一种新型肝炎病毒――TTV研究进展
作者：许家璋
单位：南京军区第八一医院肝病研究所(210002)
关键词：
江苏医药991216 继庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)之后，1997年12月Nishizawa和Okamoto等[1，2]又相继报道一种新型肝炎病毒，因与输血途径传播相关，故称输血传播病毒(Transfusion Transmitted Virus，TTV)。迄今为止，研究表明：TTV是单链DNA病毒，全世界均有分布，主要经血液传播，还可经粪-口传播，造成一定范围的流行。鉴于我国是病毒性肝炎高发区域，TTV在献血员中检出率为1%～39%；在各型肝炎中检出率较高，常与HBV或HCV重叠或混合感染，单一TTV感染者约占10%～59%；在重型肝炎和原发性肝癌患者中也见有报道。如果TTV真是一种嗜肝病毒，那么研究其致病性应是当务之急。
, 百拇医药
一、TTV的基因型和生物学特性
TTV基因序列长约3739bp，含有两个开放读码框即ORF1与ORF2，分别编码nt589～2892和nt107～712。各地TTV分离的核苷酸序列有很大差异。simmonds等[3]用TTV序列的ORF1构建种系发生系分析，TTV可分为3个不同的基因型，即1型(G1)，2型(G2)和3型(G3)，三型之间的基因序列差距甚大。各型内又分为若干亚型(a、b、c)。根据Hohne等[4]对德国TTV分离株的序列种系分析表明德国的TTV基因分布与日本不同，G1者仅占37%，而58%属G2型。Tanaka等[5]收集不同地区的TTV分离株共93株，应用ORF1序列作种系发生系统分析，结果表明TTV的基因型除已确定的3个基因型外，还有3个新基因型，分别称之为G4、G5和G6。TTV的6个基因型之间差异较大，在全球TTV以G1和G2的流行率较高，这二型可能是TTV的主要基因型。
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以上提示：TTV基因变异性很大，我国仍以G1、G2型为主。TTV的基因型与地区分布、影响TTV基因变异的因素以及TTV的致病性等问题，有待进一步深入地研究。
TTV是一无膜单链DNA病毒，在蔗糖中浮密度为1.24g/cm3。研究发现TTV肝炎患者血清病毒滴度与病人的ALT水平存在一定的平行关系，而在肝脏内的水平大于血清中水平10～100倍，说明TTV可能是一种嗜肝病毒。用PCR检测TTV感染者的血清和粪便，TTV DNA可同时检出，推测TTV可能分泌到胆汁内，从粪便中排出。因此，TTV不仅能通过肠道外途径传播，也可通过粪-口途径感染。
二、流行病学
TTV在各类人群中的感染率，各地报道不一，Okamoto等[2]报道TTV DNA(PCR)供血员中检出率为12%(34/290)，静脉药瘾者为40%(14/35)，血液透析者为46%(26/57)；在非甲～非戊型暴发性肝炎中占47%(9/19)，在慢性肝炎中TTV阳性者占46%(41/90)，其中有48%为肝硬变(19/40)，39%是肝细胞癌。Simmonds等[3]报道英格兰献血员中TTV阳性携带者为10%，约50%的血制品可能被TTV污染；Tanaka[5]对泰国的一组病例调查提示：TTV在慢性非乙非丙型肝炎中的阳性率为59%(23/39)，献血员检出率为36%(38/105)。我国深圳地区一般人群TTV感染率为7.8%(7/90)，职业献血员为9%(8/98)，静脉药瘾者为41%(33/79)[6]。我们对390例各型肝炎患者用PCR检测TTV DNA阳性者48例，其分布情况见附表。
, 百拇医药
附表 TTV在各型病毒性肝炎中检出的阳性率 组别
例数
TTV DNA阳性数(%)
HNA～G
154
18(11.7)
HA
7
1(14.3)
HB
114
18(15.8)
, 百拇医药
HC
9
0(0)
HE
7
1(14.3)
HG
32
0(0)
其它*
67
10(14.9)
合计
, 百拇医药
390
48(12.3)
*包括：HA+HB8例，HB+HC6例，HB+HE5例，HB+HG42例，HA+HE、HA+HC、HC+HG、HE+HG、HB+HC+HG、HA+HB+HE各1例。
以上提示：TTV主要通过输血途径感染，而职业献血员中TTV携带率占9%～12%，值得对献血员加强监测管理。
TTV也可能经粪-口途径传播。Okamoto等[7]报道5例TTV感染的非甲～非庚型肝炎相关的肝细胞性肝癌，采用套式PCR检测患者的血清和粪便中TTV DNA，结果5例血清TTV DNA均为阳性，3例血清TTV高滴度感染者，粪便同时检出TTV DNA。进一步分析比较两者的222bp基因序列相同，说明TTV可能从粪便中排出，可能存在粪-口途径传播。骆抗先等报道[8]：我军驻武汉市某职业学校，1996年发生了一起不明原因的肝炎流行，对其中381例肝功能明显异常者进行临床及流行病学调查，患者多为亚临床型，ALT呈轻到中度升高，且持续时间较长。对其中部分病例进行了肝活检，病理组织学可见肝细胞肿胀，淋巴细胞浸润，有散在性点状和个别坏死灶，4例诊断为汇管区炎症，2例病变轻微仅能诊断反应性炎症。10例急性期血清中检出TTV DNA，20例潜伏期末的病人粪便中，16例检出与血清相同的TTV DNA。提示这是一起因TTV肠道感染的TTV肝炎。
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三、TTV的致病性
TTV的发现仅一年多时间，据文献报道：TTV可引起急、慢性肝炎、重型肝炎，甚至肝硬变，也可能参与肝细胞癌的发病。从我们目前发现的48例TTV阳性的肝炎患者分析，其中30例为重叠或混合其他肝炎病毒感染，占62.5%(30/48)，单一TTV感染者18例，占37.5%(18/48)。在重叠或混合感染的30例病人中，临床很难阐明其肝脏损伤是以哪一种病毒为主。对单一TTV感染的18例患者中，7例做了肝脏活检，其临床和/或病理诊断：慢性携带者1例，急性肝炎1例，慢性肝炎(轻型)10例，慢性肝炎重型1例，肝硬变失代偿期3例，重型肝炎2例。
对于TTV的致病性目前尚未定论，从我们临床观察的单一TTV感染的患者临床和肝脏组织学的变化分析，我们认为TTV可能有致病性。
目前关于TTV研究存在的问题：(1)大量研究仅局限于血清学，缺乏组织学的研究。(2)发现TTV阳性病例多为回顾性流行病学调查，缺少前瞻性研究。(3)单一TTV感染病例较少，多为重叠或混合其它肝炎病毒感染。(4)缺少TTV感染的动物模型。
, 百拇医药
参考文献
[1] Nishizawa T，et al.Biochemical and Biophysical Re-
search Communications 1997；241：92.
[2] Okamoto H，et al.Hepato Res 1998；10：1.
[3] Simmonds P.Lancet 1998；18：191.
[4] Hohne M.J General Virology 1998；79：2761.
[5] Tanaka H.J Med Virol 1998；56：234.
[6] 马为民，等.中华肝脏病杂志 1998；6：167.
[7] Okamoto H.J Med Virol 1998；56：128.
[8] 骆抗先，等.中华肝脏病杂志 1998；6：161., 百拇医药
单位：南京军区第八一医院肝病研究所(210002)
关键词：
江苏医药991216 继庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)之后，1997年12月Nishizawa和Okamoto等[1，2]又相继报道一种新型肝炎病毒，因与输血途径传播相关，故称输血传播病毒(Transfusion Transmitted Virus，TTV)。迄今为止，研究表明：TTV是单链DNA病毒，全世界均有分布，主要经血液传播，还可经粪-口传播，造成一定范围的流行。鉴于我国是病毒性肝炎高发区域，TTV在献血员中检出率为1%～39%；在各型肝炎中检出率较高，常与HBV或HCV重叠或混合感染，单一TTV感染者约占10%～59%；在重型肝炎和原发性肝癌患者中也见有报道。如果TTV真是一种嗜肝病毒，那么研究其致病性应是当务之急。
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一、TTV的基因型和生物学特性
TTV基因序列长约3739bp，含有两个开放读码框即ORF1与ORF2，分别编码nt589～2892和nt107～712。各地TTV分离的核苷酸序列有很大差异。simmonds等[3]用TTV序列的ORF1构建种系发生系分析，TTV可分为3个不同的基因型，即1型(G1)，2型(G2)和3型(G3)，三型之间的基因序列差距甚大。各型内又分为若干亚型(a、b、c)。根据Hohne等[4]对德国TTV分离株的序列种系分析表明德国的TTV基因分布与日本不同，G1者仅占37%，而58%属G2型。Tanaka等[5]收集不同地区的TTV分离株共93株，应用ORF1序列作种系发生系统分析，结果表明TTV的基因型除已确定的3个基因型外，还有3个新基因型，分别称之为G4、G5和G6。TTV的6个基因型之间差异较大，在全球TTV以G1和G2的流行率较高，这二型可能是TTV的主要基因型。
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以上提示：TTV基因变异性很大，我国仍以G1、G2型为主。TTV的基因型与地区分布、影响TTV基因变异的因素以及TTV的致病性等问题，有待进一步深入地研究。
TTV是一无膜单链DNA病毒，在蔗糖中浮密度为1.24g/cm3。研究发现TTV肝炎患者血清病毒滴度与病人的ALT水平存在一定的平行关系，而在肝脏内的水平大于血清中水平10～100倍，说明TTV可能是一种嗜肝病毒。用PCR检测TTV感染者的血清和粪便，TTV DNA可同时检出，推测TTV可能分泌到胆汁内，从粪便中排出。因此，TTV不仅能通过肠道外途径传播，也可通过粪-口途径感染。
二、流行病学
TTV在各类人群中的感染率，各地报道不一，Okamoto等[2]报道TTV DNA(PCR)供血员中检出率为12%(34/290)，静脉药瘾者为40%(14/35)，血液透析者为46%(26/57)；在非甲～非戊型暴发性肝炎中占47%(9/19)，在慢性肝炎中TTV阳性者占46%(41/90)，其中有48%为肝硬变(19/40)，39%是肝细胞癌。Simmonds等[3]报道英格兰献血员中TTV阳性携带者为10%，约50%的血制品可能被TTV污染；Tanaka[5]对泰国的一组病例调查提示：TTV在慢性非乙非丙型肝炎中的阳性率为59%(23/39)，献血员检出率为36%(38/105)。我国深圳地区一般人群TTV感染率为7.8%(7/90)，职业献血员为9%(8/98)，静脉药瘾者为41%(33/79)[6]。我们对390例各型肝炎患者用PCR检测TTV DNA阳性者48例，其分布情况见附表。
, 百拇医药
附表 TTV在各型病毒性肝炎中检出的阳性率 组别
例数
TTV DNA阳性数(%)
HNA～G
154
18(11.7)
HA
7
1(14.3)
HB
114
18(15.8)
, 百拇医药
HC
9
0(0)
HE
7
1(14.3)
HG
32
0(0)
其它*
67
10(14.9)
合计
, 百拇医药
390
48(12.3)
*包括：HA+HB8例，HB+HC6例，HB+HE5例，HB+HG42例，HA+HE、HA+HC、HC+HG、HE+HG、HB+HC+HG、HA+HB+HE各1例。
以上提示：TTV主要通过输血途径感染，而职业献血员中TTV携带率占9%～12%，值得对献血员加强监测管理。
TTV也可能经粪-口途径传播。Okamoto等[7]报道5例TTV感染的非甲～非庚型肝炎相关的肝细胞性肝癌，采用套式PCR检测患者的血清和粪便中TTV DNA，结果5例血清TTV DNA均为阳性，3例血清TTV高滴度感染者，粪便同时检出TTV DNA。进一步分析比较两者的222bp基因序列相同，说明TTV可能从粪便中排出，可能存在粪-口途径传播。骆抗先等报道[8]：我军驻武汉市某职业学校，1996年发生了一起不明原因的肝炎流行，对其中381例肝功能明显异常者进行临床及流行病学调查，患者多为亚临床型，ALT呈轻到中度升高，且持续时间较长。对其中部分病例进行了肝活检，病理组织学可见肝细胞肿胀，淋巴细胞浸润，有散在性点状和个别坏死灶，4例诊断为汇管区炎症，2例病变轻微仅能诊断反应性炎症。10例急性期血清中检出TTV DNA，20例潜伏期末的病人粪便中，16例检出与血清相同的TTV DNA。提示这是一起因TTV肠道感染的TTV肝炎。
, 百拇医药
三、TTV的致病性
TTV的发现仅一年多时间，据文献报道：TTV可引起急、慢性肝炎、重型肝炎，甚至肝硬变，也可能参与肝细胞癌的发病。从我们目前发现的48例TTV阳性的肝炎患者分析，其中30例为重叠或混合其他肝炎病毒感染，占62.5%(30/48)，单一TTV感染者18例，占37.5%(18/48)。在重叠或混合感染的30例病人中，临床很难阐明其肝脏损伤是以哪一种病毒为主。对单一TTV感染的18例患者中，7例做了肝脏活检，其临床和/或病理诊断：慢性携带者1例，急性肝炎1例，慢性肝炎(轻型)10例，慢性肝炎重型1例，肝硬变失代偿期3例，重型肝炎2例。
对于TTV的致病性目前尚未定论，从我们临床观察的单一TTV感染的患者临床和肝脏组织学的变化分析，我们认为TTV可能有致病性。
目前关于TTV研究存在的问题：(1)大量研究仅局限于血清学，缺乏组织学的研究。(2)发现TTV阳性病例多为回顾性流行病学调查，缺少前瞻性研究。(3)单一TTV感染病例较少，多为重叠或混合其它肝炎病毒感染。(4)缺少TTV感染的动物模型。
, 百拇医药
参考文献
[1] Nishizawa T，et al.Biochemical and Biophysical Re-
search Communications 1997；241：92.
[2] Okamoto H，et al.Hepato Res 1998；10：1.
[3] Simmonds P.Lancet 1998；18：191.
[4] Hohne M.J General Virology 1998；79：2761.
[5] Tanaka H.J Med Virol 1998；56：234.
[6] 马为民，等.中华肝脏病杂志 1998；6：167.
[7] Okamoto H.J Med Virol 1998；56：128.
[8] 骆抗先，等.中华肝脏病杂志 1998；6：161., 百拇医药