时间窗很短(大概不超过1小时)是一致的。对于没有接受上述治疗的病人，镁治疗的时间决定于其再灌注的时间，血管造影研究证实，至少1/3的AMI患者自发再灌注发生在发病后12小时，但这种患者再梗塞的发生比例很高[22]。镁治疗对心血管疾病的有益影响，在AMI病人中主要有以下几个方面[2，8，22，28]：①抗心律失常作用；②扩张血管作用，增加冠脉血流，降低心脏后负荷；③减少心肌儿茶酚胺的分泌，缩小梗塞面积，防止梗塞伸展；④离子稳定作用，维持细胞内外正常钾、钙浓度，减轻钙超载；⑤提高心肌能量的产生，维持心肌正常能量代谢；⑥防止血小板聚集，抑制冠脉内血栓形成。
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3.2 镁治疗AMI的临床试验研究：镁治疗AMI的报道很多，特别是近年来对硫酸镁治疗AMI的临床随机试验的集萃分析(Meta-analyses)和大系列的随机双盲安慰剂对照研究(LIMIT-2共2316人)，认为镁可降低AMI病死率、提高远期存活率，对左室功能、梗塞面积及心律失常方面有积极的治疗作用。但国际心肌梗塞存活试验(ISIS-4)研究了58050例AMI患者却认为，镁并不降低短期病死率，甚至可增加一些危险因素，从而应引起广泛关注[28]。Seeling等发现ISIS-4研究与LIMIT-2的研究有以下四方面的不同，值得进一步探讨：(1)AMI后和溶栓后镁治疗的开始时间；(2)AMI后前24小时镁的应用剂量；(3)AMI以后镁治疗的持续时间；(4)对照组与治疗组患者的危险因素不同。由于这四方面的差异导致两大临床试验结果不同，认为AMI镁治疗应在病人入院后立即开始，并提出AMI今后的临床试验还要从以下几个方面加以研究：(1)在小范围研究的基础上发现有效、安全的24小时的最佳剂量，可能是50～65mmol/24h；(2)由于小剂量的镁静注有诱发高血压的危险，是否合并应用硝酸盐；(3在镁治疗前后观察血清镁浓度的变化；(4)持续低镁灌注与AMI后前24小时镁治疗相比，是否也具抗心律失常作用；后继治疗主要是发现一种口服镁制剂(用或不用抗氧化剂)，以减少心脏事件再次发生。
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从以上看，镁对心肌的保护作用是明确的。随着对心血管病研究的不断深入，研究镁治疗会有更深入的发展和认识，尤其在AMI方面，还需进行临床试验研究。由于镁制剂价格低廉易得，无明显毒副作用且便于使用，为临床应用开阔了治疗前景。
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责编：杨自革
(收稿：1999—03—18), http://www.100md.com
单位：武玲：宁夏医学院附属医院心血管内科，宁夏 银川 750004；孙广宏：宁夏自治区人民医院超声心动图室，宁夏 银川 750021
关键词：
宁夏医学杂志991151 镁(magnesium)是一种金属辅酶(metallocoenzyme)，参与体内300多种酶反应，涉及葡萄糖的利用，脂肪、蛋白质及核酸的合成，三磷酸腺苷(ATP)的代谢，细胞离子平衡的维持及膜的稳定性等。流行病学及临床的证据均表明，镁缺乏是多种心血管病的危险因素，如心律失常、高血压、冠心病，特别是急性心肌梗塞(AMI)等近年均有较多报道，日益受到重视[1～3]。
1 镁的生理作用
1.1 镁与钾：钾、镁是密切相关的，镁是Na+-K+-ATP酶的一个必需的复合因子，具有维持细胞内高钾和细胞外低钾的浓度梯度。低镁血症时，Na+-K+-ATP酶的活性下降，同时还损坏K+-Na+-Cl-的协同运输，使细胞内钾丢失和钠蓄积；这一作用类似洋地黄作用，故低镁可促使洋地黄中毒恶化[1]。另外低镁时经肾排钾增多进一步加重钾的缺乏，由于镁缺乏致细胞内失钾，膜内、外钾梯度差减小，引起膜电位降低，接近阈电位，使心肌兴奋性增高。Deyckner[2]发现AMI患者30%低镁血症同时也有低钾血症。
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1.2 镁是生理性的钙拮抗剂：镁具有天然的钙拮抗效应。ATP酶激活必须有Mg2+参与，细胞外镁在细胞膜水平与钙竞争载体而抑制钙内流，通过Mg2+-Na+交换而抑制Ca2+-Na交换，阻止钙内流，通过Mg2+-N+交换而促使钙外流。神经-肌肉激活(包括窦房结冲动形成，心肌和血管平滑肌的收缩)则必须有Ca2+参与，Mg2+对心肌慢通道的内向电流有一定阻断作用，对4相去极化的离子内流也有阻断作用，故Mg2+升高时，对窦房结的自律性有抑制作用，可减少异位节律的发生[2，4]，高浓度Mg2+在肌膜上与Ca2+竞争共同的离子通道、减少Ca2+内流，Mg2+在细胞内促进肌浆网与钙结合，Mg2+能在肌钙蛋白上与Ca2+竞争非特异性的结合部位，而使心肌收缩力降低[2]。在缺血再灌注的心肌，镁具有减轻钙超载作用，Mg2+可以拮抗Ca2+减少跨膜Ca2+内流，同时增加细胞膜、肌浆网钙泵的活性，增加了Ca2+的排出或摄取，因而降低细胞内钙含量，特别是Mg2+抑制Ca2+在线粒体的聚集，可促进线粒体结构完整和功能恢复，以保证ATP的合成能力。镁还可在肾小管与钙拮抗而增加钙的排泄降低血钙，抑制肾脏排钾以防低血钾。
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2 镁对缺血心肌的保护作用
2.1 镁的抗心律失常作用：镁主要通过降低心肌兴奋性、抑制传导性及自律性，消除折返或减少异位节律而发挥其抗心律失常的作用。研究证明镁可以延长窦房结的传导及恢复时间，延长房室传导功能，延长房室传导系统的相对和有效不应期，延长P-R间期及AH间期，减慢心率[1，4，5]。镁还具有阻滞交感神经节的作用[6，7]，与Ca2+竞争膜通道，抑制钙介导的肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺，使心肌恢复正常代谢及功能。在心肌缺血再灌注时镁就通过排Ca2+、排Na+、保K+作用，维持膜稳定性，发挥抗心律失常作用。镁的抗心律失常作用，主要是其直接的药理作用，不完全是对镁缺乏的补充。有人研究认为，镁抗心律失常的作用机制可能与Mg2+在心肌细胞内对抗溶血磷脂酰胆碱(LPC)的作用有关[8]，在应激和缺血时激活磷脂A2等酶，产生花生酸代谢和LPC，低浓度LPC可抑制Na+-K+-ATP酶，改变心肌细胞的正常离子梯度，诱发心律失常。LPC(400～1200μmol)直接增加腺苷酸环化酶的活性，增加局部cAMP，cAMP可降低室颤阈，延长心肌易损期。此外，LPC改变细胞内钙的内稳态，使心肌细胞内钙呈剂量依赖性蓄积，因而致心律失常发生，且由于间接作用抑制ATP合成，产生心肌缺血损伤，当Mg2+浓度大于或等于2.0mM时可对心肌产生有益保护作用。源自早期后除极(EADS)的触发活动，能触发尖端扭转型室速(torsade-de-pointes arrhythmias,TDP)，目前研究发现硫酸镁可以抑制EADS，缩短动作电位，而终止TDP[9]。目前认为再灌注心律失常的发生与触发活动有关[10]，镁对缺血再灌注心脏触发性心律失常有抑制作用，心肌缺血-再灌注时由于细胞内K+丢失、H+增多，大量钙内流、α-肾上腺素能的刺激及氧自由基的产生等的存在，刺激肌浆网，促使Ca2+振荡释放，引起细胞内Ca2+浓度的明显变化，诱发瞬时内向电流，产生低振幅振荡性后电位，触发严重的心律失常。它可通过减轻细胞内Na+的聚集和/或钙的超载而终止，镁通过抑制钙的振荡释放，使延迟后除极(DADS)幅度降低或消失，EADS振幅降低而抑制触发活动[11，12]。Lipsiuss等采用电压钳技术研究发现[13]，镁可抑制心房细胞L型和T型Ca2+通道的内向电流，这可能是镁拮抗缺血再灌注中触发活动的主要机制之一。
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2.2 镁的抗血小板聚集作用：低镁血症时血液呈高凝状态，血小板聚集增加，可致血栓形成。实验证明，镁能抑制血小板聚集及ATP释放能量，延长凝血时间，预防微血管手术时血栓形成[1，2]。这与镁抑制血栓素-A2(TXA2)合成及刺激前列环素(PGI2)合成有关[14，15]。内皮衍化松驰因子(EDRF)的血管扩张作用和抗血小板聚集作用均具镁依赖性，可被钙拮抗[16]。AMI患者合并低镁血症时，在成功溶栓后易发生冠状动脉再次堵塞。
2.3 镁的抗动脉硬化(AS)作用：流行病学研究资料表明，饮食中镁的摄入有抑制AS的作用，镁缺乏可能是缺血性心肌病发生和发展重要危险因素之一[17]。有报道给鼠喂缺镁食物可致甘油三脂(TG)升高，高密度脂蛋白(HDL)降低，低密度脂蛋白(LDL)及极低密度脂蛋白(VLDL)升高；用TG分解抑制药研究TG代谢，TG分泌能力与对照组无差别。但异化率降低1/3，故认为低镁使VLDL异化受抑制，引起TG血症[18]。镁是卵磷脂-胆固醇转酰基酶(LCAT)和脂蛋白脂酶(LPL)的重要辅因子，它激活LCAT增加HDL，激活LPL，则降低载脂蛋白B、TG和LDL水平。用镁治疗的缺血性心肌病患者，载脂蛋白A1/B比值、HDL/VLDL胆固醇比率增加[17]。有研究证实增加食物中镁可延缓粥样斑块的改变[2]。近来，LDL过氧化与AS的关系越来越受到重视，LDL经过氧化修饰后，脂质电泳动速度增加，更易被单核和巨噬细胞吞噬；还可形成LDL-MAD(丙二醛)细胞毒产物，直接损坏血管壁，LDL和氧化修的LDL还能抑制内皮依赖的血管舒张，导致血管强烈收缩，促使AS发生。在镁缺乏条件下，血脂升高，LDL容易氧化，镁对氧化应激有预防作用[19]。动物试验证明，低镁时易发生AS且总是伴发高脂血症，它对AS通路中脂质过氧化及平滑肌细胞的增值有促进作用[20]。镁通过调节血脂，促进血管内皮细胞PGI2合成、抑制TXA2分泌，扩张血管、抑制血小板聚集，发挥防治AS作用。内皮素(ET)有引起血管收缩、促进平滑肌细胞增生和血小板聚集作用，促发AS，补镁可明显降低其水平。目前认为ET是内源性钙离子通道激活剂，其心血管效应与促进细胞外钙内流有关，推测高镁抑制钙内流是其拮抗ET效应的机制之一[21]。胰岛素抵抗与高脂血症、高血压、AS的发生有关，低镁时胰岛素敏感性明显降低，补镁能增加胰岛素的敏感性，阻滞TXA2合成，调解PGI2/TXA2平衡，抑制血管紧张素(AⅡ)的生物学作用等，提示可能有抗高血压、AS作用[3]。
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2.4 镁的扩血管作用：镁是生理性的钙拮抗剂，能阻滞血管平滑肌细胞受体控制性通道的钙内流。平滑肌的反应性具有钙依赖性，受细胞外镁浓度影响，高时能抑制，低时能增强血管平滑肌的反应性，提高细胞外镁水平可以降低心血管平滑滑、脑、肾血管张力及动脉压力，同时增加某些内源性扩血管物质(腺苷、前列环素)、外源性扩血管物质(异丙肾上腺素、硝普钠)的活性；镁也可通过阻滞血管平滑肌上内源性血管加压物质与其受体结合，抑制其缩血管效应而使血管扩张[1]。另外镁可以使血管内皮产生PGI2增加而扩张血管。冠状痉挛所致心肌缺血，镁治疗可以纠正[17]。目前认为镁的血流动力学作用为：①体循环阻力轻度降低；②心脏指数轻度增高；③解除冠脉痉挛，使冠脉血管阻力轻度降低；④肺动脉压力、肺毛细血管压轻度改变或无变化[1，2，8]。
3 镁与AMI
3.1 镁对AMI的治疗作用：AMI时可伴有镁平衡紊乱，约1/3～1/4病人合并有血清镁降低，血镁在AMI后有动态变化，AMI后12～20小时，血清镁达最低点，几天后即使补镁血镁也趋于正常。有报道将死于AMI者与死于急性外伤者心肌镁浓度进行比较发现，AMI组未梗塞部位心肌镁浓度减少20%，而梗塞组织的镁减少50%，且梗塞心肌的钙明显增加，镁/钙比率明显降低。还有报道在心性猝死者中心肌镁浓度平均减少21%，慢性缺血性心肌病，即使没有AMI也伴有心肌镁浓度的降低[2]。目前认为低镁血症可能是多种因素协同作用的结果[22]。饮食摄入镁不足、疾病或治疗导致镁的丢失、年龄增加、精神紧张可以加速镁的丢失。AMI时，疼痛和焦虑使交感神经张力增高，血中儿茶酚胺分泌增多，可促使脂肪溶解致游离脂肪酸水平急剧增高，此种游离脂肪酸可与镁离子结合，形成不溶性的脂肪酸盐，导致细胞内、外游离镁降低，使得心肌细胞膜电的稳定性遭到破坏，膜的通透性增加，钙被缺血心肌细胞摄取增加。心肌细胞镁、钾进一步丢失，镁的减少可破坏心肌细胞能量的产生、跨膜离子梯度及线粒体的完整性，随着钙内流加剧，线粒体结构发生不可逆改变，使心律失常的发生倾向增加。目前治疗AMI的关键是早期恢复梗塞相关血管的血流，最大限度减少心肌坏死，挽救缺血心肌，减轻再灌注心肌损伤。再灌注损伤可促使原来尚存活的心肌和血管内皮细胞向致死性损伤发展、致不再流现象、心肌顿抑(持久的左心功能低下)及再灌注心律失常。低镁对梗塞组织的愈合不利[23]，低镁可以增强儿茶酚胺诱导的心肌坏死，另外低镁影响血管损伤的愈合及再内皮化，也可能导致血管形成的延迟、侧支循环形成不足，影响梗塞组织的愈合，而致便塞伸展(expansion)。镁缺乏加重对氧自由基的易病性[24]，加重再灌注损伤及心肌顿抑。采用Langendroff灌注的动物心脏模型证明[25]，心肌缺血20分钟，及时加镁溶液再灌注，证明缺血-再灌注加镁组心搏量可完全恢复而对照组只能恢复75%，缺血1h后再灌注对阻滞钙内流无效；缺血-再灌注时，早期、足量镁的供给可以明显减轻试验动物心肌顿抑及心肌损伤，保护心功能，认为主要是通过减少肌浆网钙的释放，促进钙与肌浆网的结合、减轻钙超载，以保护缺血心肌。用高镁溶液灌注的离体大鼠心脏研究发现[26]，高镁灌注可减少缺血后再灌注液乳酸脱氢酶(LDH)的漏出，维持谷胱甘肽过氧化物酶的活性，脂质过氧化反应终未产物(MDA)生成减少，心功能得到保护，提示镁有对抗自由基产生的作用。试验证明，在冠脉闭塞之前给镁和闭塞期间灌注镁(不晚于45分钟)，可以缩小梗塞面积[27]，这方面的观察与接受溶栓治疗及导管介入治疗再通的患者镁治疗的时间窗很短(大概不超过1小时)是一致的。对于没有接受上述治疗的病人，镁治疗的时间决定于其再灌注的时间，血管造影研究证实，至少1/3的AMI患者自发再灌注发生在发病后12小时，但这种患者再梗塞的发生比例很高[22]。镁治疗对心血管疾病的有益影响，在AMI病人中主要有以下几个方面[2，8，22，28]：①抗心律失常作用；②扩张血管作用，增加冠脉血流，降低心脏后负荷；③减少心肌儿茶酚胺的分泌，缩小梗塞面积，防止梗塞伸展；④离子稳定作用，维持细胞内外正常钾、钙浓度，减轻钙超载；⑤提高心肌能量的产生，维持心肌正常能量代谢；⑥防止血小板聚集，抑制冠脉内血栓形成。
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3.2 镁治疗AMI的临床试验研究：镁治疗AMI的报道很多，特别是近年来对硫酸镁治疗AMI的临床随机试验的集萃分析(Meta-analyses)和大系列的随机双盲安慰剂对照研究(LIMIT-2共2316人)，认为镁可降低AMI病死率、提高远期存活率，对左室功能、梗塞面积及心律失常方面有积极的治疗作用。但国际心肌梗塞存活试验(ISIS-4)研究了58050例AMI患者却认为，镁并不降低短期病死率，甚至可增加一些危险因素，从而应引起广泛关注[28]。Seeling等发现ISIS-4研究与LIMIT-2的研究有以下四方面的不同，值得进一步探讨：(1)AMI后和溶栓后镁治疗的开始时间；(2)AMI后前24小时镁的应用剂量；(3)AMI以后镁治疗的持续时间；(4)对照组与治疗组患者的危险因素不同。由于这四方面的差异导致两大临床试验结果不同，认为AMI镁治疗应在病人入院后立即开始，并提出AMI今后的临床试验还要从以下几个方面加以研究：(1)在小范围研究的基础上发现有效、安全的24小时的最佳剂量，可能是50～65mmol/24h；(2)由于小剂量的镁静注有诱发高血压的危险，是否合并应用硝酸盐；(3在镁治疗前后观察血清镁浓度的变化；(4)持续低镁灌注与AMI后前24小时镁治疗相比，是否也具抗心律失常作用；后继治疗主要是发现一种口服镁制剂(用或不用抗氧化剂)，以减少心脏事件再次发生。
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从以上看，镁对心肌的保护作用是明确的。随着对心血管病研究的不断深入，研究镁治疗会有更深入的发展和认识，尤其在AMI方面，还需进行临床试验研究。由于镁制剂价格低廉易得，无明显毒副作用且便于使用，为临床应用开阔了治疗前景。
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责编：杨自革
(收稿：1999—03—18), http://www.100md.com